Даридорексант , продаваемый под торговой маркой Quviviq , представляет собой препарат -антагонист орексина , который используется для лечения бессонницы . [1] [4] [6] [7] [8] Даридорексант принимают внутрь . [1] [4] [7]
Побочные эффекты даридорексанта включают головную боль , сонливость и усталость . [1] [7] Препарат представляет собой двойной антагонист рецепторов орексина (DORA). [9] [7] [10] [8] Он действует как селективный двойной антагонист рецепторов орексина OX 1 и OX 2 . [9] [10] [8] Даридорексант имеет относительно короткий период полувыведения , составляющий 8 часов, и время достижения пика , составляющее примерно 1–2 часа. [1] [7] [5] Это не бензодиазепин или Z-препарат , он не взаимодействует с ГАМК-рецепторами , а имеет особый механизм действия . [8] [7]
Даридорексант был одобрен для медицинского применения в США в январе 2022 года [1] [11] и стал доступен в мае 2022 года . [12] Он был одобрен в Европейском Союзе в апреле 2022 года и является первым доступным антагонистом рецептора орексина. в Европейском Союзе. [13] Это лекарство входит в список контролируемых веществ Списка IV в Соединенных Штатах и может иметь умеренный потенциал для неправильного использования . [1] [14] [15] Помимо даридорексанта, также были представлены другие антагонисты рецепторов орексина, такие как суворексант и лемборексант . [16] [17]
Даридорексант показан для лечения взрослых с бессонницей , характеризующейся трудностями с засыпанием и/или поддержанием сна . [1] В ходе нормативных клинических исследований было обнаружено, что препарат значительно улучшает латентность до постоянного сна (LPS), пробуждение после начала сна (WASO) и субъективное общее время сна (TST). [1] В дозах от 25 до 50 мг и с точки зрения разницы между лечением и плацебо он снижает ЛПС на 6–12 минут, снижает WASO на 10–23 минуты и увеличивает субъективный ТСТ на 10–22 минуты. [1] [18] Также было обнаружено, что даридорексант улучшает дневное функционирование в дозе 50 мг, но не в дозе 25 мг. [17] Это первое лекарство от бессонницы, которое было оценено и показало эффективность в улучшении не только ночных симптомов, но и дневного функционирования. [19]
Сетевые метаанализы оценили влияние антагонистов рецепторов орексина на улучшение сна и сравнили их между собой, а также с другими снотворными, включая бензодиазепины , Z-препараты , антигистаминные препараты , седативные антидепрессанты (например, тразодон , доксепин , амитриптилин , миртазапин ). ) и агонисты рецепторов мелатонина . [20] [21] [22] [23] Крупный систематический обзор и сетевой метаанализ препаратов от бессонницы, опубликованный в 2022 году, показал, что даридорексант имел величину эффекта ( стандартизованная разница средних значений (SMD)) по сравнению с плацебо при лечении бессонницы в возрасте 4 лет. недель 0,23 (95% ДИ от –0,01 до 0,48). [20] Это было аналогично, но численно ниже, чем размеры эффекта через 4 недели для суворексанта (SMD 0,31, 95% ДИ от 0,01 до 0,62) и лемборексанта (SMD 0,36, 95% ДИ от 0,08 до 0,63). [20] Бензодиазепины и Z-препараты обычно демонстрировали больший эффект, чем антагонисты рецепторов орексина (например, SMD от 0,45 до 0,83). [20] На основании небольшого эффекта даридорексанта в обзоре сделан вывод о том, что он не продемонстрировал общей существенной пользы при лечении бессонницы. [20] И наоборот, они пришли к выводу, что лемборексант, как и Z-препарат эсзопиклон , имели в целом лучшие профили с точки зрения эффективности , переносимости и приемлемости среди всех оцененных лекарств от бессонницы. [20]
Антагонисты рецепторов орексина не используются в качестве лечения бессонницы первой линии из-за их стоимости и опасений по поводу возможной ответственности за неправильное использование . [21]
Недавно было проведено популяционное фармакокинетическое моделирование с целью выявления индивидуальных характеристик, влияющих на воздействие даридорексанта. Результаты показали, что различия между субъектами не требуют корректировки дозы. Как показало исследование, возраст, безжировая масса тела , жировая масса и щелочная фосфатаза влияют на воздействие в ограниченной степени, то есть разница составляет менее 20% от типичного субъекта. Кроме того, они указали, что влияние пищи на всасывание при одновременном приеме высококалорийной диеты представляет собой крайний сценарий, который не очень распространен в клинической практике. Более того, исследователи сообщили, что безжировая масса тела и жировая масса отражают фармакокинетику даридорексанта лучше, чем, например, другие дескрипторы размера тела; масса тела, рост, индекс массы тела . Таким образом, они предложили использовать безжировую массу тела в качестве удобной физиологической альтернативы для уменьшения количества ковариат в популяционных фармакокинетических моделях. [24]
Недавно были опубликованы результаты многоцентрового клинического исследования . В исследовании изучалась долгосрочная безопасность и переносимость даридорексанта и был сделан вывод, что лечение даридорексантом в течение одного года в целом было безопасным и хорошо переносилось. Анализ эффективности этого исследования показал, что устойчивое улучшение сна и дневного функционирования при приеме даридорексанта в дозе 50 мг подтверждает его без каких-либо проблем долгосрочное лечение бессонницы . Подробно, в это клиническое исследование были включены 804 пациента продолжительностью до 12 месяцев. Результаты показали, что общая частота нежелательных явлений, возникших во время лечения, была одинаковой во всех группах (35–40%). Кроме того, даридорексант не вызывал сонливости на следующее утро, и после прекращения лечения не наблюдалось никаких симптомов отмены или рецидива. Исследователи также сообщили, что улучшение сна и дневного функционирования сохранялось до конца исследования и было наиболее выражено при приеме даридорексанта в дозе 50 мг. Кроме того, они указали, что даридорексант в дозе 50 мг по сравнению с плацебо увеличивал общее время сна по самооценке на 20,4 (95% ДИ от 4,2 до 36,5), 15,8 (95% ДИ от - 0,8 до 32,5) и 17,8 (95% ДИ от 4,2 до 36,5). 95% ДИ от 0,4 до 35,9) минут и снижение общих баллов по опроснику «Симптомы и последствия бессонницы в дневное время» по среднему значению наименьших квадратов - 9,3 (95% ДИ от - 15,1 до - 3,6), - 9,5 (95% ДИ от - 15,4 до - 3,5) и - 9,1 (95% ДИ от - 15,6 до - 2,7) на 12, 24 и 36 неделях расширенного исследования соответственно. [25]
Министерство обороны (DOD) тестирует эффективность Quviviq у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), поскольку связь между бессонницей и посттравматическим стрессовым расстройством хорошо известна. [26]
Даридорексант выпускается в форме таблеток для перорального применения по 25 и 50 мг . [1] Он выпускается в виде соли даридорексанта гидрохлорида, каждая таблетка содержит 27 или 54 мг этого вещества (что эквивалентно 25 или 50 мг даридорексанта). [1]
Даридорексант противопоказан людям с нарколепсией . [1] Не рекомендуется людям с тяжелой печеночной недостаточностью , тогда как людям с умеренной печеночной недостаточностью рекомендуется более низкая максимальная доза. [1] Одновременное применение даридорексанта с сильными ингибиторами CYP3A4 и умеренными и сильными индукторами CYP3A4 не рекомендуется, и его следует избегать из-за неблагоприятного изменения воздействия даридорексанта. [1]
Побочные эффекты даридорексанта включают головную боль (6% в дозе 25 мг против 7% в дозе 50 мг против 5% в группе плацебо ), сонливость или утомляемость (включая сонливость, седативный эффект, утомляемость, гиперсомнию и летаргию) (6% в дозе 25 мг против 0,5% в дозе 50 мг против 4% для плацебо ), головокружение (2% в дозе 25 мг против 3% в дозе 50 мг против 2% в группе плацебо) и тошнота (0% в дозе 25 мг против 3% в дозе 50 мг). мг против 2% для плацебо). [1] Никаких остаточных эффектов после приема 25 мг даридорексанта вечером как молодым, так и пожилым людям не обнаружено . [5] Однако в начале лечения или у некоторых людей даридорексант может вызвать нарушение вождения на следующее утро. [1] Согласно исследованиям на животных, антагонисты рецепторов орексина, такие как даридорексант, могут иметь меньшую склонность к развитию толерантности или вообще не вызывать ее по сравнению с другими седативными и снотворными средствами. [8] [1] Даридорексант не вызывал признаков отмены или зависимости после прекращения приема в исследованиях на животных и клинических испытаниях, а антагонисты рецепторов орексина не связаны с рецидивирующей бессонницей . [1] [5] Потеря эффективности улучшения сна происходит быстро после прекращения приема даридорексанта. [1] Доклинические исследования показали, что антагонисты орексина могут снижать аппетит , но даридорексант и другие антагонисты орексина не были связаны с потерей веса в строгих клинических исследованиях . [16] Даридорексант может иметь небольшой риск возникновения суицидальных мыслей . [27]
Антагонисты рецепторов орексина могут влиять на систему вознаграждения и вызывать у людей реакцию, похожую на наркотики . [28] [16] Даридорексант в дозе 50 мг (максимально рекомендуемая доза) вызывал значительно большую симпатию к наркотику, чем плацебо , но значительно меньшую, чем золпидем (30 мг) и суворексант (150 мг), у потребителей рекреационных седативных препаратов. [1] [29] При более высоких дозах 100 и 150 мг (превышающих рекомендованную максимальную дозу) симпатия к препарату даридорексанту была аналогична таковой при приеме золпидема (30 мг) и суворексанта (150 мг). [1] [29] В других исследованиях суворексант продемонстрировал аналогичную симпатию к наркотику по сравнению с золпидемом, но меньший потенциал злоупотребления по другим показателям (например, общая частота потенциальных побочных эффектов злоупотребления составила 58% для золпидема и 31% для суворексанта у потребителей рекреационных наркотиков) . [30] В крупных клинических исследованиях даридорексанта не наблюдалось сообщений о склонности к злоупотреблению , хотя из этих исследований были исключены участники, злоупотреблявшие наркотиками или алкоголем. [1] [31] [29]
Клинический опыт передозировки даридорексанта ограничен . [1] Передозировка препарата в дозе, в четыре раза превышающей максимальную рекомендуемую дозу, может привести к побочным эффектам , включая сонливость , мышечную слабость , симптомы, подобные каталепсии , сонный паралич , нарушения внимания , усталость , головную боль и запор . [1] Специфического антидота при передозировке даридорексанта не существует . [1]
Ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут увеличивать и уменьшать воздействие даридорексанта соответственно. [1] [17] [32] По прогнозам, слабый ингибитор CYP3A4 ранитидин (150 мг) увеличивает общее воздействие даридорексанта в 1,5 раза; умеренный ингибитор CYP3A4 дилтиазем (240 мг) увеличивал воздействие даридорексанта в 2,4 раза; а сильный ингибитор CYP3A4 итраконазол , на основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования , как ожидается, увеличит воздействие даридорексанта более чем в 4 раза. [1] [17] [32] [7] И наоборот, умеренный индуктор CYP3A4 эфавиренз (600 мг) снижал общую экспозицию даридорексанта на 35–60%, а сильный индуктор CYP3A4 рифампицин аналогичным образом снижал экспозицию даридорексанта более чем на 50%. [1] [32] [7] Следует избегать одновременного применения даридорексанта с сильными ингибиторами CYP3A4 или с умеренными или сильными индукторами CYP3A4, тогда как при применении умеренных ингибиторов CYP3A4 рекомендуется снижать максимальную дозу даридорексанта. [1] [7]
Примеры важных модуляторов CYP3A4, которые, как ожидается, будут взаимодействовать с даридорексантом, включают сильные ингибиторы CYP3A4 боцепревир , кларитромицин , кониваптан , индинавир , итраконазол , кетоконазол , лопинавир , нефазодон , нелфинавир , позаконазол , ритонавир , саквинавир , телапревир и телит. ромицин (одновременное применение не рекомендуется) ); умеренные ингибиторы CYP3A4 ампренавир , апрепитант , атазанавир , ципрофлоксацин , дилтиазем , дронедарон , эритромицин , флуконазол , флувоксамин , фосампренавир , грейпфрутовый сок , иматиниб и верапамил (рекомендуются более низкие дозы даридорексанта); и сильные индукторы CYP3A4 апалутамид , карбамазепин , эфавиренз , энзалутамид , фенитоин , рифампин и зверобой (ожидается, что они уменьшат эффективность даридорексанта). [1] [33] [5]
Модификаторы pH желудка, такие как фамотидин , могут снижать пиковые уровни даридорексанта, не влияя на общее воздействие. [1] Алкоголь и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), такие как циталопрам , не показали значительных фармакокинетических взаимодействий с даридорексантом. [1] Совместное применение даридорексанта с другими седативными средствами , такими как бензодиазепины , опиоиды , трициклические антидепрессанты и алкоголь, может увеличить риск депрессии центральной нервной системы и нарушений дневного времени . [1] [7]
Не обнаружено существенного влияния даридорексанта на фармакокинетику других препаратов, включая мидазолам ( субстрат CYP3A4 ), розувастатин ( субстрат BCRP ) и циталопрам СИОЗС (в первую очередь субстрат CYP2C19 ). [1] [7]
Даридорексант действует как селективный двойной антагонист рецепторов орексина (гипокретина) OX 1 и OX 2 . [5] Сродство (K i ) даридорексанта к рецепторам орексина составляет 0,47 нМ для рецептора OX 1 и 0,93 нМ для рецептора OX 2 . [1] Сообщается, что значения K b для рецепторов орексина человека составляют 0,5 нМ для рецептора OX 1 и 0,8 нМ для рецептора OX 2 . [8] Следовательно, даридорексант примерно одинаково эффективен в своем антагонизме к рецепторам орексина. [8] Даридорексант селективен в отношении рецепторов орексина по сравнению со многими другими мишенями . [8] В отличие от некоторых других седативных и снотворных средств, даридорексант не является бензодиазепином или Z-препаратом и не взаимодействует с ГАМК-рецепторами . [8]
Эндогенные нейропептиды орексина , орексин А и орексин В , участвуют в регуляции циклов сон-бодрствование и способствуют бодрствованию . [34] [16] [7] Дефицит передачи сигналов орексина считается основной причиной расстройства сна, нарколепсии . [34] [16] Нарушения передачи сигналов орексина также могут быть причиной бессонницы . [34] Исследования показывают, что передача сигналов орексина может меняться с возрастом, и это связано с возрастными нарушениями сна . [34] Блокируя действие орексинов и модулируя циклы сон-бодрствование, антагонисты рецепторов орексина, такие как даридорексант, уменьшают бодрствование и улучшают сон. [34] [16] [7] Считается, что эффекты двойных антагонистов рецепторов орексина, способствующие сну, опосредованы именно блокадой OX 2 рецептора в латеральном гипоталамусе . [16] Хотя нарколептические симптомы были теоретическим поводом для беспокойства во время разработки антагонистов рецепторов орексина, этого не наблюдалось в клинических испытаниях этих агентов. [34]
Абсолютная биодоступность даридорексанта составляет 62%. [1] [7] Плохая растворимость даридорексанта в воде ограничивает его биодоступность . [7] Пиковые концентрации достигаются через 1–2 часа после приема дозы. [1] [7] Еда продлевала время достижения пика на 1,3–2 часа и снижала пиковые концентрации на 16–24%, но не влияла на концентрации в области под кривой . [1] [7]
Объем распределения даридорексанта составляет 31 л. [1] [7] Его связывание с белками плазмы составляет 99,7%. [1] [7] Соотношение даридорексанта в плазме и крови составляет 0,64. [1] Даридорексант представляет собой липофильную молекулу и эффективно проникает через гематоэнцефалический барьер у животных. [8] [7]
Даридорексант активно метаболизируется преимущественно CYP3A4 (89%). [1] [7] Другие ферменты цитохрома P450 индивидуально способствуют менее чем 3% клиренса даридорексанта . [1] Даридорексант имеет 77 идентифицированных метаболитов . [7] Его основные метаболиты менее активны, чем даридорексант, как антагонисты рецепторов орексина. [7]
Недавно исследование, проведенное с использованием микросом печени человека , показало, что даридорексант подвергся 3 реакциям; гидроксилирование по метильной группе бензимидазольного фрагмента, окислительное О- деметилирование анизола до соответствующего фенола и гидроксилирование до производного 4-гидроксипиперидинола. Исследователи доказали, что химические структуры бензилового спирта и фенола являются продуктами стандартных реакций CYP450 ; хотя последний продукт гидроксилирования был несовместим с первоначально постулируемым гидроксилированием пирролидинового кольца , поэтому они предположили, что монооксигеназа человека CYP3A4 катализирует внутримолекулярную перегруппировку даридорексанта. Подробно они предложили следующий механизм: гидроксилирование в 5-положении пирролидинового кольца первоначально приводит к образованию циклического полуаминаля , который впоследствии гидролизуется до аминоальдегида с открытым кольцом . После этого циклизация последнего по одному из атомов азота бензимидазольного фрагмента даст конечный метаболит 4-гидроксипиперидинола . [35]
Даридорексант выводится преимущественно с калом (57%), затем с мочой (28%). [1] [7] Он выводится в основном в виде метаболитов , при этом идентифицируются лишь следовые количества исходного соединения. [1] [7]
Период полувыведения препарата составляет около 8 часов [1] или от 6 до 10 часов. [5] [7] Период полувыведения даридорексанта может быть больше у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми (9–10 часов у пожилых людей по сравнению с 6 часами у молодых людей). [7] Его период полувыведения короче, чем у других антагонистов рецепторов орексина , таких как суворексант (12 часов) и лемборексант (~ 18–55 часов). [5] Относительно короткий период полувыведения даридорексанта может позволить снизить дневной седативный эффект. [5] [16] Продолжительность действия даридорексанта с точки зрения седативного эффекта составляет примерно 8 часов при дозе 50 мг. [5]
Даридорексант представляет собой низкомолекулярное соединение. [8] Химическое название даридорексанта: ( S )-(2-(5-хлор-4-метил-1H - бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)(5- метокси-2-(2Н - 1,2,3-триазол-2-ил)фенил)метанон. [36] [1] Его молекулярная формула C 23 H 23 N 6 O 2 Cl, а молекулярная масса составляет 450,93 г/моль (или 487,38 г/моль для гидрохлорида). [36] [1] Даридорексанта гидрохлорид представляет собой порошок от белого до светло-желтоватого цвета. [1] Даридорексант представляет собой липофильное соединение, а гидрохлорид даридорексанта очень мало растворим в воде. [7] [1]
Даридорексант был запатентован в 2013 году [37] и впервые описан в научной литературе в 2017 году. [38] [39] [40] Он был одобрен для медицинского применения в США в январе 2022 года [1] [11] и стал доступным. в мае 2022 г. [12] 24 февраля 2022 г. Комитет по лекарственным препаратам для применения человеком (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) принял положительное заключение, рекомендуя выдать регистрационное удостоверение на лекарственный препарат Quviviq, предназначенный для для лечения бессонницы. [4] [41] 29 апреля 2022 года даридорексант был разрешен к использованию в Европейском Союзе . [13] Это был первый антагонист рецепторов орексина, который стал доступен для использования в Европейском Союзе. [13] [42] (Более ранние антагонисты рецепторов орексина, суворексант и лемборексант , недоступны в Европейском Союзе.) [43] [44] [45] [46] Нормативный обзор также продолжается в Канаде и Швейцарии и запланирован на Великобритания . [17] [9] Даридорексант был разработан компанией Actelion Pharmaceuticals и получил дальнейшее развитие в компании Idorsia . [4] [9] [41] Он разрабатывался в течение 25 лет командой мужа и жены Жан-Поля и Мартины Клозель . Он утверждает, что обладает уникальной способностью как вызывать сон, так и сохранять бдительность в течение дня. [47]
Даридорексант входит в список контролируемых веществ Списка IV в соответствии с Законом о контролируемых веществах США. [1] [14] [15]
Даридорексант (Квивик) был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в апреле 2022 года. [4] [48]
Даридорексант (Квивик) был одобрен Министерством здравоохранения Канады в апреле 2023 года. [49]