Рецептор гипокретина (орексина) 2

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

Рецептор орексина типа 2 ( Ox2R или OX ₂ ), также известный как рецептор гипокретина типа 2 ( HcrtR2 ), представляет собой белок , который у людей кодируется геном HCRTR2 . [ ^5] Его не следует путать с белком CD200R1 , который имеет такое же название, как OX2R, но является отдельным, неродственным геном, расположенным на человеческой хромосоме 3. ^[6]

Структура

Структура рецептора была решена с разрешением 2,5 Å как слитый белок, связанный с суворексантом с использованием липидно-опосредованной кристаллизации. ^[7]

Функция

OX ₂ — это рецептор, связанный с G-белком, который экспрессируется исключительно в мозге. Он на 64% идентичен OX _1. OX ₂ связывает нейропептиды как орексина А, так и орексина В. OX ₂ участвует в центральном механизме обратной связи, который регулирует пищевое поведение. ^[5] Мыши с усиленной сигнализацией OX ₂ устойчивы к ожирению, вызванному диетой с высоким содержанием жиров. ^[8]

Этот рецептор активируется гипокретином , который является гипоталамическим нейропептидом, стимулирующим бодрствование, который действует как критический регулятор сна у животных, таких как данио-рерио или млекопитающие . Этот белок имеет мутации в Astyanax mexicanus , что снижает потребность во сне у пещерных рыб. ^[9]

Лиганды

Агонисты

• Данаворекстон (TAK-925) – селективный агонист рецепторов OX ₂
• Фиразорекстон – селективный агонист рецепторов OX ₂ ^{[10] [11]}
• Орексины – двойные агонисты рецепторов OX ₁ и OX ₂
  • Орексин-А – примерно равномощен по отношению к рецепторам OX ₁ и OX ₂ ^{[12] [13]}
  • Орексин-B – приблизительно в 5-10 раз более селективен к рецептору OX ₂ по сравнению с рецептором OX ₁ ^{[12] [13]}
• Овепорекстон
• SB-668875 – селективный агонист рецепторов OX ₂
• Сантинорекстон – селективный агонист рецепторов OX ₂ ^{[10] [11]}
• TAK-861 – селективный агонист рецептора OX ₂ ^[14]

Антагонисты

• Альморексант - двойной антагонист OX 1 и OX ₂
• Даридорексант (неморексант) - двойной антагонист OX ₁ и OX ₂
• EMPA - селективный антагонист OX ₂
• Филорексант - двойной антагонист OX 1 и OX ₂
• JNJ-10397049 (600x селективный для OX ₂ по сравнению с OX ₁ ) ^[15]
• Лемборексант - двойной антагонист OX 1 и OX ₂
• MK-1064 - Селективный антагонист OX ₂ ^[16]
• MK-8133 - Селективный антагонист OX ₂ ^[17]
• SB-649,868 - Двойной антагонист OX 1 и OX ₂
• Селторексант - селективный антагонист OX ₂
• Суворексант - двойной антагонист OX 1 и OX ₂
• TCS-OX2-29 - Селективный антагонист OX ₂
• (3,4-диметоксифенокси)алкиламиноацетамиды ^[18]
• Соединение 1m - селективный антагонист OX ₂ ^[19]

Смотрите также

• Рецептор орексина

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000137252 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000032360 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. "Ген Энтреза: рецептор гипокретина (орексина) HCRTR2 2".
6. "Genecards CD200R1" . Получено 2024-07-17 .
7. Лишевски К (1 октября 2015 г.). «Раскрытие структуры мембранных белков». Новости генной инженерии и биотехнологии . 35 (17): 16. doi :10.1089/gen.35.07.09.
8. Funato H, Tsai AL, Willie JT, Kisanuki Y, Williams SC, Sakurai T и др. (январь 2009 г.). «Усиленная передача сигналов рецептора орексина-2 предотвращает ожирение, вызванное диетой, и улучшает чувствительность к лептину». Cell Metabolism . 9 (1): 64–76. doi :10.1016/j.cmet.2008.10.010. PMC 2630400 . PMID  19117547. 
9. Warren WC, Boggs TE, Borowsky R, Carlson BM, Ferrufino E, Gross JB и др. (март 2021 г.). «Геном поверхностной рыбы Astyanax mexicanus на уровне хромосом для сравнения популяционно-специфических генетических различий, способствующих эволюции признаков». Nature Communications . 12 (1): 1447. Bibcode :2021NatCo..12.1447W. doi :10.1038/s41467-021-21733-z. PMC 7933363 . PMID  33664263. 
10. "WHO Drug Information, Vol. 34, No. 2, 2020 Proposed INN: List 123 263: International Non-Proprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)" (PDF) . Who.int . Получено 2021-11-30 .
11. WO application 2019027058, Kajita, Yuichi; Mikami, Satoshi & Miyanohana, Yuhei et al., "Гетероциклические соединения и их использование", опубликовано 2019-02-07, передано Takeda Pharmaceutical Company 
12. Smart D, Jerman JC, Brough SJ, Rushton SL, Murdock PR, Jewitt F, et al. (сентябрь 1999 г.). «Характеристика фармакологии рекомбинантного человеческого орексина в клеточной линии яичника китайского хомячка с использованием FLIPR». British Journal of Pharmacology . 128 (1): 1–3. doi :10.1038/sj.bjp.0702780. PMC 1571615 . PMID  10498827. 
13. Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ (январь 2004 г.). «Характеристика связывания [3H]-SB-674042, нового непептидного антагониста, с рецептором орексина-1 человека». British Journal of Pharmacology . 141 (2): 340–346. doi :10.1038/sj.bjp.0705610. PMC 1574197 . PMID  14691055. 
14. "Wave 1 Pipeline Market Opportunity Conference Call" (PDF) . Takeda Pharmaceutical Company Limited. 8 декабря 2020 г. Архивировано из оригинала (PDF) 20.10.2021. TAK-861, второй пероральный агонист OX2R, начнет клинические испытания во второй половине финансового года 2020 г.
15. McAtee LC, Sutton SW, Rudolph DA, Li X, Aluisio LE, Phuong VK и др. (август 2004 г.). «Новые замещенные 4-фенил-[1,3]диоксаны: мощные и селективные антагонисты рецептора орексина 2 (OX(2)R)». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 14 (16): 4225–4229. doi :10.1016/j.bmcl.2004.06.032. PMID  15261275.
16. Roecker AJ, Mercer SP, Schreier JD, Cox CD, Fraley ME, Steen JT и др. (февраль 2014 г.). «Открытие 5 -хлоро-N-[(5,6-диметоксипиридин-2-ил)метил]-2,2':5',3- терпиридин-3'-карбоксамида (MK-1064): селективного антагониста рецептора орексина 2 (2-SORA) для лечения бессонницы». ChemMedChem . 9 (2): 311–322. doi :10.1002/cmdc.201300447. PMID  24376006. S2CID  26114114.
17. Kuduk SD, Skudlarek JW, DiMarco CN, Bruno JG, Pausch MH, O'Brien JA и др. (июнь 2015 г.). «Идентификация MK-8133: селективный антагонист рецептора орексина-2 с благоприятными свойствами развития». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 25 (12): 2488–2492. doi :10.1016/j.bmcl.2015.04.066. PMID  25981685.
18. Cole AG, Stroke IL, Qin LY, Hussain Z, Simhadri S, Brescia MR и др. (октябрь 2008 г.). «Синтез (3,4-диметоксифенокси)алкиламиноацетамидов как антагонистов рецептора орексина-2». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 18 (20): 5420–5423. doi :10.1016/j.bmcl.2008.09.038. PMID  18815029.
19. Фудзимото Т, Кунитомо Дж, Томата И, Нишияма К, Накашима М, Хиродзанэ М и др. (Ноябрь 2011 г.). «Открытие мощных, селективных, перорально активных антагонистов рецептора орексина-2 на основе бензоксазепина». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 21 (21): 6414–6416. doi :10.1016/j.bmcl.2011.08.093. PMID  21917455.

Дальнейшее чтение

• Flier JS, Maratos-Flier E (февраль 1998 г.). «Ожирение и гипоталамус: новые пептиды для новых путей». Cell . 92 (4): 437–440. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80937-X . PMID  9491885. S2CID  14768585.
• Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Yanagisawa M (2001). «Есть или спать? Орексин в регуляции питания и бодрствования». Annual Review of Neuroscience . 24 : 429–458. doi :10.1146/annurev.neuro.24.1.429. PMID  11283317.
• Hungs M, Mignot E (май 2001 г.). «Гипокретин/орексин, сон и нарколепсия». BioEssays . 23 (5): 397–408. doi :10.1002/bies.1058. PMID  11340621. S2CID  541650.
• de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE и др. (январь 1998 г.). «Гипокретины: пептиды, специфичные для гипоталамуса, с нейровозбуждающей активностью». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (1): 322–327. Bibcode : 1998PNAS...95..322D. doi : 10.1073 /pnas.95.1.322 . PMC  18213. PMID  9419374.
• Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H и др. (февраль 1998 г.). «Орексины и рецепторы орексина: семейство гипоталамических нейропептидов и рецепторов, сопряженных с G-белком, которые регулируют пищевое поведение». Cell . 92 (4): 573–585. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80949-6 . PMID  9491897. S2CID  16294729.
• Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H и др. (март 1998 г.). «Орексины и рецепторы орексина: семейство гипоталамических нейропептидов и рецепторов, сопряженных с G-белком, которые регулируют пищевое поведение». Cell . 92 (5): 1 страница после 696. doi : 10.1016/S0092-8674(02)09256-5 . PMID  9527442.
• Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, Charnay Y и др. (сентябрь 2000 г.). «Мутация в случае ранней нарколепсии и общее отсутствие гипокретиновых пептидов в человеческом нарколептическом мозге». Nature Medicine . 6 (9): 991–997. doi :10.1038/79690. PMID  10973318. S2CID  18076282.
• Wright GJ, Puklavec MJ, Willis AC, Hoek RM, Sedgwick JD, Brown MH и др. (август 2000 г.). «Лимфоидный/нейрональный клеточный гликопротеин OX2 распознает новый рецептор на макрофагах, участвующий в контроле их функции». Immunity . 13 (2): 233–242. doi : 10.1016/S1074-7613(00)00023-6 . PMID  10981966.
• Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (ноябрь 2000 г.). «Клонирование ДНК с использованием in vitro сайт-специфической рекомбинации». Genome Research . 10 (11): 1788–1795. doi :10.1101/gr.143000. PMC 310948.  PMID 11076863  .
• Mazzocchi G, Malendowicz LK, Gottardo L, Aragona F, Nussdorfer GG (февраль 2001 г.). «Орексин А стимулирует секрецию кортизола из клеток коры надпочечников человека посредством активации каскада сигналов, зависимых от аденилатциклазы». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (2): 778–782. doi : 10.1210/jcem.86.2.7233 . PMID  11158046.
• Бланко М., Лопес М., Гарсиа-Кабальеро Т., Гальего Р., Васкес-Бокете А., Морель Г. и др. (апрель 2001 г.). «Клеточная локализация рецепторов орексина в гипофизе человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (4): 1616–1619. дои : 10.1210/jcem.86.7.7433 . ПМИД  11297593.
• Blanco M, López M, GarcIa-Caballero T, Gallego R, Morel G, SeñarIs R и др. (Июль 2001 г.). «Клеточная локализация рецепторов орексина в гипофизе человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (7): 1616–1619. doi : 10.1210/jcem.86.7.7433 . PMID  11443222.
• Karteris E, Randeva HS, Grammatopoulos DK, Jaffe RB, Hillhouse EW (сентябрь 2001 г.). «Экспрессия и характеристики связи рецепторов CRH и орексина типа 2 в надпочечниках плода человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (9): 4512–4519. doi : 10.1210/jcem.86.9.7849 . PMID  11549701.
• Randeva HS, Karteris E, Grammatopoulos D, Hillhouse EW (октябрь 2001 г.). «Экспрессия орексина-A и функциональных рецепторов орексина типа 2 в надпочечниках взрослого человека: последствия для функции надпочечников и энергетического гомеостаза». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (10): 4808–4813. doi : 10.1210/jcem.86.10.7921 . PMID  11600545.
• Olafsdóttir BR, Rye DB, Scammell TE, Matheson JK, Stepánsson K, Gulcher JR (ноябрь 2001 г.). «Полиморфизмы генов пути гипокретина/орексина и нарколепсия». Neurology . 57 (10): 1896–1899. doi :10.1212/wnl.57.10.1896. PMID  11723285. S2CID  38597998.
• Бланко М., Гарсиа-Кабальеро Т., Фрага М., Гальего Р., Куэвас Х., Фортеза Х. и др. (март 2002 г.). «Клеточная локализация рецепторов орексина в надпочечниках, адренокортикальных аденомах и феохромоцитомах человека». Регуляторные пептиды . 104 (1–3): 161–165. дои : 10.1016/S0167-0115(01)00359-7. PMID  11830291. S2CID  30238394.

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .