stringtranslate.com

Доксепин

Доксепин — это препарат , принадлежащий к классу трициклических антидепрессантов (ТСА) [10] и используемых для лечения большого депрессивного расстройства , тревожных расстройств , хронической крапивницы и бессонницы . [10] [11] При крапивнице это менее предпочтительная альтернатива антигистаминным препаратам . [10] Он имеет легкую или умеренную пользу при проблемах со сном. [12] Его используют в качестве крема от зуда, вызванного атопическим дерматитом или хроническим простым лишаем . [13]

Общие побочные эффекты включают сонливость, сухость во рту, запор , тошноту и нечеткость зрения. [10] Серьезные побочные эффекты могут включать повышенный риск самоубийства у лиц в возрасте до 25 лет, манию и задержку мочи . [10] При быстром снижении дозы может возникнуть синдром отмены . [10] Использование во время беременности и кормления грудью обычно не рекомендуется. [14] [15] Хотя то, как оно работает при лечении депрессии, остается областью активных исследований, оно может включать повышение уровня норадреналина , а также блокирование гистамина , ацетилхолина и серотонина . [10]

Доксепин был одобрен для медицинского применения в США в 1969 году. [10] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [14] [16] [17] В 2020 году это было 252-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 1  миллиона рецептов. [18] [19]

Медицинское использование

Доксепин используется в качестве таблетки для лечения большого депрессивного расстройства , тревожных расстройств и хронической крапивницы , а также для кратковременной помощи при проблемах со сном после отхода ко сну (форма бессонницы ). [10] [7] [11] В виде крема он используется для кратковременного лечения зуда, вызванного атопическим дерматитом или хроническим простым лишаем . [13]

Бессонница

Доксепин используется при лечении бессонницы. [11] В 2016 году Американский колледж врачей рекомендовал лечить бессонницу сначала путем лечения сопутствующих заболеваний, затем с помощью когнитивно-поведенческой терапии и поведенческих изменений, а затем с помощью лекарств; доксепин был среди препаратов, рекомендованных для кратковременной помощи в поддержании сна на основании слабых доказательств. [20] [21] Рекомендации Американской академии медицины сна 2017 года , посвященные лечению лекарствами, были аналогичными. [20] Обзор методов лечения бессонницы, проведенный Агентством медицинских исследований и качества в 2015 году, дал аналогичные результаты. [22]

Крупный систематический обзор и сетевой метаанализ препаратов для лечения бессонницы, опубликованный в 2022 году, показал, что доксепин имел размер эффекта ( стандартизированная средняя разница (SMD)) по сравнению с плацебо для лечения бессонницы через 4  недели, равный 0,30 (95% ДИ) .Доверительный интервал подсказкиот –0,05 до 0,64). [23] Определенность доказательств была оценена как очень низкая, а данные о долгосрочном лечении (3  месяца) отсутствовали. [23] Для сравнения, другие оцененные седативные антигистаминные препараты, тримипрамин и доксиламин , имели величину эффекта (SMD) через 4  недели 0,55 (95% ДИ от –0,11 до 1,21) (очень низкая достоверность доказательств) и 0,47 (95% ДИ от 0,06 до 1,21). 0,89) (умеренная достоверность доказательств) соответственно. [23] Бензодиазепины и Z-препараты обычно демонстрировали большую величину эффекта (например, SMD от 0,45 до 0,83), чем доксепин, тогда как размеры эффекта антагонистов рецепторов орексина , таких как суворексант , были более схожими (SMD от 0,23 до 0,44). [23]

Дозы доксепина, используемые для сна, обычно варьируются от 3 до 6 мг, но могут использоваться и  высокие дозы до 25–50 мг. [24] [25] 

Другое использование

Обзор 2010 года показал, что доксепин для местного применения полезен для лечения зуда. [26]

Обзор методов лечения хронической крапивницы, проведенный в 2010 году, показал, что доксепин был заменен более эффективными препаратами, но иногда все еще был полезен в качестве лечения второй линии. [27]

Противопоказания

Известные противопоказания включают: [28]

Беременность и лактация

Его использование беременными и кормящими женщинами не рекомендуется, хотя имеющиеся данные свидетельствуют о том, что он вряд ли окажет негативное влияние на развитие плода. [7] Однако отсутствие данных исследований на людях означает, что в настоящее время невозможно исключить какой-либо риск для плода, и известно, что он проникает через плаценту. [7] Доксепин секретируется в грудное молоко [3] , и сообщалось о неонатальных случаях угнетения дыхания в связи с применением доксепина матерью. [30]

Побочные эффекты

Профиль побочных эффектов доксепина может отличаться от приведенного ниже списка в некоторых странах, где он лицензирован для использования в гораздо меньших дозах (а именно 3 мг и 6 мг).

Побочные эффекты низких доз доксепина при бессоннице в долгосрочных клинических исследованиях (от 28 до 85  дней) у взрослых и пожилых людей были следующими: [11]

Передозировка

Как и другие ТЦА, доксепин очень токсичен в случае передозировки . [32] Легкие симптомы включают сонливость, ступор, нечеткость зрения и чрезмерную сухость во рту. Более серьезные побочные эффекты включают угнетение дыхания, гипотонию, кому, судороги, сердечную аритмию и тахикардию. Другими возможными симптомами передозировки доксепина являются задержка мочи , снижение перистальтики желудочно-кишечного тракта (паралитическая непроходимость кишечника), гипертермия (или гипотермия), гипертония, расширение зрачков и гиперактивные рефлексы. [7] Лечение передозировки в основном носит поддерживающий и симптоматический характер и может включать промывание желудка , чтобы уменьшить всасывание доксепина. [7] Также рекомендуются поддерживающие меры для предотвращения респираторной аспирации. [7] Антиаритмические средства могут быть подходящей мерой для лечения сердечных аритмий, возникающих в результате передозировки доксепина. [7] Медленное внутривенное введение физостигмина может обратить вспять некоторые токсические эффекты передозировки, такие как антихолинергические эффекты. [7] Гемодиализ не рекомендуется из-за высокой степени связывания доксепина с белками. [7] Мониторинг ЭКГ рекомендуется в течение нескольких дней после передозировки доксепина из-за возможности нарушений сердечной проводимости. [7]

Взаимодействия

Доксепин не следует применять в течение 14 дней после применения ингибитора моноаминоксидазы (ИМАО), такого как фенэлзин, из-за возможности развития гипертонического криза или серотонинового синдрома . [28] Его использование у тех, кто принимает мощные ингибиторы CYP2D6 , такие как флуоксетин , пароксетин , сертралин , дулоксетин , бупропион и хинидин , не рекомендуется из-за возможности его накопления при отсутствии полной каталитической активности CYP2D6. [28] [33] Индукторы печеночных ферментов, такие как карбамазепин , фенитоин и барбитураты , не рекомендуются пациентам, получающим ТЦА, такие как доксепин, из-за возможности возникновения проблем с быстрым метаболизмом доксепина у этих людей. [28] Эффекты симпатомиметиков могут усиливаться ТЦА, такими как доксепин. [28] Доксепин также может усиливать побочные эффекты антихолинергических агентов, таких как бензтропин , атропин и гиосцин (скополамин). [28] Толазамид при использовании в сочетании с доксепином был связан со случаем тяжелой гипогликемии у человека с диабетом II типа . [28] Циметидин может влиять на всасывание доксепина. [28] Алкоголь может усиливать некоторые депрессивные эффекты доксепина на ЦНС. [28] Эффект антигипертензивных средств может быть смягчен доксепином. [28] Совместное лечение с депрессантами ЦНС, такими как бензодиазепины, может вызвать дополнительную депрессию ЦНС. [7] Совместное лечение гормонами щитовидной железы также может увеличить вероятность побочных реакций. [7]

Фармакология

Доксепин – трициклический антидепрессант (ТЦА). [10] Он действует как ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI) ( ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина ) с дополнительной антиадренергической , антигистаминной , антисеротонинергической и антихолинергической активностью. [34] [35]

Фармакодинамика

Доксепин является ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина или ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) и обладает дополнительной антиадренергической , антигистаминной , антисеротонинергической и антихолинергической активностью. [34] [35] В частности, он является антагонистом гистаминовых рецепторов H 1 и H 2 , серотониновых 5-HT 2A и 5 -HT 2C рецепторов , α 1 -адренергических рецепторов и мускариновых рецепторов ацетилхолина ( M 1 – М 5 ). [35] Как и другие трициклические антидепрессанты, доксепин часто назначают в качестве эффективной альтернативы препаратам СИОЗС. Доксепин также является мощным блокатором потенциалзависимых натриевых каналов , и считается, что это действие влияет как на его летальность при передозировке [46], так и на его эффективность в качестве анальгетика (в том числе при лечении нейропатической боли , [47] и местный анестетик ). [48] ​​Эффективность доксепина с точки зрения его антагонизма к рецепторам, в частности, следующая: [48] [49]

На основе IC 50Подсказка: полумаксимальная ингибирующая концентрацияПри значениях ингибирования обратного захвата моноаминов доксепин относительно селективен в ингибировании обратного захвата норадреналина , оказывая гораздо более слабое воздействие на переносчик серотонина . Хотя существует значительный эффект, который происходит в одном из специфических серотонинергических сайтов связывания, подтипе серотонинового рецептора 5-HT 2A . Влияние на обратный захват дофамина незначительно. [36] [34]

Основной метаболит доксепина, нордоксепин (десметилдоксепин), аналогичен фармакологически активен [8] , но по сравнению с доксепином гораздо более селективен в качестве ингибитора обратного захвата норадреналина . [50] [51] В целом, деметилированные варианты ТЦА третичных аминов , такие как нордоксепин , являются гораздо более мощными ингибиторами обратного захвата норэпинефрина, менее мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и менее мощными по своей антиадренергической, антигистаминной и антихолинергической активности. [50] [51] [52]

Антидепрессивные дозы доксепина составляют от 25 до 300 мг/день, хотя обычно они превышают 75 мг/день. [53] [54] Дозы антигистаминных препаратов, в том числе для дерматологических целей и в качестве седативных/снотворных средств при бессоннице, считаются от 3 до 25 мг, [55] [54] хотя более высокие дозы составляют от 25 до 50 мг, а в некоторых случаях даже для лечения бессонницы использовалось до 150 мг. [56] В низких дозах, ниже 25 мг, доксепин является чистым антигистаминным препаратом и оказывает скорее седативный эффект. [53] В дозах антидепрессантов выше 75 мг доксепин оказывает более стимулирующее действие, оказывая антиадренергическое, антисеротонинергическое и антихолинергическое действие, и эти действия способствуют его побочным эффектам. [55] [53] [54]

Доксепин представляет собой смесь стереоизомеров ( E ) и ( Z ) в примерном соотношении 85:15. [5] Когда был разработан доксепин, не было предпринято никаких усилий для разделения или балансировки смеси после ее синтеза , что привело к асимметричному соотношению. [5] ( Z )-Доксепин более активен как ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина, чем ( E )-доксепин. [5] Селективность доксепина в ингибировании обратного захвата норадреналина по сравнению с серотонином, вероятно, обусловлена ​​85% присутствием ( E )-доксепина в смеси. [5] Большинство других ТЦА третичных аминов, таких как амитриптилин и имипрамин , не проявляют E - Z -изомерии или такой асимметрии смеси и являются сравнительно более сбалансированными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина. [5] [36]

Как гипнотик

Доксепин — очень сильный антигистаминный препарат, причем это его самая сильная активность. [49] [53] [58] [8] Фактически, доксепин считается самым или одним из самых мощных доступных антагонистов рецептора H 1 , при этом в одном исследовании было обнаружено, что K i in vitro составляет 0,17 нМ. [37] Это наиболее мощный и селективный антагонист H 1- рецепторов среди ТЦА (хотя тетрациклический антидепрессант (ТеСА) миртазапин немного более эффективен), [55] [59] [60] и другие седативные антигистаминные препараты, например, - встречный димедрол (K i = 16 нМ) и доксиламин (K i = 42 нМ) по сравнению с этим демонстрируют гораздо более низкое сродство к этому рецептору. [8] Сродство доксепина к рецептору H 1 намного выше, чем его сродство к другим сайтам, [ 8] и для антидепрессивного эффекта необходимы в 10-100 раз более высокие дозы. [61] [58] Соответственно, хотя его часто называют « грязным препаратом » из-за его весьма беспорядочного профиля связывания, [58] доксепин действует как высокоселективный антагонист рецептора H 1 в очень низких дозах (менее чем 10 мг; обычно от 3 до 6 мг). [53] [8] [54] В этих дозах он, в отличие от большинства других седативных антигистаминных препаратов, не оказывает клинически значимых антихолинергических эффектов, таких как сухость во рту или нарушения когнитивных функций / памяти , а также не оказывает никакого влияния на другие рецепторы, такие как адренергические и серотониновые. рецепторы. [53] [8] [54]

Антагонизм доксепина к рецептору H 1 отвечает за его снотворное действие и эффективность при лечении бессонницы в низких дозах. [8] [58] Частота побочных эффектов при применении доксепина и его безопасность в этих дозах были аналогичны таковым при применении плацебо в клинических исследованиях ; наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и сонливость / седация , частота обоих которых составляла менее 5%. [53] [8] Другие побочные эффекты, иногда связанные с приемом антигистаминных препаратов, включая дневной седативный эффект, повышение аппетита и увеличение веса , не наблюдались. [58] Клинические данные об использовании антагонистов рецепторов H 1 и ТЦА для лечения бессонницы демонстрируют неоднозначную эффективность и ограничены в качестве из-за таких недостатков, как небольшой размер выборки и плохая обобщаемость . [54] [62] Однако доксепин является уникальным и заметным исключением; он был хорошо изучен при лечении бессонницы и демонстрирует постоянные преимущества при отличной переносимости и безопасности . [54] [62] Помимо дифенгидрамина и доксиламина, которые исторически одобрены как снотворные средства, доксепин является единственным антагонистом рецептора H 1 , который специально одобрен для лечения бессонницы в Соединенных Штатах. [62] [63]

Степень эффекта доксепина в очень низких дозах при лечении бессонницы варьируется от малого до среднего. [54] К ним относятся субъективные и объективные показатели поддержания сна, его продолжительности и эффективности сна. [54] И наоборот, очень низкие дозы доксепина демонстрируют относительно слабое влияние на засыпание и существенно не отличаются от плацебо по этому показателю. [54] Это контрастирует с бензодиазепинами и небензодиазепиновыми ( Z-препаратами ) снотворными средствами, которые дополнительно эффективны в улучшении латентного периода засыпания. [54] Однако это также отличается от более высоких доз доксепина (от 50 до 300 мг/день), которые, как было обнаружено, значительно сокращают латентный период перед засыпанием. [54] Положительная взаимосвязь «доза-реакция» на показатели сна наблюдалась для доз доксепина от 1 до 6 мг в клинических исследованиях, тогда как частота побочных эффектов оставалась постоянной в этом диапазоне доз как у молодых, так и у пожилых людей. [54] Однако частота побочных эффектов, по-видимому, увеличивалась с увеличением продолжительности лечения. [54] Было обнаружено, что доза доксепина всего в 1 мг/день значительно улучшает большинство оцененных показателей сна, но в отличие от доз 3 и 6 мг/день не способна улучшить время бодрствования во время сна. [54] Это, наряду с большей величиной эффекта при более высоких дозах, вероятно, послужило основанием для одобрения доз доксепина 3 и 6 мг для лечения бессонницы, а не дозы 1 мг. [54]

При очень низких дозах доксепин не вызывал эффектов отмены или отмены , а также не вызывал рецидивирующей бессонницы . [8] Устойчивая эффективность без явной толерантности была продемонстрирована в клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель. [62] Это, по-видимому, отличается от безрецептурных антигистаминных препаратов, таких как димедрол и доксиламин, а также всех других антигистаминных препаратов первого поколения, которые связаны с быстрым развитием толерантности и зависимости ( к 3 или 4 дню непрерывного приема) и потерей гипнотической эффективности. [62] Именно по этой причине, в отличие от доксепина, они не рекомендуются для лечения хронической бессонницы и рекомендуются только для кратковременного лечения (т.е. в течение 1 недели). [62] Не совсем ясно, почему доксепин и антигистаминные препараты первого поколения различаются в этом отношении, но было высказано предположение, что это может быть связано с отсутствием селективности в отношении H 1- рецептора последних или, возможно, должно быть связано с отсутствием селективности в отношении H1-рецептора последних. с применением оптимальных доз. [58] В отличие от доксепина в очень низких дозах, большинство антигистаминных препаратов первого поколения также обладают выраженной антихолинергической активностью, а также сопутствующими побочными эффектами, такими как сухость во рту, запор , задержка мочи и спутанность сознания . [62] Это особенно актуально для пожилых людей, и антигистаминные препараты с сопутствующим антихолинергическим эффектом не рекомендуются взрослым старше 65 лет. [62] Антихолинергическая активность, в частности, может мешать стимулирующему сну эффекту блокады H1- рецепторов . [34]

Считается , что антагонизм к H 1 , 5-HT 2A , 5-HT 2C и α 1 -адренергическим рецепторам способствует улучшению сна и отвечает за седативные эффекты ТЦА, включая эффекты доксепина. [64] [65] [66] Хотя доксепин селективен в отношении рецептора H 1 в дозах ниже 25 мг, блокада серотониновых и адренергических рецепторов также может участвовать в снотворном эффекте доксепина в более высоких дозах. [64] Однако, в отличие от очень низких доз доксепина, рецидив бессонницы и дневной седативный эффект наблюдаются значительно чаще, чем плацебо при умеренных дозах (от 25 до 50 мг/день) препарата. [54] Кроме того, одно исследование показало, что, хотя такие дозы доксепина первоначально улучшали показатели сна, большая часть преимуществ была потеряна при длительном лечении (через 4 недели). [54] Однако из-за ограниченности данных необходимы дополнительные исследования потенциальной толерантности и эффектов отмены умеренных доз доксепина. [54] При применении этих доз доксепина часто наблюдались сухость во рту, антихолинергический эффект (71%), а также другие побочные эффекты, такие как головная боль (25%), повышение аппетита (21%) и головокружение (21%). наблюдались часто, хотя в рассматриваемом исследовании эти побочные эффекты встречались незначительно чаще, чем при приеме плацебо. [54] В любом случае, вместе взятые, более высокие дозы доксепина, чем очень низкие, связаны с увеличением частоты побочных эффектов, а также очевидной потерей снотворной эффективности при длительном лечении. [58]

Было обнаружено, что доксепин в дозе 25 мг/день в течение 3 недель снижает уровень кортизола на 16% у взрослых с хронической бессонницей и увеличивает выработку мелатонина на 26% у здоровых добровольцев. [8] Было обнаружено, что у людей с нейроэндокринной дисрегуляцией в форме ночного дефицита мелатонина, предположительно из-за хронической бессонницы, очень низкие дозы доксепина восстанавливали уровни мелатонина до почти нормальных значений после 3 недель лечения. [48] ​​Эти результаты позволяют предположить, что нормализация гипоталамо -гипофизарно-надпочечниковой системы и циркадного цикла сон-бодрствование может быть вовлечена в благотворное влияние доксепина на сон и бессонницу. [8] [48]

Ингибирование CYP2D6

Доксепин был идентифицирован как ингибитор CYP2D6 in vivo в исследовании пациентов , получавших от депрессии 75–250 мг/день. [67] Хотя доксепин значительно изменил метаболические соотношения спартеина и его метаболитов , он не превратил ни одного из пациентов в другой фенотип метаболизатора (например, от сильного к среднему или плохому). [67] Тем не менее, ингибирование CYP2D6 доксепином может иметь клиническое значение. [67]

Фармакокинетика

Поглощение

Доксепин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта , но от 55 до 87% подвергается метаболизму первого прохождения в печени [8] , в результате чего средняя биодоступность при пероральном приеме составляет примерно 29%. [6] После однократного приема очень низкой дозы 6 мг пиковые уровни доксепина в плазме составляют 0,854 нг/мл (3,06 нмоль/л) через 3 часа без еды и 0,951 нг/мл (3,40 нмоль/л) через 6 часов с едой. . [8] Концентрации доксепина в плазме при приеме антидепрессантов намного выше и составляют от 50 до 250 нг/мл (от 180 до 900 нмоль/л). [68] Уровни препарата в области площади под кривой значительно увеличиваются, когда его принимают во время еды. [8]

Распределение

Доксепин широко распределяется по всему организму и примерно на 80% связывается с белками плазмы , в частности с альбумином и α1 - кислотным гликопротеином . [8] [69]

Метаболизм

Доксепин интенсивно метаболизируется в печени посредством окисления и N - деметилирования . [8] Его метаболизм очень стереоселективен . [70] Согласно исследованиям in vitro , основными ферментами , участвующими в метаболизме доксепина, являются ферменты цитохрома P450 CYP2D6 и CYP2C19 , при этом CYP1A2 , CYP2C9 и CYP3A4 также участвуют в меньшей степени. [8] [70] Основной активный метаболит доксепина, нордоксепин , образуется в основном за счет CYP2C19 (вклад >50%), тогда как CYP1A2 и CYP2C9 участвуют в меньшей степени, а CYP2D6 и CYP3A4 не участвуют. [71] И доксепин, и нордоксепин гидроксилируются главным образом с помощью CYP2D6, [72] и доксепин, и нордоксепин также трансформируются в глюкуронидные конъюгаты . [48] ​​[8] Период полувыведения доксепина составляет около 15–18 часов, тогда как период полувыведения нордоксепина составляет около 28–31 часа. [8] [9] До 10% людей европеоидной расы демонстрируют существенно сниженный метаболизм доксепина, что может привести к повышению концентрации препарата в плазме до 8 раз по сравнению с нормой. [49] [48]

Нордоксепин представляет собой смесь стереоизомеров ( E ) и ( Z ) , как и доксепин. [5] В то время как фармацевтический доксепин поставляется в соотношении приблизительно 85:15, смесь ( E )- и ( Z )-стереоизомеров и концентрации доксепина в плазме остаются примерно такими же, как и это соотношение при лечении, уровни (E)- в плазме ( E )- и ( Z )-стереоизомеры нордоксепина, обусловленные стереоселективным метаболизмом доксепина ферментами цитохрома Р450, составляют примерно 1:1. [5]

Устранение

Доксепин выводится преимущественно с мочой и преимущественно в виде конъюгатов глюкуронидов , при этом менее 3% дозы выводится в неизмененном виде в виде доксепина или нордоксепина. [8]

Фармакогенетика

Поскольку доксепин в основном метаболизируется CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19, генетические вариации в генах, кодирующих эти ферменты, могут влиять на его метаболизм, приводя к изменениям концентрации препарата в организме. Повышенные концентрации доксепина могут увеличить риск побочных эффектов, включая антихолинергические эффекты и побочные эффекты со стороны нервной системы, тогда как пониженные концентрации могут снизить эффективность препарата.

Людей можно разделить на разные типы метаболизаторов цитохрома P450 в зависимости от того, какие генетические вариации они несут. Эти типы метаболизаторов включают слабые, промежуточные, экстенсивные и сверхбыстрые метаболизаторы. Большинство людей являются экстенсивными метаболизаторами и имеют «нормальный» метаболизм доксепина. У медленных и средних метаболизаторов метаболизм препарата снижен по сравнению с быстрыми метаболизаторами; пациенты с этими типами метаболизаторов могут иметь повышенную вероятность возникновения побочных эффектов. Сверхбыстрые метаболизаторы расщепляют доксепин гораздо быстрее, чем экстенсивные метаболизаторы; пациенты с этим типом метаболизаторов могут иметь больше шансов получить фармакологическую неудачу.

В исследовании оценивался метаболизм однократной пероральной дозы доксепина в дозе 75 мг у здоровых добровольцев с генетическим полиморфизмом ферментов CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19. [70] У интенсивных , средних и слабых метаболизаторов CYP2D6 средняя скорость клиренса ( E )-доксепина составляла 406, 247 и 127 л/час соответственно (~3-кратная разница между быстрым и плохим). [70] Кроме того, биодоступность ( E )-доксепина была примерно в 2 раза ниже у экстенсивных метаболизаторов CYP2D6 по сравнению с бедными метаболизаторами CYP2D6, что указывает на значительную роль CYP2D6 в метаболизме первого прохождения ( E )-доксепина. [70] Клиренс ( E )-доксепина у медленных метаболизаторов CYP2C9 также был значительно снижен - 238 л/час. [70] CYP2C19 участвовал в метаболизме ( Z )-доксепина со скоростью клиренса 191 л/час у интенсивных метаболизаторов CYP2C19 и 73 л/час у слабых метаболизаторов (разница примерно в 2,5 раза). [70] Уровни нордоксепина «площадь под кривой» (0–48 часов) зависели от генотипа CYP2D6 со средними значениями 1,28, 1,35 и 5,28 нМ•л/час у пациентов с интенсивным, промежуточным и медленным метаболизмом CYP2D6. соответственно (~4-кратная разница между обширным и плохим). [70] В совокупности метаболизм доксепина оказывается высокостереоселективным , а генотип CYP2D6 оказывает большое влияние на фармакокинетику ( E )-доксепина. [70] Более того, люди со слабым метаболизмом CYP2D6, а также пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP2D6 (которые потенциально могут превратить экстенсивного метаболизатора CYP2D6 в медленного метаболизатора), могут подвергаться повышенному риску побочных эффектов доксепина из-за более медленного клиренса доксепина. лекарство. [70]

В другом исследовании оценивался метаболизм доксепина и нордоксепина у сверхбыстрых , интенсивных и слабых метаболизаторов CYP2D6 после однократного перорального приема 75 мг. [72] Они обнаружили более чем 10-кратные различия в общем воздействии доксепина и нордоксепина между различными группами. [72] Исследователи предположили, что для достижения эквивалентного воздействия, исходя из средней дозы 100%, дозировка доксепина может быть скорректирована до 250% для сверхбыстрых метаболизаторов, 150% для интенсивных метаболизаторов, 50% для промежуточных метаболизаторов. и 30% у людей с плохим метаболизмом. [72]

Химия

Доксепин представляет собой трициклическое соединение , в частности дибензоксепин , и имеет три кольца , слитые вместе с боковой цепью, присоединенной к его химической структуре . [48] ​​Это единственный ТЦА с кольцевой системой дибензоксепина , поступивший на рынок. [73] Доксепин представляет собой третичный амин TCA, причем его деметилированный метаболит боковой цепи нордоксепин является вторичным амином . [50] [51] Другие ТЦА на основе третичных аминов включают амитриптилин , имипрамин , кломипрамин , досулепин (дотиепин) и тримипрамин . [74] [75] Доксепин представляет собой смесь стереоизомеров ( E ) и ( Z ) (последний известен как цидоксепин или цис -доксепин) и используется в коммерческих целях в соотношении приблизительно 85:15. [2] [76] Химическое название доксепина: ( E / Z )-3-(дибензо[ b , e ]оксепин-11(6H ) -илиден)-N , N - диметилпропан-1-амин [48] [77] , а его форма свободного основания имеет химическую формулу C 19 H 21 NO с молекулярной массой 279,376 г/моль. [77] Препарат используется в коммерческих целях почти исключительно в виде гидрохлоридной соли ; бесплатная база использовалась редко. [2] [78] Регистрационный номер CAS свободного основания — 1668-19-5, а гидрохлорида — 1229-29-4. [2] [78]

История

Доксепин был открыт в Германии в 1963 году и был представлен в США в качестве антидепрессанта в 1969 году. [48] Впоследствии он был одобрен в очень низких дозах в США для лечения бессонницы в 2010 году. [54] [78]

Общество и культура

Общие имена

Доксепин — непатентованное название препарата на английском и немецком языках и его МНН.Подсказка Международное непатентованное названиеи БАНПодсказка Утвержденное в Великобритании имя, а доксепина гидрохлорид – его USANПодсказка Название, принятое в США, УТППодсказка Фармакопеи США, БАНМПодсказка Утвержденное в Великобритании имяи ЯНПодсказка, принятое на японском языке имя. [2] [78] [79] [1] Его родовое название на испанском и итальянском языках и его DCIT.Подсказка: Denominazione Comune ItalianaDoxepina на французском языке и его DCFПодсказка: Наименование: Французская коммунаэто доксепин , а по латыни это doxepinum . [1]

Цис- или ( Z )-стереоизомер доксепина известен как цидоксепин , и это его МНН .Подсказка Международное непатентованное названиев то время как цидоксепин гидрохлорид является его USANПодсказка Название, принятое в США. [2]

Торговые марки

Он был представлен под торговыми марками Quitaxon и Aponal компанией Boehringer и Sinequan компанией Pfizer. [80]

Доксепин продается под многими торговыми марками по всему миру, в том числе: Adnor, Anten, Antidoxe, Colian, Deptran, Dofu, Doneurin, Dospin, Doxal, Doxepini, Doxesom, Doxyrm, Flake, Gilex, Ichderm, Li Ke Ning, Mareen, Noctaderm, Oxpin. , Патодерм, Прудоксин, Кваликуан, Квитаксон, Сагалон, Силенор, Синепин, Синекван, Синкуан и Зоналон. [1] Он также продается как комбинированный препарат с левоментолом под торговой маркой Doxure. [1]

Разрешения

Пероральные формы доксепина одобрены FDA .Подсказка Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов- одобрен для лечения депрессии и бессонницы, а его составы для местного применения одобрены FDA для краткосрочного лечения некоторых зудящих кожных заболеваний. [81] В Австралии и Великобритании единственными лицензированными показаниями являются лечение большой депрессии и зуда при экземе. [30] [82]

Исследовать

Антигистаминный препарат

Компания Elorac, Inc. разрабатывает цидоксепин для лечения хронической крапивницы (крапивницы). [83] По состоянию на 2017 год он находится на стадии II клинических испытаний по этому показанию. [83] Препарат также исследовался для лечения аллергического ринита , атопического дерматита и контактного дерматита , но разработка по этим показаниям была прекращена. [83]

Головная боль

Компания Winston Pharmaceuticals разрабатывала доксепин для интраназального применения для лечения головной боли . [84] По состоянию на август 2015 года препарат находился на стадии II клинических испытаний по этому показанию. [84]

Нейропатическая боль

По состоянию на 2017 год не было убедительных доказательств того, что местное применение доксепина полезно для лечения локализованной нейропатической боли . [85]

Рекомендации

  1. ^ abcde «Международные бренды доксепина». Наркотики.com . Проверено 25 октября 2017 г.
  2. ^ abcdef Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: Химические данные: Химические данные, структуры и библиография. Спрингер. стр. 469–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  3. ^ ab «Доксепин гидрохлорид». Мартиндейл: Полный справочник лекарств . Лондон, Великобритания: Фармацевтическая пресса. 30 января 2013 года . Проверено 3 декабря 2013 г.
  4. ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 03 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
  5. ^ abcdefghijk Лемке Т.Л., Уильямс Д.А. (24 января 2012 г.). «Антидепрессанты». Принципы медицинской химии Фоя . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 604–. ISBN 978-1-60913-345-0.
  6. ^ Аб Ян Дж. Х., Хаббард Дж. В., Маккей Дж., Корчински Э. Д., Мидха К. К. (июль 2002 г.). «Абсолютная биодоступность и стереоселективная фармакокинетика доксепина». Ксенобиотика; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 32 (7): 615–23. дои : 10.1080/00498250210131879. PMID  12162857. S2CID  7400543.
  7. ^ abcdefghijklmnop «Капсулы Синепина 25 мг - Краткое описание характеристик продукта (SPC)» . Справочник электронных лекарств Великобритании. 22 января 2014 года . Проверено 24 октября 2017 г.
  8. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz Вебер Дж., Сиддики М.А., Вагстафф А.Дж., МакКормак П.Л. (август 2010 г.). «Низкие дозы доксепина: при лечении бессонницы». Препараты ЦНС . 24 (8): 713–20. дои : 10.2165/11200810-000000000-00000. PMID  20658801. S2CID  26739281.
  9. ^ аб Виртанен Р., Шейнин М., Иисало Э. (ноябрь 1980 г.). «Фармакокинетика однократной дозы доксепина у здоровых добровольцев». Acta Pharmacologica et Toxicologica . 47 (5): 371–6. doi :10.1111/j.1600-0773.1980.tb01575.x. ПМИД  7293791.
  10. ^ abcdefghij «Доксепина гидрохлорид». Наркотики.com . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 20 марта 2019 г.
  11. ^ abcde «Этикетка силенора (доксепина)» (PDF) . FDA. 17 марта 2010 г. Проверено 25 октября 2017 г.Обновления этикеток см. на индексной странице FDA для NDA 022036.
  12. ^ Юнг В.Ф., Чунг К.Ф., Юнг КП, Нг ТХ (февраль 2015 г.). «Доксепин от бессонницы: систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых исследований». Обзоры медицины сна . 19 : 75–83. doi :10.1016/j.smrv.2014.06.001. ПМИД  25047681.
  13. ^ ab «Крем доксепина гидрохлорид» (PDF) . FDA. 20 декабря 2002 года . Проверено 25 октября 2017 г.Обновления этикеток см. на индексной странице FDA для NDA 020126.
  14. ^ ab Британский национальный формуляр: BNF 76 (76-е изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. с. 372. ИСБН 9780857113382.
  15. ^ «Использование доксепина во время беременности». Наркотики.com . Проверено 21 марта 2019 г.
  16. ^ «Разрешения на конкурсную непатентованную терапию» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 29 июня 2023 года. Архивировано из оригинала 29 июня 2023 года . Проверено 29 июня 2023 г.
  17. ^ «Первое одобрение непатентованных лекарств в 2023 году» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 30 мая 2023 года. Архивировано из оригинала 30 июня 2023 года . Проверено 30 июня 2023 г.
  18. ^ «300 лучших 2020 года». КлинКальк . Проверено 7 октября 2022 г.
  19. ^ «Доксепин - Статистика использования лекарств» . КлинКальк . Проверено 7 октября 2022 г.
  20. ^ ab Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL (февраль 2017 г.). «Руководство по клинической практике фармакологического лечения хронической бессонницы у взрослых: Руководство по клинической практике Американской академии медицины сна». Журнал клинической медицины сна . 13 (2): 307–349. дои : 10.5664/jcsm.6470. ПМК 5263087 . ПМИД  27998379. 
  21. ^ Касим А., Кансагара Д., Форсиа М.А., Кук М., Денберг Т.Д. (июль 2016 г.). «Лечение хронической бессонницы у взрослых: Руководство по клинической практике Американского колледжа врачей». Анналы внутренней медицины . 165 (2): 125–33. дои : 10.7326/M15-2175 . ПМИД  27136449.
  22. ^ Бразур М., Макдональд Р., Фукс Э., Олсон С.М., Карлайл М., Дим С. и др. (2015). «Управление бессонницей: краткое изложение». Отчет Агентства медицинских исследований и качества № 15(16)-EHC027-EF. Сравнительные обзоры эффективности AHRQ . Агентство медицинских исследований и качества (США). ПМИД  26844312.
  23. ^ abcd Де Крещенцо Ф, Д'Ало ГЛ, Остинелли Э., Чиабаттини М, Ди Франко В, Ватанабе Н, Куртулмус А, Томлинсон А, Митрова З, Фоти Ф, Дель Джоване С, Квестед DJ, Коуэн П.Дж., Барбуи С, Амато Л., Эфтимиу О., Чиприани А. (июль 2022 г.). «Сравнительные эффекты фармакологических вмешательств для острого и долгосрочного лечения бессонницы у взрослых: систематический обзор и сетевой метаанализ». Ланцет . 400 (10347): 170–184. дои : 10.1016/S0140-6736(22)00878-9 . hdl : 11380/1288245 . PMID  35843245. S2CID  250536370.
  24. ^ Дюпюи Дж., Вожуа Ж.М. (февраль 2020 г.). «Les effets anti-H1 intéressants dans les insomnies de maintien: reflexion sur les interets Comparés de la doxylamine et de la doxépine» [Интересные анти-H1 эффекты при поддерживающей бессоннице: размышления о сравнительных преимуществах доксиламина и доксепина]. Энцефале (на французском языке). 46 (1): 80–82. дои : 10.1016/j.encep.2019.01.006 . PMID  30879783. S2CID  151085176.
  25. ^ Эверитт Х., Болдуин Д.С., Стюарт Б., Липинска Г., Майерс А., Малиция А.Л., Мэнсон CC, Уилсон С. (май 2018 г.). «Антидепрессанты от бессонницы у взрослых». Cochrane Database Syst Rev. 2018 (5): CD010753. дои : 10.1002/14651858.CD010753.pub2. ПМК 6494576 . ПМИД  29761479. 
  26. ^ Эшлер, округ Колумбия, Кляйн, Пенсильвания (август 2010 г.). «Обоснованный на фактических данных обзор эффективности местных антигистаминных препаратов для облегчения зуда». Журнал лекарств в дерматологии . 9 (8): 992–7. ПМИД  20684150.
  27. ^ Фернандо С., Бродфут А (март 2010 г.). «Хроническая крапивница – оценка и лечение» (PDF) . Австралийский семейный врач . 39 (3): 135–8. ПМИД  20369115.
  28. ^ abcdefghijk «Дептран Доксепин (в виде гидрохлорида)» (PDF) . Услуги электронного бизнеса TGA . Alphapharm Pty Ltd., 6 мая 2013 г. Проверено 3 декабря 2013 г.
  29. ^ «Дозировка силенора (доксепина), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 3 декабря 2013 г.
  30. ^ аб Росси, С, изд. (2013). Справочник австралийских лекарственных средств (изд. 2013 г.). Аделаида: Фонд австралийского справочника по лекарственным средствам. ISBN 978-0-9805790-9-3.
  31. ^ Липпинкотт, «Справочник по лекарствам для медсестер, 2007 г.», LWW press. 2007 год
  32. ^ Уайт Н., Литовиц Т., Клэнси С. (декабрь 2008 г.). «Суицидальные передозировки антидепрессантами: сравнительный анализ по типам антидепрессантов». Журнал медицинской токсикологии . 4 (4): 238–50. дои : 10.1007/BF03161207. ПМК 3550116 . ПМИД  19031375. 
  33. ^ Майерс Б., Редди В., Чан С., Тибодо К., Браунстоун Н., Ку Дж. (февраль 2022 г.). «Оптимизация терапии доксепином в дерматологии: внедрение мониторинга уровня в крови и тестирования генотипа». Журнал дерматологического лечения . 33 (1): 87–93. дои : 10.1080/09546634.2020.1762841. PMID  32347140. S2CID  216647836.
  34. ^ abcdefghijklmnopqrst Krystal AD, Richelson E, Roth T (август 2013 г.). «Обзор гистаминовой системы и клинических эффектов антагонистов H1: основа новой модели для понимания эффектов лекарств от бессонницы». Обзоры медицины сна . 17 (4): 263–72. doi :10.1016/j.smrv.2012.08.001. ПМИД  23357028.
  35. ^ abcd Рот Б.Л. , Дрискол Дж. «База данных PDSP Ki». Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США . Проверено 14 августа 2017 г.
  36. ^ abcde Тацуми М., Грошан К., Блейкли Р.Д., Ришельсон Э. (декабрь 1997 г.). «Фармакологический профиль антидепрессантов и родственных соединений на переносчиках моноаминов человека». Европейский журнал фармакологии . 340 (2–3): 249–58. дои : 10.1016/s0014-2999(97)01393-9. ПМИД  9537821.
  37. ^ abcdefgh Кьюсак Б, Нельсон А, Ришельсон Э (май 1994 г.). «Связывание антидепрессантов с рецепторами головного мозга человека: внимание к соединениям нового поколения». Психофармакология . 114 (4): 559–65. дои : 10.1007/bf02244985. PMID  7855217. S2CID  21236268.
  38. ^ Пялвимяки Э.П., Рот Б.Л., Махасуо Х., Лааксо А., Куоппамаки М., Сювалахти Э., Хиетала Дж. (август 1996 г.). «Взаимодействие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с рецептором серотонина 5-HT2c». Психофармакология . 126 (3): 234–40. дои : 10.1007/bf02246453. PMID  8876023. S2CID  24889381.
  39. ^ Гумилар Ф, Бузат С (апрель 2008 г.). «Трициклические антидепрессанты ингибируют гомомерные рецепторы Cys-петли, действуя в разных конформационных состояниях». Европейский журнал фармакологии . 584 (1): 30–9. дои : 10.1016/j.ejphar.2008.01.023. hdl : 11336/44466 . ПМИД  18314100.
  40. ^ Монсма Ф.Дж., Шен Ю., Уорд Р.П., Хэмблин М.В., Сибли Д.Р. (март 1993 г.). «Клонирование и экспрессия нового рецептора серотонина с высоким сродством к трициклическим психотропным препаратам». Молекулярная фармакология . 43 (3): 320–7. ПМИД  7680751.
  41. ^ abcd Appl H, Holzammer T, Dove S, Haen E, Strasser A, Seifert R (февраль 2012 г.). «Взаимодействие рекомбинантных человеческих гистаминовых рецепторов H 1 R, H 2 R, H 3 R и H 4 R с 34 антидепрессантами и нейролептиками». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 385 (2): 145–70. дои : 10.1007/s00210-011-0704-0. PMID  22033803. S2CID  14274150.
  42. ^ Нгуен Т., Шапиро Д.А., Джордж С.Р., Сетола В., Ли Д.К., Ченг Р. и др. (март 2001 г.). «Открытие нового члена семейства гистаминовых рецепторов». Молекулярная фармакология . 59 (3): 427–33. дои : 10.1124/моль.59.3.427. ПМИД  11179435.
  43. ^ аб Ришельсон Э, Нельсон А (июль 1984 г.). «Антагонизм антидепрессантами рецепторов нейромедиаторов нормального мозга человека in vitro». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 230 (1): 94–102. ПМИД  6086881.
  44. ^ abcde Стэнтон Т., Болден-Уотсон С., Кьюсак Б., Ришельсон Э. (июнь 1993 г.). «Антагонизм пяти клонированных человеческих мускариновых холинергических рецепторов, экспрессируемых в клетках CHO-K1, антидепрессантами и антигистаминными средствами». Биохимическая фармакология . 45 (11): 2352–4. дои : 10.1016/0006-2952(93)90211-e. ПМИД  8100134.
  45. ^ Дункан Р.С., МакПейт М.Дж., Ридли Дж.М., Гао З., Джеймс А.Ф., Лейшман DJ и др. (август 2007 г.). «Ингибирование калиевого канала HERG трициклическим антидепрессантом доксепином». Биохимическая фармакология . 74 (3): 425–37. дои :10.1016/j.bcp.2007.04.024. ПМК 1920586 . ПМИД  17560554. 
  46. ^ Танакоди Х.К., Томас С.Х. (2005). «Отравление трициклическими антидепрессантами: сердечно-сосудистая токсичность». Токсикологические обзоры . 24 (3): 205–14. дои : 10.2165/00139709-200524030-00013. PMID  16390222. S2CID  44532041.
  47. ^ Бертельсен АК, Баконя ММ (2007). «Препараты, воздействующие на потенциалзависимые натриевые и кальциевые каналы». Энциклопедия боли . п. 651. дои : 10.1007/978-3-540-29805-2_1205. ISBN 978-3-540-43957-8.
  48. ^ abcdefghi Сингх Х, Беккер, премьер-министр (август 2007 г.). «Новое терапевтическое применение низких доз доксепина гидрохлорида». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 16 (8): 1295–305. дои : 10.1517/13543784.16.8.1295. PMID  17685877. S2CID  32810608.
  49. ^ abc Ланкфорд А (2011). «Низкие дозы доксепина (3 и 6 мг) для лечения бессонницы». Будущая неврология . 6 (2): 143–154. дои : 10.2217/фн.10.83. ISSN  1479-6708.
  50. ^ abc Докинз К., Манджи Х.К., Поттер WZ (20 сентября 1994 г.). «Фармакодинамика антидепрессантов». В Катлер Н.Р., Шрамек Дж.Дж., Наранг П.К. (ред.). Фармакодинамика и разработка лекарств: перспективы клинической фармакологии . Джон Уайли и сыновья. стр. 160–. ISBN 978-0-471-95052-3.
  51. ^ abc Бауманн П., Химке С. (23 февраля 2012 г.). «Препараты для центральной нервной системы». В Анценбахер П., Зангер У.М. (ред.). Метаболизм лекарств и других ксенобиотиков . Джон Уайли и сыновья. стр. 302–. ISBN 978-3-527-64632-6.
  52. ^ Нельсон Дж.С. (2009). «Трициклические и тетрациклические препараты». В Шацберге А.Р., Немероффе CB (ред.). Американский психиатрический издательский учебник по психофармакологии . Американский психиатрический паб. стр. 264–. ISBN 978-1-58562-309-9.
  53. ^ abcdefg Рохас-Фернандес CH, Чен Ю (сентябрь 2014 г.). «Использование сверхнизких доз (≤6 мг) доксепина для лечения бессонницы у пожилых людей». Канадский журнал фармацевтов . 147 (5): 281–9. дои : 10.1177/1715163514543856. ПМЦ 4213269 . ПМИД  25364337. 
  54. ^ abcdefghijklmnopqrstu Yeung WF, Chung KF, Yung KP, Ng TH (февраль 2015 г.). «Доксепин от бессонницы: систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых исследований». Обзоры медицины сна . 19 : 75–83. doi :10.1016/j.smrv.2014.06.001. ПМИД  25047681.
  55. ^ abcd Гиллман ПК (июль 2007 г.). «Обновленная фармакология трициклических антидепрессантов и терапевтические взаимодействия лекарств». Британский журнал фармакологии . 151 (6): 737–48. дои : 10.1038/sj.bjp.0707253. ПМК 2014120 . ПМИД  17471183. 
  56. ^ Тарик С.Х., Пулисетти С. (февраль 2008 г.). «Фармакотерапия бессонницы». Клиники гериатрической медицины . 24 (1): 93–105, vii. дои : 10.1016/j.cger.2007.08.009. ПМИД  18035234.
  57. ^ Брантон Л., Чабнер Б.А., Ноллман Б. (14 января 2011 г.). «Фармакологические основы терапии» Гудмана и Гилмана (двенадцатое изд.). МакГроу Хилл Профессионал. п. 410. ИСБН 978-0-07-176939-6.
  58. ^ abcdefg Stahl SM (декабрь 2008 г.). «Селективный антагонизм гистамина H1: новые снотворные и фармакологические действия бросают вызов классическим представлениям об антигистаминных препаратах». Спектры ЦНС . 13 (12): 1027–38. дои : 10.1017/s1092852900017089. PMID  19179941. S2CID  6849261.
  59. ^ Ришельсон Э (октябрь 1979 г.). «Трициклические антидепрессанты и гистаминовые рецепторы H1». Труды клиники Мэйо . 54 (10): 669–74. ПМИД  39202.
  60. ^ Нельсон Дж.С. (10 мая 2017 г.). «Трициклические и тетрациклические препараты». В Шацберге А.Ф., Немероффе CB (ред.). Американская психиатрическая ассоциация публикует учебник по психофармакологии . Американский психиатрический паб. стр. 322–. ISBN 978-1-61537-122-8.
  61. ^ Шталь С.М. (февраль 2009 г.). «Многофункциональные препараты: новая концепция психофармакологии». Спектры ЦНС . 14 (2): 71–3. дои : 10.1017/s1092852900000213. PMID  19238121. S2CID  2587534.
  62. ^ abcdefgh Ванде Грайнд, JP, Андерсон С.Л. (2012). «Атагонизм к рецепторам гистамина-1 для лечения бессонницы». Журнал Американской ассоциации фармацевтов . 52 (6): е210-9. doi :10.1331/JAPhA.2012.12051. ПМИД  23229983.
  63. ^ «Информация о лекарствах от расстройства сна (седативных и снотворных) - FDA США» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 13 июня 2017 г. Проверено 9 августа 2017 г.
  64. ^ аб Метс М.А., ван Девентер К.Р., Оливье Б., Верстер Дж.К. (2013). «Критическая оценка рамелтеона при лечении бессонницы». Природа и наука сна . 2 (4): 257–66. дои : 10.1016/S2222-1808(13)60080-8. ПМК 4027305 . В целом седативные свойства антидепрессантов связаны с антагонизмом серотонина 5НТ2, гистамина и α-1-адренергических рецепторов[14]–[16]. 
  65. ^ Ландольт Х.П., Верле Р. (май 2009 г.). «Антагонизм серотонинергических 5-HT2A/2C-рецепторов: взаимное улучшение сна, когнитивных функций и настроения?». Европейский журнал неврологии . 29 (9): 1795–809. дои : 10.1111/j.1460-9568.2009.06718.x. PMID  19473234. S2CID  17097545.
  66. ^ Брозе М., Риман Д., Хейн Л., Ниссен С. (сентябрь 2012 г.). «Функция α-адренергических рецепторов, пробуждение и сон: механизмы и терапевтические последствия». Фармакопсихиатрия . 45 (6): 209–16. дои : 10.1055/s-0031-1299728. PMID  22290201. S2CID  28763568.
  67. ^ abc Шевчук-Богуславска М, Кейна А, Бешлей Ю.А., Ожеховска-Юзвенко К., Милейски П. (2004). «Доксепин ингибирует активность CYP2D6 in vivo». Польский журнал фармакологии . 56 (4): 491–4. ПМИД  15520506.
  68. ^ Лойхт С., Штаймер В., Кройц С., Абрахам Д., Орсулак П.Дж., Кисслинг В. (август 2001 г.). «Концентрации доксепина в плазме: существует ли действительно терапевтический диапазон?». Журнал клинической психофармакологии . 21 (4): 432–9. дои : 10.1097/00004714-200108000-00011. PMID  11476128. S2CID  32147467.
  69. ^ Виртанен Р., Иисало Э., Ирьала К. (август 1982 г.). «Связывание с белками доксепина и десметилдоксепина». Acta Pharmacologica et Toxicologica . 51 (2): 159–64. doi :10.1111/j.1600-0773.1982.tb01008.x. ПМИД  7113722.
  70. ^ abcdefghij Кирххайнер Дж., Мейнеке I, Мюллер Г., Рутс I, Брокмёллер Дж. (октябрь 2002 г.). «Вклад CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19 в биотрансформацию E- и Z-доксепина у здоровых добровольцев». Фармакогенетика . 12 (7): 571–80. дои : 10.1097/00008571-200210000-00010. ПМИД  12360109.
  71. ^ Хартер С., Тайбринг Г., Фридберг Т., Вейгманн Х., Химке С. (июль 2002 г.). «N-деметилирование изомеров доксепина в основном катализируется полиморфным CYP2C19». Фармацевтические исследования . 19 (7): 1034–7. дои : 10.1023/а: 1016478708902. PMID  12180536. S2CID  8089917.
  72. ^ abcd Кирххайнер Дж., Хенкель Х.Б., Франке Л., Майнеке И., Цветков М., Юбельхак Р. и др. (август 2005 г.). «Влияние генотипа сверхбыстрого метаболизатора CYP2D6 на фармакокинетику доксепина и серотонин в тромбоцитах». Фармакогенетика и геномика . 15 (8): 579–87. doi : 10.1097/01.fpc.0000167331.30905.9e. PMID  16007002. S2CID  41765748.
  73. ^ Эбади М (31 октября 2007 г.). Настольный справочник по клинической фармакологии, второе издание. ЦРК Пресс. стр. 329–. ISBN 978-1-4200-4744-8.
  74. ^ Энтони ПК, Пауэрс А (2002). «Препараты, влияющие на центральную нервную систему». В Энтони ПК (ред.). Секреты фармакологии . Elsevier Науки о здоровье. стр. 39–. ISBN 1-56053-470-2.
  75. ↑ Коуэн П., Харрисон П., Бернс Т. (9 августа 2012 г.). «Наркотики и другое физическое лечение». Краткий Оксфордский учебник психиатрии . ОУП Оксфорд. стр. 532–. ISBN 978-0-19-162675-3.
  76. ↑ Чжоу С (6 апреля 2016 г.). «Субстраты CYP2D6». Цитохром P450 2D6: структура, функции, регуляция и полиморфизм . ЦРК Пресс. стр. 142–. ISBN 978-1-4665-9788-4.
  77. ^ ab Чемберс М. «Доксепин [INN: BAN] - Поиск аналогичных структур, синонимы, формулы, ссылки на ресурсы и другая химическая информация». ХимИДплюс . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 16 марта 2019 г.
  78. ^ abcd Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств. Тейлор и Фрэнсис. 2000. С. 370–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  79. ↑ Мортон И.К., Холл Дж.М. (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. стр. 106–. ISBN 978-94-011-4439-1.
  80. ^ Редакционная статья Адиса (1971). «Доксепин». Наркотики . 1 (3): 194–227. дои : 10.2165/00003495-197101030-00002. S2CID  46963857.
  81. ^ «Крем ПРУДОКСИН (доксепина гидрохлорид)» . ДейлиМед. Август 2010 года . Проверено 3 декабря 2013 г.
  82. ^ Объединенный формулярный комитет (2013). Британский национальный формуляр (BNF) (65 изд.). Лондон, Великобритания: Фармацевтическая пресса. ISBN 978-0-85711-084-8.
  83. ^ abc "Цидоксепин". Adisinsight.springer.com . Проверено 16 марта 2019 г.
  84. ^ ab «Доксепин интраназальный - Winston Pharmaceuticals». Adisinsight.springer.com . Проверено 16 марта 2019 г.
  85. ^ Казале Р., Симеониду З., Бартоло М. (март 2017 г.). «Местное лечение локализованной нейропатической боли». Текущие отчеты о боли и головной боли . 21 (3): 15. дои :10.1007/s11916-017-0615-y. ПМК 5340828 . ПМИД  28271334. 

Внешние ссылки

СМИ, связанные с Доксепином, на Викискладе?