stringtranslate.com

Суворексант

Суворексант , продаваемый под торговой маркой Белсомра , представляет собой препарат -антагонист орексина , который используется при лечении бессонницы . [2] [6] Он показан специально для лечения бессонницы, характеризующейся трудностями с засыпанием и/или поддержанием сна у взрослых. [2] [6] Суворексант помогает быстрее заснуть , дольше спать , реже бодрствовать среди ночи и улучшать качество сна . [2] [8] Его эффективность умеренная, [9] и аналогична эффективности других антагонистов орексина, но ниже, чем у бензодиазепинов и Z-препаратов . [10] Суворексант принимают внутрь . [2] [11] [6]

Побочные эффекты суворексанта включают сонливость , дневную сонливость и седативный эффект , головную боль , головокружение , аномальные сновидения , сухость во рту и нарушение способности управлять автомобилем на следующий день. [2] [8] [12] Редко могут возникнуть сонный паралич , галлюцинации , связанные со сном , сложное поведение во сне , такое как лунатизм , и суицидальные мысли . [2] [6] [9] Эффекты толерантности , зависимости , абстиненции и рикошета, по-видимому, не наблюдаются в значительной степени при приеме лекарства. [2] [13] [14] Суворексант представляет собой двойной антагонист рецепторов орексина (ДОРА). [6] Он действует как селективный двойной антагонист рецепторов орексина OX 1 и OX 2 . [6] Лекарство имеет промежуточный период полувыведения 12 часов и время достижения пика около 2-3 часов. [2] [6] В отличие от бензодиазепинов и Z-препаратов, суворексант не взаимодействует с ГАМК-рецепторами , а имеет особый механизм действия . [6] [15]   

Клиническая разработка суворексанта началась в 2006 году [16] , а для медицинского применения он был введен в 2014 году. [2] [17] В США этот препарат внесен в список контролируемых веществ IV и может иметь умеренный потенциал неправильного использования . [18] [2] [19] В других странах, например в Австралии, суворексант отпускается только по рецепту и не является контролируемым препаратом . [1] Суворексант не доступен в виде дженериков . [11] [20] [21] Помимо суворексанта, также были представлены другие антагонисты рецепторов орексина, такие как лемборексант и даридорексант . [22] [23]

Медицинское использование

Суворексант применяют для лечения бессонницы , характеризующейся трудностями засыпания и/или поддержания сна у взрослых. [2] [6] В дозе от 15 до 20  мг и с точки зрения разницы между лечением и плацебо он сокращает время засыпания до 10  минут, сокращает время бодрствования после засыпания примерно на 15–30  минут и увеличивает общее время сна примерно на 10-20  минут. [2] Систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований применения суворексанта при бессоннице в 2017 году также показали, что препарат улучшил субъективное начало сна, субъективное общее время сна и субъективное качество сна при оценке через один-три месяца лечения. [8] Эффективность одобренных доз суворексанта (<20  мг) при лечении бессонницы считается умеренной. [9] [24] [13] [25]

Сетевые метаанализы оценили эффекты суворексанта, способствующие сну, и сравнили их с эффектами других антагонистов рецепторов орексина, таких как лемборексант и даридорексант , а также с другими снотворными, включая бензодиазепины , Z-препараты , антигистаминные препараты , седативные антидепрессанты (например, тразодон) . , доксепин , амитриптилин , миртазапин ) и агонисты рецепторов мелатонина . [10] [26] [27] [28] Крупный систематический обзор и сетевой метаанализ лекарств от бессонницы, опубликованный в 2022 году, показал, что суворексант обладает размером эффекта ( стандартизированная средняя разница (SMD)) по сравнению с плацебо при лечении бессонницы в возрасте 4 лет.  недель 0,31 (95% ДИДоверительный интервал подсказкиот 0,01 до 0,62). [10] Суворексант оказался столь же эффективным через 4  недели, как лемборексант (SMD 0,36, 95% ДИ от 0,08 до 0,63) и даридорексант (SMD 0,23, 95% ДИ от –0,01 до 0,48), тогда как бензодиазепины и Z-препараты обычно демонстрировали больший эффект. размеры (например, SMD от 0,45 до 0,83) и антигистаминные препараты (например, доксепин , доксиламин , тримипрамин ) показали более сходную эффективность (SMD от 0,30 до 0,55). [10]

Антагонисты рецепторов орексина, такие как суворексант, увеличивают общее время сна преимущественно за счет увеличения сна с быстрым движением глаз (REM), тогда как они не влияют или даже уменьшают сон с медленным движением глаз (NREM). [29] В этом отличие от большинства других снотворных средств , которые либо не влияют на быстрый сон, либо уменьшают его. [22] Последствия этих различий не совсем ясны. [22] В отличие от некоторых других снотворных средств, таких как бензодиазепины и Z-препараты , антагонисты рецепторов орексина не нарушают структуру сна , и это может обеспечить более спокойный сон. [30] [31] [32] [33]

Неясно, безопасен ли суворексант для людей с историей наркозависимости или алкоголизма , поскольку эти люди были исключены из клинических испытаний суворексанта. [34] Кокрейновский обзор показал, что суворексант эффективен при краткосрочном лечении нарушений сна у людей с деменцией с небольшим количеством побочных эффектов. [35] Неизвестно, является ли суворексант эффективным и безопасным для лечения проблем со сном у детей и подростков, поскольку суворексант в этом контексте не изучался. [2]

Суворексант одобрен для лечения бессонницы Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в дозах от 5 до 20  мг, а также Австралийским управлением терапевтических товаров (TGA) и Японским агентством по фармацевтике и медицинскому оборудованию (PMDA) в дозах 15 мг.  мг (у пожилых людей) и 20  мг (у молодых людей). [2] [6] [1] [8] В США рекомендуемая начальная доза составляет 10  мг, а максимальная рекомендуемая доза — 20  мг. [2] [6] Более высокие дозы 30 и 40  мг также были представлены регулирующим органам на одобрение, но не были одобрены из-за отсутствия явно более высокой эффективности по сравнению с дозами 15–20  мг и опасений по поводу эффектов на следующий день и связанных с ними нарушений ( например, вождение ). [6] [34] В дополнение к предыдущим дозам суворексант оценивался в более высоких дозах до 100  мг в клинических исследованиях. [6] [34] [36] Эти более высокие дозы оказались более эффективными для улучшения сна, чем более низкие дозы, но дали больший эффект на следующий день. [6] [34] [9] [36] Более низкие одобренные в США дозы суворексанта в диапазоне от 5 до 10  мг не подвергались широкой оценке в клинических исследованиях. [24] [25]

Рекомендации по клинической практике Американской академии медицины сна от 2017 года рекомендуют использовать суворексант при лечении бессонницы перед засыпанием и бессонницы, связанной с поддержанием сна, наряду с различными другими препаратами для сна. [37] Антагонисты рецепторов орексина не используются в качестве лечения бессонницы первой линии из-за их стоимости и опасений по поводу возможной ответственности за неправильное использование . [26] Общие составы антагонистов рецепторов орексина, включая суворексант, пока недоступны. [11] [20] [21]

Доступные формы

Суворексант выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой для перорального применения  , по 5, 10, 15 и 20 мг . [2] [11] [19] Он поставляется в блистерах по 10 и 30 таблеток , а также в стартовых упаковках по 3 таблетки. [2] [1] Доступность этих различных упаковок зависит от страны (все три доступны в Австралии, но только упаковки по 30 таблеток доступны в США). [2] [1]

Противопоказания

Суворексант противопоказан людям с нарколепсией , поскольку он может ухудшить их симптомы. [2] [9] Это единственное абсолютное противопоказание . [2] Суворексант не изучался у людей с тяжелой печеночной недостаточностью и не рекомендуется этим людям из-за вероятности повышенного воздействия суворексанта. [2] С другой стороны, суворексант можно применять у людей с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, а также с почечной недостаточностью любой степени тяжести, и в этих ситуациях коррекция дозы не требуется. [2] Одновременное применение суворексанта с сильными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется из-за возможности увеличения воздействия суворексанта, в то время как одновременное применение суворексанта с сильными индукторами CYP3A4 может привести к потере воздействия и эффективности суворексанта. [2] Суворексант следует использовать с осторожностью у людей с историей злоупотребления наркотиками или алкоголизма из-за его сходства с наркотиками и возможного потенциала злоупотребления в дозах, превышающих те, которые одобрены для терапевтического использования. [2] [38] Точно так же суворексант следует с осторожностью использовать у людей с депрессией или суицидальными наклонностями в анамнезе , поскольку он редко может усиливать суицидальные мысли . [2] [6] [9] Препарат показан для применения у взрослых и пожилых людей, но не изучался у детей и подростков и, следовательно, не рекомендуется для этих людей. [2]

Суворексант продемонстрировал тератогенные эффекты на животных, такие как снижение массы тела при дозах, намного превышающих эквиваленты, одобренные для терапевтического применения у людей. [2] [39] Тератогенные эффекты терапевтических доз суворексанта у человека не установлены из-за отсутствия исследований и доступных данных. [2] [39] Суворексант относится к категории C при беременности в США. [39] Неизвестно, присутствует ли суворексант в грудном молоке , влияет ли он на лактацию у кормящих женщин или на детей, находящихся на грудном вскармливании. [2] Однако было обнаружено, что суворексант присутствует в грудном молоке крыс, и это, вероятно, имеет место и у людей. [2] [39] Суворексант следует использовать у беременных и кормящих женщин только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный вред для ребенка. [2] [39]

Побочные эффекты

Побочные эффекты суворексанта (в дозах 15–20  мг) включают сонливость (7% против 3% для плацебо ) и головные боли (7% против 6% для плацебо). [2] Сонливость при приеме суворексанта, по-видимому , зависит от дозы : частота составляет 2% при дозе 10  мг, 5% при дозе 20  мг, 10–12% при дозе 40  мг и 11–12% при дозе 80  мг по сравнению с 0,4% для плацебо . [2] [6] Менее распространенные побочные эффекты (при дозе 15–20  мг) могут включать головокружение (3% против 2% для плацебо), аномальные сновидения (2% против 1% для плацебо), диарею (2% против 1% для плацебо) 1% для плацебо), сухость во рту (2% против 1% для плацебо), инфекции верхних дыхательных путей (2% против 1% для плацебо) и кашель (2% против 1% для плацебо). [2] Также было обнаружено, что высокие дозы суворексанта (80  мг) вызывают более высокую частоту головокружения (5% против 0% для плацебо) и аномальных сновидений (5% против 1% для плацебо). [6]

Реже суворексант может вызывать сонный паралич , гипнагогические и гипнопомпические галлюцинации , а также сложное поведение во сне (0,2–0,6% против 0% для плацебо). [2] [9] Сложное поведение во время сна включает хождение во сне , вождение автомобиля во сне и участие в других видах деятельности, когда вы не полностью бодрствуете (например, приготовление или прием пищи, телефонные звонки и занятия сексом ). [2] Редко могут возникать и другие нарколептические симптомы, такие как катаплексия (внезапная слабость или паралич). [24] [9] Суворексант иногда может вызывать ухудшение депрессии или суицидальных мыслей . [2] [6] В клинических исследованиях при применении суворексанта наблюдалось дозозависимое увеличение частоты суицидальных мыслей, что оценивалось с помощью Колумбийской шкалы тяжести  самоубийств, хотя частота была очень низкой (0,2% (1/493) при низких дозах (15–20). мг) и 0,4% (5/1291) при высоких дозах (30–40  мг) по сравнению с 0,1% (1/1025) для плацебо). [2] [6] Однако также было заявлено, что суицидальные мысли наблюдались у 0–1,6% людей, принимавших 10–20  мг, и у 3,4–8,2%, принимавших 40–80  мг, по сравнению с 0–0,3% при приеме плацебо. . [9] Суицидальные мысли при приеме суворексанта считаются легкими. [6] [9] В любом случае необходима осторожность при использовании суворексанта у людей с депрессией, а люди с ухудшающейся депрессией или суицидальными мыслями должны быть немедленно обследованы. [9] [2] Помимо данных клинических испытаний, был опубликован отчет о случае быстрого ухудшения депрессии и возникновения суицидальных мыслей при приеме суворексанта. [40] [41]

Были изучены эффекты суворексанта на следующий день. [2] Помимо побочного эффекта дневной сонливости, суворексант может в зависимости от дозы снижать бдительность и координацию движений , а также ухудшать способность управлять автомобилем . [2] [8] Это также может увеличить риск заснуть во время вождения. [2] В клинических исследованиях было обнаружено ухудшение способности к вождению при дозах 20 и 40  мг. [2] Нарушение вождения также может возникнуть при приеме более низких доз суворексанта из-за различий в индивидуальной чувствительности к препарату. [2] В трех из четырех исследований суворексант в дозе 30 мг не оказывал влияния на память или баланс  на следующий день , тогда как в оставшемся исследовании наблюдалось снижение утреннего запоминания слов при приеме 40 мг и увеличение раскачивания тела при приеме 20 и 40 мг. дозы мг. [2] В другом исследовании у пожилых людей, которые просыпались ночью, нарушение равновесия наблюдалось через 1,5 часа после приема 30 мг суворексанта, тогда как память не была затронута. [2]    

Систематический обзор и метаанализ суворексанта для лечения бессонницы, проведенный в 2017 году , показал, что препарат значительно увеличивает частоту сонливости в 3,5 раза, дневной сонливости/седации в 3,1 раза, утомляемости в 2,1 раза, аномальных сновидений в 2,1 раза. раза, а сухость во рту — в 2,0 раза. [8] [30] И наоборот, суворексант существенно не отличался от плацебо по частоте каких-либо других оцененных побочных эффектов. [8] [30] Сюда входили боли в спине , диарея , головокружение, падения, головная боль, автомобильные аварии / нарушения правил дорожного движения , назофарингит , тошнота , потенциальное злоупотребление наркотиками , суицидальные мысли, сложное поведение во сне, гипнагогические или гипнопомпические галлюцинации и сонный паралич. [8] Общий риск любого нежелательного явления увеличился в 1,07 раза, тогда как прекращение лечения из-за нежелательных явлений не изменилось ( ОРОтносительный риск подсказки= 0,93, 95% ДИДоверительный интервал подсказкиот 0,60 до 1,44). [8]

Эффекты толерантности , зависимости , абстиненции и рикошета , по-видимому, не наблюдаются при применении суворексанта при лечении бессонницы в изученных дозах. [2] [13] [14] В трехмесячных клинических исследованиях при отмене суворексанта в дозах от 15 до 40  мг не наблюдалось рецидивирующей бессонницы, оцениваемой по показателям начала или поддержания сна. [2] Аналогичным образом, при отмене суворексанта в этих дозах не наблюдалось эффектов отмены. [2] Однако в других отчетах отмечалась некоторая переносимость, оцениваемая по уменьшению сонливости и рецидиву бессонницы после прекращения приема. [42] [12] [13]

Нейропептиды орексина усиливают передачу сигналов мезолимбического пути вознаграждения дофамина и , как полагают, усиливают гедонистический тонус. [43] [44] [22] [45] И наоборот, низкая передача сигналов орексина может привести к снижению гедонистического тонуса , и антагонисты рецепторов орексина представляют интерес для потенциального лечения зависимости . [43] [44] [22] [45] В соответствии с этими результатами, суворексант и другие антагонисты рецепторов орексина не показали склонности к неправильному использованию в исследованиях на животных на крысах и приматах, кроме человека. [19] [46] [47] [48] Однако, как это ни парадоксально, антагонисты рецепторов орексина, в том числе суворексант, лемборексант и даридорексант , последовательно демонстрировали реакцию , напоминающую наркотики, в исследованиях на людях, употребляющих седативные средства для отдыха . [2] [49] [50] [38] Суворексант в дозах, превышающих одобренные (40, 80 и 150 мг по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой 20 мг), показал сходство с Z-препаратом золпидемом (15 и 30 мг) у таких лиц. [2] [34] [19] [38] [51] С другой стороны, он показал меньший потенциал неправильного использования по всем другим показателям (включая общий уровень потенциальных побочных эффектов неправильного использования 58% для золпидема и 31% для суворексанта) . [34] [19] В другом исследовании суворексант в дозе 150 мг показал большую симпатию к препарату, чем даридорексант (50 мг), но такую ​​же симпатию к препарату, как и золпидем (30 мг) и более высокие дозы даридорексанта (100–150 мг) в рекреационных целях. пользователи седативных средств. [49] [38] Не было выявлено очевидной зависимости «доза-реакция» для положительных показателей потенциального злоупотребления суворексантом, в отличие от золпидема. [19] [51] В клинических исследованиях фазы III потенциальные нежелательные явления при неправильном использовании были зарегистрированы в 3,0% случаев при приеме плацебо, в 4,1% при приеме суворексанта в дозе 15 или 20 мг и в 2,6% при приеме суворексанта в дозе 30 или 40 мг. [19] Риск неправильного использования суворексанта считается самым скромным, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы охарактеризовать потенциал неправильного использования антагонистов рецепторов орексина. [2] [19] [46] В любом случае суворексант является контролируемым веществом.           в США из-за опасений по поводу возможности неправильного использования. [2] [6] [19]

В клинических исследованиях было обнаружено, что помимо субъективных побочных эффектов суворексант вызывает дозозависимое повышение уровня холестерина в сыворотке крови. [2] [25] Эти изменения уровня холестерина составили +1,2  мг/дл при дозе 10  мг, +2,3  мг/дл при дозе 20  мг, +3,1  мг/дл при дозе 40  мг и +6,0  мг/дл при дозе 80  мг по сравнению с –3,7  мг/дл для плацебо. [2] [25] Хотя повышение уровня холестерина при приеме одобренных доз суворексанта (10–20  мг) невелико, оно может иметь важное значение при длительном лечении. [25]

Ранние исследования на грызунах показали, что орексины (происходящие от греческого « orexis », что означает «аппетит») стимулируют аппетит , пищевое поведение и увеличение веса , в то время как антагонисты рецепторов орексина блокируют эти эффекты. [52] [53] [6] Однако последующие исследования на животных были более неоднозначными, причем эффекты были ограничены и зависели от штамма животных . [52] [53] [6] В строгих клинических исследованиях, которые длились от 12 до 14 месяцев , у людей не было обнаружено влияния антагонистов рецепторов орексина, включая суворексант, на массу тела  . [53] [6]

Передозировка

Опыт передозировки суворексанта ограничен . [2] В клинических исследованиях суворексант оценивался в разовых дозах до 240  мг. [2] [7] [6] [19] Препарат в зависимости от дозы вызывает сонливость . [2] Высокие дозы суворексанта также могут вызывать у некоторых людей сонный паралич (2% случаев при дозах 40–240  мг). [6] Лечение передозировки суворексанта основано на симптомах и носит поддерживающий характер. [2] При необходимости можно использовать промывание желудка , тогда как эффективность диализа не определена. [2] Поскольку суворексант обладает высокой степенью связывания с белками плазмы , не ожидается, что гемодиализ будет способствовать выведению суворексанта. [2]

Взаимодействия

Ингибиторы CYP3A4 могут увеличивать воздействие суворексанта, тогда как индукторы CYP3A4 могут снижать воздействие суворексанта. [2] [14] [54] Комбинация суворексанта с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом увеличивала общую экспозицию суворексанта в 2,79 раза и пиковые уровни примерно в 1,25 раза, комбинация с умеренным ингибитором CYP3A4 дилтиаземом увеличивала общую экспозицию суворексанта в 2,05 раза. и пиковые уровни примерно в 1,25 раза, а сочетание с сильным индуктором CYP3A4 рифампином снижало общую экспозицию суворексанта на 88%, а пиковые уровни примерно на 65%. [2] [5] [54] Период полувыведения суворексанта (около 12  часов для одного суворексанта) увеличивался до 19,4  часов при приеме кетоконазола и до 16,1  часа при приеме дилтиазема, тогда как при приеме рифампицина он снижался до 7,7  часов. [55] [54] Одновременное применение суворексанта с сильными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется, тогда как с умеренными ингибиторами CYP3A4 рекомендуются более низкие дозы суворексанта ( обычно  начальная доза 5 мг и  максимальная доза 10 мг). [2] Существенное снижение воздействия суворексанта при применении сильных индукторов CYP3A4 может привести к потере эффективности. [2] Суворексант, по-видимому, не оценивался в сочетании с умеренными индукторами CYP3A4 (например, модафинилом ). [2] [5] [54]

Примеры важных модуляторов CYP3A4, которые, как ожидается, будут взаимодействовать с суворексантом, включают сильные ингибиторы CYP3A4 боцепревир , кларитромицин , кониваптан , индинавир , итраконазол , кетоконазол , лопинавир , нефазодон , нелфинавир , позаконазол , ритонавир , саквинавир , телапревир и телитром. ицин (одновременное применение не рекомендуется ); умеренные ингибиторы CYP3A4 ампренавир , апрепитант , атазанавир , ципрофлоксацин , дилтиазем , дронедарон , эритромицин , флуконазол , флувоксамин , фосампренавир , грейпфрутовый сок , иматиниб и верапамил (рекомендуются более низкие дозы суворексанта); и сильные индукторы CYP3A4 апалутамид , карбамазепин , эфавиренз , энзалутамид , фенитоин , рифампин и зверобой (ожидается, что они уменьшат эффективность суворексанта). [2] [56] [14]

Совместное применение суворексанта с другими депрессантами ЦНС , такими как алкоголь , бензодиазепины , опиоиды и трициклические антидепрессанты, может увеличить риск депрессии ЦНС и нарушений в дневное время . [2] Алкоголь и суворексант, по-видимому, не взаимодействуют с точки зрения фармакокинетики , но употребление алкоголя в сочетании с суворексантом не рекомендуется из-за аддитивной депрессии ЦНС. [2] При сочетании суворексанта с другими депрессантами ЦНС может потребоваться коррекция дозы. [2] Не рекомендуется использовать суворексант в сочетании с другими препаратами, используемыми для лечения бессонницы. [2]

Ожидается, что суворексант не будет вызывать клинически значимого ингибирования или индукции различных ферментов цитохрома P450 и переносчиков лекарств . [2] Было обнаружено, что он не оказывает существенного влияния на фармакокинетику мидазолама ( субстрат CYP3A4 ), варфарина ( субстрат CYP2C9 ), дигоксина ( субстрат P-гликопротеина ) или комбинированных противозачаточных таблеток . [2] Однако одновременное применение суворексанта с дигоксином может привести к незначительному увеличению воздействия дигоксина из-за ингибирования суворексантом кишечного P-гликопротеина . [2] Концентрацию дигоксина следует контролировать во время одновременного применения суворексанта и дигоксина. [2]

Фармакология

Фармакодинамика

Суворексант действует как селективный двойной антагонист рецепторов орексина (гипокретина) OX 1 и OX 2 . [14] [57] Эти рецепторы являются биологическими мишенями эндогенных нейропептидов орексина , способствующих бодрствованию , орексин-А и орексин-В . [22] Сродство связывания (K i ) суворексанта с рецепторами орексина человека составляет 0,55 нМ для рецептора ОХ 1 и 0,35 нМ для рецептора ОХ 2 . [57] [2] [5] Антагонистическая активность или функциональное ингибирование (K b ) суворексанта в отношении рецепторов орексина человека составляет 65 нМ для рецептора ОХ 1 и 41 нМ для рецептора ОХ 2 . [57] Следовательно, суворексант проявляет сходное сродство и антагонистическую активность в отношении рецепторов OX 1 и OX 2 in vitro . [14] [57] Суворексант обладает высокой селективностью в отношении рецепторов орексина по сравнению с большим количеством других мишеней (170 проверенных нецелевых рецепторов , ферментов и транспортеров ). [6] [58] В отличие от некоторых других седативных и снотворных средств, суворексант не является бензодиазепином или Z-препаратом и не взаимодействует с ГАМК-рецепторами . [6] [15] [5]     

Механизм действия

Считается, что суворексант оказывает свое терапевтическое действие при лечении бессонницы путем блокирования рецепторов орексина и тем самым ингибирования эффектов эндогенных нейропептидов орексина, способствующих бодрствованию, орексина-А и орексина-В. [2] [57] Нейропептиды орексина производятся исключительно относительно небольшой популяцией от 20 000 до 80 000 нейронов , расположенных в латеральном гипоталамусе головного мозга . [59] [60] Эти нейроны широко проецируются по всему мозгу и передают возбуждающую сигнализацию ключевым центрам, участвующим в регуляции сна и бодрствования , включая норадренергическое голубое пятно , гистаминергическое туберомаммилярное ядро , серотонинергическое ядро ​​шва и дофаминергическую вентральную область покрышки . [59] [61] [62] [60] [63] Система орексина демонстрирует циркадный ритм в своей активности, с высокой активностью во время бодрствования и низкой или нулевой активностью во время сна или ночью. [59] [5] [64] Активность системы орексина во время бодрствования также выше при поведенческой активации и при высокой интенсивности эмоций. [65] [59]

Нарколепсия — хроническое расстройство сна , характеризующееся чрезмерной дневной сонливостью , катаплексией , снным параличом и гипнагогическими галлюцинациями , а также приступами сна и фрагментарным сном . [66] [62] Нарколепсия с катаплексией, также известная как нарколепсия 1-го типа , считается вызванной потерей продуцирующих орексин нейронов в латеральном гипоталамусе, возможно, опосредованной аутоиммунными механизмами, связанными с триггерами окружающей среды у генетически предрасположенных людей. [66] [65] У людей с нарколепсией происходит потеря от 80 до 100% нейронов, продуцирующих орексин, в латеральном гипоталамусе и очень низкие или неопределяемые уровни орексина-А в спинномозговой жидкости . [61] [66] [65] Точно так же нарколепсия с катаплексией у собак вызывается мутацией в гене, кодирующем рецептор OX 2 , а у мышей с нокаутом генов, кодирующих белки системы орексина, такие как препрорексин или рецептор OX 2 , наблюдаются фенотип , напоминающий нарколепсию . [61] [66] Хотя при нарколепсии наблюдается повышенная сонливость , люди с этим заболеванием в целом не спят больше, чем нормальные люди, а вместо этого испытывают большую сонливость и сон в дневное время в сочетании с нарушением сна ночью. [62] [24] Обычно они не чувствуют себя отдохнувшими в течение дня. [24] Помимо нарколепсии, система орексина также может быть вовлечена в этиологию бессонницы. [67] [59] Кроме того, передача сигналов орексина, по-видимому, меняется с возрастом, и это может быть связано с возрастными нарушениями сна . [67] [68]

Можно ожидать, что антагонисты рецепторов орексина будут вызывать эффекты, аналогичные эффектам при нарколепсии. [24] [52] [59] Однако эффекты острого транзиторного фармакологического антагонизма рецепторов орексина не обязательно такие же, как при хроническом и тяжелом дефиците орексина при нарколепсии. [57] [52] [59] [69] Модуляция передачи сигналов орексина с помощью антагонистов рецепторов орексина приводит к эффектам, которые чаще проявляются ночью, когда уровни препарата высоки, и меньше в течение дня, когда уровни низкие. [24] [59] Кроме того, при нарколепсии могут развиваться долгосрочные нервные изменения, компенсирующие дефицит орексина в этом состоянии. [57] [52] [59] [69] У животных и людей агонисты рецепторов орексина, такие как орексин-А и данаворекстон , в зависимости от дозы вызывают бодрствование и двигательную активность [62] [22] [64] , в то время как антагонисты рецепторов орексина, такие как суворексант временно снижают двигательную активность и в зависимости от дозы способствуют сну. [30] [31] Острые антагонисты рецепторов орексина могут способствовать сну у животных в большей степени, чем то, что происходит при нарколепсии-подобной потере системы орексина. [52] Кроме того, катаплексия практически не наблюдалась даже при применении высоких доз антагонистов рецепторов орексина у животных и людей. [57] [52] [59] [70] Неизвестно, может ли длительное применение антагонистов рецепторов орексина вызывать компенсаторные нервные изменения или симптомы, подобные нарколепсии. [57] Исследование на животных хронического применения высоких доз суворексанта, которое показало развитие изменений, подобных нарколепсии, предполагает, что это, однако, возможно. [71]

Ожидается, что эндогенный орексинергический тонус будет играть важную смягчающую роль с точки зрения эффектов модуляторов рецепторов орексина. [5] Например, повышение уровня орексина в течение дня может помочь конкурентно компенсировать остаточные эффекты на следующий день от антагонистов рецепторов орексина, принимаемых ночью. [5]

Фармакокинетика

Уровни суворексанта в течение 48  часов при однократном пероральном приеме суворексанта 10, 50 и 100  мг у здоровых молодых мужчин. [36] [6] Период полувыведения этих доз в исследовании составил 9,0  часов, 10,8  часов и 13,1  часов соответственно. [36] [6]
Уровни суворексанта при однократном и многократном пероральном приеме от 10 до 100  мг в 1, 3 и 14 дни у здоровых мужчин. [72]

Поглощение

Абсолютная биодоступность суворексанта составляет 82% в дозе 10  мг. [2] Экспозиция суворексанта не увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз от 10 до 100  мг, что, вероятно, связано со снижением абсорбции при более высоких дозах. [2] [5] [72] Воздействие суворексанта увеличивается примерно на 75% при удвоении дозы с 20  мг до 40  мг. [5] Время достижения пиковых уровней суворексанта составляет от 2 до 3  часов независимо от дозы, но с широкими вариациями (от 30  минут до 8  часов). [2] [6] Прием суворексанта с пищей не изменяет пиковые уровни суворексанта или уровни площади под кривой (общее воздействие), но задерживает время достижения пиковых концентраций примерно на 1,5  часа. [2] Стабильные уровни суворексанта при непрерывном приеме один раз в день достигаются в течение 3  дней. [2] [5] Уровни суворексанта накапливаются минимально, примерно в 1,2–1,6 раза, при повторном приеме один раз в день. [5] [2]

Распределение

Объем распределения суворексанта составляет примерно 49  л. [2] Он проникает через гематоэнцефалический барьер и распределяется в центральную нервную систему . [57]

Суворексант обладает высоким связыванием с белками плазмы (99,5%). [6] [2] Он связан с альбумином и α 1 -кислотным гликопротеином (оросомукоидом). [2]

Метаболизм

Суворексант метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования ферментами CYP3A . [2] [7] CYP2C19 также в незначительной степени способствует метаболизму суворексанта. [2] Основными циркулирующими формами являются суворексант и его метаболит гидроксисуворексант. [2] Ожидается, что метаболит гидроксисуворексанта (М9) не будет фармакологически активным . [2] [7] Он показал в 10 раз более низкое сродство к рецепторам орексина, чем суворексант in vitro , был субстратом для P-гликопротеина , что делало маловероятным его преодоление гематоэнцефалического барьера , и не продемонстрировал седативного эффекта в исследованиях на животных. [7] Суворексант также имеет несколько других второстепенных метаболитов. [7]

Устранение

Суворексант выводится преимущественно путем метаболизма. [2] Выводится преимущественно с калом (66%) преимущественно в виде метаболитов и в меньшей степени с мочой ( 23%). [2] [5]

Период полувыведения суворексанта в дозе 40  мг составляет 12,2  часа с диапазоном от 8 до 19  часов. [2] [5] [7] [6] В другом исследовании период полувыведения суворексанта составлял 15  часов с диапазоном от 10 до 22  часов. [2] В одном исследовании период полувыведения суворексанта (среднее ± стандартное отклонение) составлял 9,0 ± 7,2  часа при дозе 10  мг, 10,8 ± 3,6  часа при дозе 50  мг и 13,1 ± 5,8  часа при дозе 100  мг. [6] При дозах от 120 до 240  мг период полураспада суворексанта составлял от 12,1 до 14,5  часов у здоровых молодых мужчин и от 14,4 до 15,8  часов у здоровых молодых женщин. [7] Период полураспада неактивного метаболита суворексанта, гидроксисуворексанта, аналогичен периоду полураспада суворексанта. [7]

Конкретные группы населения

Возраст и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику суворексанта. [2] Воздействие суворексанта несколько выше у женщин по сравнению с мужчинами (Cmax выше на 9%, AUC на 17% выше), однако коррекция дозы в зависимости от пола обычно не требуется. [2] Экспозиция суворексанта выше у людей с более высоким индексом массы тела , например, у людей с ожирением ( Cmax выше на 17%, AUC выше на 31%). [2] Это особенно справедливо для женщин с ожирением по сравнению с женщинами, не страдающими ожирением (Cmax выше на 25%, AUC на 46% выше). [2] Экспозиция суворексанта при однократном приеме не выше у людей с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми. [2] Однако период полувыведения суворексанта в дозе 20  мг у этих лиц был увеличен с 14,7  часов (диапазон 10–22  часов) до 19,1  часов (диапазон 11–49  часов). [2] [7] Экспозиция суворексанта не меняется у людей с тяжелой почечной недостаточностью , и корректировка дозы у этих людей не требуется. [2] Как и при печеночной недостаточности, период полувыведения суворексанта увеличивался до 19,4  часов при использовании в сочетании с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом и до 16,1  часа с умеренным ингибитором CYP3A4 дилтиаземом , в то время как он уменьшался до 7,7  часов с сильным ингибитором CYP3A4. индуктор рифампицин . [55] [54]

Разнообразный

Пиковые нормализованные полулогарифмические концентрации (% от Cmax ) антагонистов рецепторов орексина суворексанта, лемборексанта , даридорексанта и селторексанта при введении людям. [14] Конечный период полувыведения в этих исследованиях составлял 12  часов, 55  часов, 6  часов и 2,5  часа соответственно. [14]
Пиковые нормализованные концентрации (% от Cmax ) антагонистов рецепторов орексина суворексанта (SUV; 20  мг) и лемборексанта (LEM; 10  мг) при введении людям в равновесном состоянии . [73]

Задержка достижения пиковых уровней (2–3  часа) и длительный период полувыведения (12  часов) суворексанта не идеальны для лечения бессонницы, поскольку они приводят к задержке начала эффекта и значительным побочным эффектам на следующий день, таким как дневная седация. [6] [9] Антагонисты рецепторов орексина с более коротким периодом полураспада и более быстрым началом действия теоретически более оптимальны для терапевтического использования в качестве снотворных. [6] [14] Идеальное лекарство от бессонницы не должно иметь продолжительность действия, превышающую 8  часов. [53] По сравнению с суворексантом, даридорексант имеет более короткий период полувыведения (8  часов), тогда как лемборексант имеет более длительный период полувыведения (17–55  часов). [14] Однако, хотя лемборексант имеет более длительный период полувыведения, чем суворексант, он, по-видимому, быстрее выводится на более ранних стадиях выведения. [73] [14] Исследуемые агенты селторексант и ворнорексант , которые все еще проходят клинические испытания, имеют сравнительно очень короткий период полураспада - от 1,5 до 3  часов. [14] [74]

Суворексант медленно диссоциирует от рецепторов орексина . [6] [57] В результате его продолжительность может быть дольше, чем можно предположить по его циркулирующим концентрациям и периоду полураспада. [6] [57]

Химия

Суворексант представляет собой низкомолекулярное соединение. [75] Химическое название суворексанта: [(7 R )-4-(5-хлор-2-бензоксазолил)гексагидро-7-метил-1 Н -1,4-диазепин-1-ил][5-метил- 2-(2H - 1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон. [2] Его молекулярная формула C 23 H 23 N 6 O 2 Cl, а молекулярная масса составляет 450,92  г/моль. [2] Суворексант представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, липофильный и нерастворимый в воде. [2] [14] Структурно он связан с другими антагонистами рецепторов орексина, такими как лемборексант , даридорексант и селторексант . [14] [75]

История

Нейропептиды орексина были открыты в 1998 году [22] [16] , а роль системы орексина в этиологии нарколепсии была определена в период с 1999 по 2000 год. [ 70] Последующие исследования дополнительно установили роль системы орексина в регуляции сна и бодрствования. . [22] [16] [64] В связи с многообещающим потенциалом модуляции системы орексина при лечении нарушений сна , эти результаты привели к трансляционным усилиям по внедрению модуляторов рецепторов орексина в медицину в качестве терапевтических средств. [22] [16] [64] [70] [69]

Суворексант был разработан компанией Merck . [22] [16] Он вступил в клиническую разработку в 2006 году [16] и впервые был описан в медицинской литературе в 2010 году. [76] Препарат был одобрен FDA для лечения бессонницы в США 13 августа 2014 года. [2] [11] [77] Суворексант был первоначально выпущен в ноябре 2014 года в Японии , [17] затем позже достиг США в феврале 2015 года, [78] в Австралии в ноябре 2016 года и в Канаде в ноябре 2018 года. [79] Это было первый антагонист рецепторов орексина, который будет представлен для медицинского использования, за ним последовали лемборексант в 2019 году и даридорексант в 2022 году. [57] [14] [23] Разработка алморексанта (ACT-078573) и филорексанта (MK-6096) была прекращена. , а селторексант (MIN-202, JNJ-42847922) и ворнорексант (ORN-0829, TS-142) все еще проходят клинические испытания. [14] [22]

Срок эксклюзивности суворексанта в США истекает в январе 2023 года, а срок действия патентной защиты истекает в 2029–2033 годах. [11]

Общество и культура

Имена

Суворексант – непатентованное название препарата и его МНН.Подсказка Международное непатентованное название, СШАПодсказка Название, принятое в СШАи ЯНПодсказка, принятое на японском языке имя. [80] [81] Препарат был разработан компанией Merck под кодовым названием MK-4305 и продается под торговой маркой Belsomra. [34]

Доступность

Суворексант продается в США, Канаде, Австралии, России и Японии. [82] [78] [79] [17] Несмотря на то, что суворексант был доступен ранее, по-видимому, он был снят с производства в Канаде. [83] [82] Похоже, что он недоступен в Великобритании или других европейских странах, кроме России. [84] [85] [82]

Легальное положение

Суворексант входит в список контролируемых веществ Списка IV в соответствии с Законом о контролируемых веществах США. [18] [86] [87] Это не контролируемый препарат в Австралии, вместо этого он классифицируется как лекарство, отпускаемое только по рецепту ( Список 4 (S4)) в этой стране. [1]

Споры

Public Citizen , прогрессивная группа по защите прав потребителей , в июне 2013 года опубликовала письмо, призывающее FDA не одобрять суворексант. [25] В своих рассуждениях он ссылался на незначительные выгоды и чрезмерный потенциальный вред, включая последствия на следующий день, такие как ухудшение вождения и возможные несчастные случаи. [25] Consumer Reports также опубликовал статьи, призывающие потребителей избегать использования суворексанта, поскольку он дорог, имеет ограниченную эффективность и вызывает проблемы с безопасностью. [88] [89]

Исследовать

Бред

Суворексант находится в стадии разработки для лечения делирия . [90] По состоянию на октябрь 2021 г. препарат находится на стадии III клинических испытаний по этому показанию. [90]

Психиатрия

Суворексант изучался при лечении бессонницы у людей с психическими расстройствами, такими как депрессия и тревога . [30] [91] [92] Сообщалось, что он улучшал психиатрические симптомы и снижал уровень кортизола у этих людей. [91] [30] В 2019 году продолжалось IV фаза клинических испытаний суворексанта в качестве дополнения к антидепрессивной терапии у людей с большим депрессивным расстройством и остаточной бессонницей. [ 30 ] [ 93 ] Хотя антагонисты рецепторов орексина, включая суворексант, могут быть полезны для лечения лечения депрессии и тревоги, есть также указания на то, что они могут оказывать вредное воздействие при этих состояниях (например, исследования на животных и суицидальные мысли в клинических испытаниях). [40] [46] [59] Необходимы дополнительные клинические исследования, чтобы определить место антагонистов рецепторов орексина в лечении людей с депрессией и тревогой. [40]

Существует интерес к суворексанту и другим антагонистам рецепторов орексина в потенциальном лечении расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ , [94] [95] [44] [46] [53] [22] [92] , включая расстройства, связанные с употреблением алкоголя , [96] [97 ] ] [98] расстройство, связанное с употреблением кокаина , [58] и расстройство, связанное с употреблением опиоидов . [99]

Болезнь Альцгеймера

Суворексант и другие модуляторы рецепторов орексина представляют интерес для возможного использования в профилактике болезни Альцгеймера . [92] [100]

Диабет

Суворексант изучался на людях с диабетом 2 типа и бессонницей, и сообщалось, что он улучшает сон и метаболические параметры у этих людей. [101] [102] Улучшение метаболических параметров, по-видимому, было связано с улучшением сна. [101] [102]

Рекомендации

  1. ^ abcdef "Белсомра (суворексант)". Информация об австралийском продукте .
  2. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo bp bq br bs bt bu bv bw bx by bz ca cb cc cd ce cf cg ch ci cj ck cl cm cn co cp cq cr cs ct cu cv cw cx cy cz da db dc dd de df dg dh di dj «Белсомра- суворексант таблетки, покрытые пленочной оболочкой» . ДейлиМед . Проверено 30 января 2020 г.
  3. ^ «Лекарства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2016 г.» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 10 апреля 2023 г.
  4. ^ «Страница поиска — Реестр лекарств и товаров медицинского назначения» . 23 октября 2014 г.
  5. ^ abcdefghijklmno Merck Sharp and Dohme Corporation (22 мая 2013 г.). «Информационный документ о заседании Консультативного комитета по суворексанту: Заседание Консультативного комитета по препаратам для периферической и центральной нервной системы» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала (PDF) 12 июня 2013 года . Проверено 14 апреля 2022 г.
  6. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am Jacobson LH, Callander GE, Hoyer D (ноябрь 2014 г.). «Суворексант для лечения бессонницы». Экспертное обозрение клинической фармакологии . 7 (6): 711–730. дои : 10.1586/17512433.2014.966813. PMID  25318834. S2CID  41099462.
  7. ^ abcdefghij Димова Х, Брар С, Мен А (2014). «Номер заявки: 204569Orig1s000. Обзор клинической фармакологии/биофармацевтики. Суворексант (МК-4305)» (PDF) . Центр оценки и исследования лекарств ( Управление по контролю за продуктами и лекарствами ). Архивировано из оригинала (PDF) 5 марта 2022 года.
  8. ^ abcdefghi Курияма А, Табата Х (октябрь 2017 г.). «Суворексант для лечения первичной бессонницы: систематический обзор и метаанализ». Обзоры медицины сна . 35 : 1–7. дои :10.1016/j.smrv.2016.09.004. ПМИД  28365447.
  9. ^ abcdefghijkl Саттон Э.Л. (2015). «Профиль суворексанта в лечении бессонницы». Дизайн, разработка и терапия лекарств . 9 : 6035–6042. дои : 10.2147/DDDT.S73224 . ПМЦ 4651361 . ПМИД  26648692. 
  10. ^ abcd Де Крещенцо Ф., Д'Ало Г.Л., Остинелли Э.Г., Чиабаттини М., Ди Франко В., Ватанабе Н. и др. (июль 2022 г.). «Сравнительные эффекты фармакологических вмешательств для острого и долгосрочного лечения бессонницы у взрослых: систематический обзор и сетевой метаанализ». Ланцет . 400 (10347): 170–184. дои : 10.1016/S0140-6736(22)00878-9 . hdl : 11380/1288245 . PMID  35843245. S2CID  250536370.
  11. ^ abcdef «Доступность универсальной Belsomra» . Наркотики.com .
  12. ^ аб Киши Т., Мацунага С., Ивата Н. (2015). «Суворексант при первичной бессоннице: систематический обзор и метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований». ПЛОС ОДИН . 10 (8): e0136910. Бибкод : 2015PLoSO..1036910K. дои : 10.1371/journal.pone.0136910 . ПМЦ 4552781 . ПМИД  26317363. 
  13. ^ abcd Кекс Н.А., Хоуп Дж., Кио С. (декабрь 2017 г.). «Суворексант: интересен с научной точки зрения, полезность сомнительна». Австралазийская психиатрия . 25 (6): 622–624. дои : 10.1177/1039856217734677. PMID  28994603. S2CID  206620990.
  14. ^ abcdefghijklmnop Muehlan C, Vaillant C, Zenklusen I, Kraehenbuehl S, Dingemanse J (ноябрь 2020 г.). «Клиническая фармакология, эффективность и безопасность антагонистов рецепторов орексина для лечения бессонницы». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 16 (11): 1063–1078. дои : 10.1080/17425255.2020.1817380. PMID  32901578. S2CID  221572078.
  15. ^ аб Аткин Т., Комай С., Гобби Г. (апрель 2018 г.). «Препараты от бессонницы, помимо бензодиазепинов: фармакология, клиническое применение и открытие». Фармакологические обзоры . 70 (2): 197–245. дои : 10.1124/пр.117.014381 . PMID  29487083. S2CID  3578916.
  16. ^ abcdef Preskorn SH (ноябрь 2014 г.). «Разработка препаратов для ЦНС: уроки разработки ондансетрона, апрепитанта, рамелтеона, варениклина, лорказерина и суворексанта. Часть I». Журнал психиатрической практики . 20 (6): 460–465. дои :10.1097/01.pra.0000456594.66363.6f. PMID  25406050. S2CID  35086648.
  17. ^ abc «Новый снотворный препарат, не вызывающий привыкания, сначала будет выпущен в Японии». Архивировано из оригинала 6 ноября 2014 года . Проверено 6 ноября 2014 г.
  18. ^ ab «Списки контролируемых веществ: включение суворексанта в Список IV». www.federalregister.gov . Федеральный реестр . 13 февраля 2014 года . Проверено 10 августа 2016 г. Предлагаемое правило Управления по борьбе с наркотиками от 13 февраля 2014 г.
  19. ^ abcdefghij Citrome L (декабрь 2014 г.). «Суворексант от бессонницы: систематический обзор профиля эффективности и безопасности этого недавно одобренного снотворного средства - какое количество необходимо для лечения, количество, необходимое для нанесения вреда, и вероятность того, что ему будет полезен или причинен вред?». Международный журнал клинической практики . 68 (12): 1429–1441. дои : 10.1111/ijcp.12568 . PMID  25231363. S2CID  20955172.
  20. ^ аб Янто К., Причард-младший, Пусалавидьясагар С. (август 2018 г.). «Обновленная информация о двойных антагонистах рецепторов орексина и их потенциальной роли в терапии бессонницы». Журнал клинической медицины сна . 14 (8): 1399–1408. дои : 10.5664/jcsm.7282. ПМК 6086961 . ПМИД  30092886. 
  21. ^ Аб Ли-Ианнотти Дж.К., Пэриш Дж.М. (2016). «Суворексант: многообещающее новое лечение бессонницы». Нервно-психические заболевания и лечение . 12 : 491–495. дои : 10.2147/NDT.S31495 . ПМК 4772996 . ПМИД  26955275. 
  22. ^ abcdefghijklm Джейкобсон Л.Х., Хойер Д., де Лесеа Л. (май 2022 г.). «Гипокретины (орексины): лучшие трансляционные нейропептиды». Журнал внутренней медицины . 291 (5): 533–556. дои : 10.1111/joim.13406. PMID  35043499. S2CID  248119793.
  23. ^ аб Маркхэм А (апрель 2022 г.). «Даридорексант: первое одобрение». Наркотики . 82 (5): 601–607. doi : 10.1007/s40265-022-01699-y. ПМЦ 9042981 . PMID  35298826. S2CID  247501311. 
  24. ^ abcdefg Крипке Д.Ф. (2015). «Является ли суворексант лучшим выбором, чем альтернативные снотворные средства?». F1000Исследования . 4 : 456. doi : 10.12688/f1000research.6845.1 . ПМЦ 4648222 . ПМИД  26594338. 
  25. ^ abcdefg «Письмо в FDA против одобрения суворексанта для лечения сна» . Общественный гражданин Inc. 14 июня 2013 г.
  26. ^ Аб Ван Л., Пан Ю., Е С., Го Л., Луо С., Дай С. и др. (декабрь 2021 г.). «Сетевой метаанализ долгосрочной и краткосрочной эффективности лекарств для сна у взрослых и пожилых людей». Неврологические и биоповеденческие обзоры . 131 : 489–496. doi : 10.1016/j.neubiorev.2021.09.035 . PMID  34560134. S2CID  237589779.
  27. ^ МакЭлрой Х., О'Лири Б., Адена М., Кэмпбелл Р., Монфаред А.А., Мейер Г. (сентябрь 2021 г.). «Сравнительная эффективность лемборексанта и других методов лечения бессонницы: сетевой метаанализ». Журнал управляемого ухода и специализированной аптеки . 27 (9): 1296–1308. дои : 10.18553/jmcp.2021.21011 . ПМЦ 10394202 . ПМИД  34121443. 
  28. ^ Сюэ Т, Ву X, Чен С, Ян Y, Ян Z, Сун Z и др. (февраль 2022 г.). «Эффективность и безопасность двойных антагонистов рецепторов орексина при первичной бессоннице: систематический обзор и сетевой метаанализ». Обзоры медицины сна . 61 : 101573. doi : 10.1016/j.smrv.2021.101573. PMID  34902823. S2CID  244689706.
  29. ^ Кларк Дж.В., Брайан М.Л., Драммонд С.П., Хойер Д., Джейкобсон Л.Х. (октябрь 2020 г.). «Влияние антагонизма рецепторов орексина на архитектуру сна человека: систематический обзор». Обзоры медицины сна . 53 : 101332. doi : 10.1016/j.smrv.2020.101332. PMID  32505969. S2CID  219407655.
  30. ^ abcdefg Шарик А.С., Розенблат Дж.Д., Алагель А., Мансур Р.Б., Ронг С., Хо Р.К. и др. (июнь 2019 г.). «Оценка роли орексинов в патофизиологии и лечении депрессии: комплексный обзор». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 92 : 1–7. дои : 10.1016/j.pnpbp.2018.12.008. PMID  30576764. S2CID  56482209.
  31. ^ ab Палаш А., Лапрай Д., Пейрон С., Ройчик-Голембевска Е., Сковронек Р., Марковски Г. и др. (Январь 2014). «Двойные антагонисты рецепторов орексина – перспективные средства в лечении нарушений сна». Международный журнал нейропсихофармакологии . 17 (1): 157–168. дои : 10.1017/S1461145713000552 . ПМИД  23702225.
  32. ^ Бергер А.А., Соттосанти Э.Р., Винник А., Киф Дж., Гилберт Э., Хасун Дж. и др. (февраль 2022 г.). «Суворексант в лечении трудностей с засыпанием и сном (бессонница)». Бюллетень психофармакологии . 52 (1): 68–90. ПМЦ 8896749 . ПМИД  35342199. 
  33. ^ Херринг В.Дж., Рот Т., Кристал А.Д., Майкельсон Д. (апрель 2019 г.). «Антагонисты рецепторов орексина для лечения бессонницы и потенциального лечения других нейропсихиатрических показаний». Журнал исследований сна . 28 (2): e12782. дои : 10.1111/jsr.12782. PMID  30338596. S2CID  53019189.
  34. ^ abcdefg Патель К.В., Аспеси А.В., Эвой К.Е. (апрель 2015 г.). «Суворексант: двойной антагонист рецепторов орексина для лечения бессонницы, связанной с засыпанием и поддержанием сна». Анналы фармакотерапии . 49 (4): 477–483. дои : 10.1177/1060028015570467. PMID  25667197. S2CID  208871440.
  35. ^ Макклири Дж., Шарпли А.Л. (ноябрь 2020 г.). «Фармакотерапия нарушений сна при деменции». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2020 (11): CD009178. дои : 10.1002/14651858.CD009178.pub4. ПМЦ 8094738 . ПМИД  33189083. 
  36. ^ abcd Сан Х., Кеннеди В.П., Уилбрахам Д., Льюис Н., Колдер Н., Ли Х и др. (Февраль 2013). «Влияние суворексанта, антагониста рецепторов орексина, на параметры сна, измеренные с помощью полисомнографии у здоровых мужчин». Спать . 36 (2): 259–267. дои : 10.5665/sleep.2386. ПМЦ 3542986 . ПМИД  23372274. 
  37. ^ Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL (февраль 2017 г.). «Руководство по клинической практике фармакологического лечения хронической бессонницы у взрослых: Руководство по клинической практике Американской академии медицины сна». Журнал клинической медицины сна . 13 (2): 307–349. дои : 10.5664/jcsm.6470. ПМК 5263087 . ПМИД  27998379. 
  38. ^ abcd Уфер М., Келш Д., Шодель К.А., Дингеманс Дж. (март 2022 г.). «Оценка потенциального злоупотребления новым двойным антагонистом рецепторов орексина даридорексантом у потребителей рекреационных седативных препаратов по сравнению с суворексантом и золпидемом». Спать . 45 (3). doi : 10.1093/sleep/zsab224 . ПМИД  34480579.
  39. ^ abcde «Предупреждения о суворексанте при беременности и грудном вскармливании». Наркотики.com .
  40. ^ abc Саммерс CH, Yaeger JD, Staton CD, Arendt DH, Summers TR (март 2020 г.). «Модуляция рецепторов орексина / гипокретина анксиолитических и антидепрессивных реакций во время социального стресса и принятия решений: потенциал для терапии». Исследования мозга . 1731 : 146085. doi : 10.1016/j.brainres.2018.12.036. ПМК 6591110 . ПМИД  30590027. 
  41. ^ Петрус Дж., Фурмага К. (октябрь 2017 г.). «Побочная реакция суворексанта при бессоннице: острое ухудшение депрессии с появлением суицидальных мыслей». Отчеты о случаях BMJ . 2017 . doi : 10.1136/bcr-2017-222037. ПМЦ 5665271 . ПМИД  29066641. 
  42. ^ Норман Дж.Л., Андерсон С.Л. (2016). «Новый класс препаратов антагонистов рецепторов орексина для лечения бессонницы - критическая оценка суворексанта». Природа и наука сна . 8 : 239–247. дои : 10.2147/NSS.S76910 . ПМЦ 4948724 . ПМИД  27471419. 
  43. ^ аб Кацман М.А., член парламента Кацмана (январь 2022 г.). «Нейробиология системы орексина и ее потенциальная роль в регуляции гедонического тона». Науки о мозге . 12 (2): 150. doi : 10.3390/brainsci12020150 . ПМЦ 8870430 . ПМИД  35203914. 
  44. ^ abc Calipari ES, España RA (2012). «Гипокретин/орексиновая регуляция передачи сигналов дофамина: значение для механизмов вознаграждения и подкрепления». Границы поведенческой нейронауки . 6:54 . дои : 10.3389/fnbeh.2012.00054 . ПМЦ 3423791 . ПМИД  22933994. 
  45. ^ аб Малер С.В., Мурман Д.Е., Смит Р.Дж., Джеймс М.Х., Астон-Джонс Дж. (октябрь 2014 г.). «Мотивационная активация: объединяющая гипотеза функции орексина/гипокретина». Природная неврология . 17 (10): 1298–1303. дои : 10.1038/nn.3810. ПМЦ 4335648 . ПМИД  25254979. 
  46. ^ abcd Fragale JE, Джеймс М.Х., Авила Дж.А., Спэт А.М., Аврора Р.Н., Ланглебен Д. и др. (2021). «Петля положительной обратной связи от бессонницы и зависимости: роль системы орексина». Границы неврологии и неврологии . 45 : 117–127. дои : 10.1159/000514965. ISBN 978-3-318-06843-6. ПМК  8324012 . ПМИД  34052815.
  47. ^ Борн С., Говен Д.В., Мукерджи С., Бриско Р. (июнь 2017 г.). «Доклиническая оценка возможности злоупотребления антагонистом рецепторов орексина, суворексантом». Нормативная токсикология и фармакология . 86 : 181–192. дои :10.1016/j.yrtph.2017.03.006. PMID  28279667. S2CID  4789582.
  48. ^ Асакура С., Шиотани М., Говен Д.В., Фудзивара А., Уэно Т., Бауэр Н. и др. (декабрь 2021 г.). «Доклиническая оценка вероятности злоупотребления лемборексантом, двойным антагонистом рецепторов орексина». Нормативная токсикология и фармакология . 127 : 105053. doi : 10.1016/j.yrtph.2021.105053 . PMID  34619288. S2CID  238476630.
  49. ^ ab «Таблетки Quviviq (даридорексант) для перорального применения, [ожидается список контролируемых веществ]» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Проверено 3 марта 2022 г.
  50. ^ «Дайвиго - таблетка лемборексанта, покрытая пленочной оболочкой» . ДейлиМед . Проверено 17 июня 2021 г.
  51. ^ аб Шодель К.А., Сан Х., Селлерс Э.М., Фолкнор Дж., Леви-Куперман Н., Ли Х и др. (август 2016 г.). «Оценка потенциала злоупотребления антагонистом рецепторов орексина, суворексантом, по сравнению с золпидемом в рандомизированном перекрестном исследовании». Журнал клинической психофармакологии . 36 (4): 314–323. doi :10.1097/JCP.0000000000000516. PMID  27253658. S2CID  36758035.
  52. ^ abcdefg Готтер А.Л., Уэббер А.Л., Коулман П.Дж., Ренгер Дж.Дж., Уинроу С.Дж. (июль 2012 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXVI. Функция рецептора орексина, номенклатура и фармакология». Фармакологические обзоры . 64 (3): 389–420. дои :10.1124/пр.111.005546. PMID  22759794. S2CID  2038246.
  53. ^ abcde Хойер Д., Джейкобсон Л.Х. (декабрь 2013 г.). «Орексин во сне, зависимость и многое другое: идеальное лекарство от бессонницы под рукой?». Нейропептиды . 47 (6): 477–488. дои : 10.1016/j.npep.2013.10.009. PMID  24215799. S2CID  6402764.
  54. ^ abcde Wrishko RE, McCrea JB, Yee KL, Liu W, Panebianco D, Mangin E и др. (май 2019 г.). «Влияние ингибирования и индукции CYP3A на фармакокинетику суворексанта: две фазы I, открытые исследования с фиксированной последовательностью на здоровых субъектах». Клиническое исследование лекарственных средств . 39 (5): 441–451. дои : 10.1007/s40261-019-00764-x. ПМК 6929321 . ПМИД  30810914. 
  55. ^ аб Хагпараст П., Пондром М., Рэй С.Д. (2020). «Седативные и снотворные средства». Побочные эффекты лекарств. Ежегодник . Том. 42. Эльзевир. стр. 67–79. doi : 10.1016/bs.seda.2020.08.008. ISBN 9780128203309. ISSN  0378-6080. S2CID  229269184.
  56. ^ «Разработка лекарств и лекарственное взаимодействие | Таблица субстратов, ингибиторов и индукторов». FDA.gov . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 10 марта 2020 г. Проверено 5 апреля 2022 г.
  57. ^ abcdefghijklm Коулман П.Дж., Готтер А.Л., Херринг В.Дж., Уинроу С.Дж., Ренгер Дж.Дж. (январь 2017 г.). «Открытие суворексанта, первого препарата против бессонницы, рецептора орексина». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 57 : 509–533. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-010716-104837. ПМИД  27860547.
  58. ^ аб Симмонс С.Дж., Джентиле Т.А. (март 2020 г.). «Злоупотребление кокаином и цепи среднего мозга: функциональная анатомия передачи гипокретина / орексина и перспективы лечения». Исследования мозга . 1731 : 146164. doi : 10.1016/j.brainres.2019.02.026. ПМК 6702109 . ПМИД  30796894. 
  59. ^ abcdefghijk Scammell TE, Winrow CJ (2011). «Рецепторы орексина: фармакология и терапевтические возможности». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 51 : 243–266. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-010510-100528. ПМЦ 3058259 . ПМИД  21034217. 
  60. ^ аб Дженнингс К.Дж., де Лесеа Л. (2019). «Гипокретины (орексины): двадцать лет анализа цепей возбуждения». Система орексин/гипокретин: функциональные роли и терапевтический потенциал . Эльзевир. стр. 1–29. дои : 10.1016/B978-0-12-813751-2.00001-2. ISBN 9780128137512. S2CID  150387562.
  61. ^ abc Гатфилд Дж., Брисбар-Рош С., Дженк Ф., Босс С. (август 2010 г.). «Антагонисты рецепторов орексина: новая концепция заболеваний ЦНС?». ХимМедХим . 5 (8): 1197–1214. doi : 10.1002/cmdc.201000132. PMID  20544785. S2CID  39427538.
  62. ^ abcd Тахери С., Зейцер Дж. М., Миньо Э. (2002). «Роль гипокретинов (орексинов) в регуляции сна и нарколепсии». Ежегодный обзор неврологии . 25 : 283–313. дои : 10.1146/annurev.neuro.25.112701.142826. ПМИД  12052911.
  63. ^ Эрикссон К.С., Сергеева О.А., Хаас Х.Л., Зельбах О. (март 2010 г.). «Орексины/гипокретины и аминергические системы». Акта Физиологика . 198 (3): 263–275. дои : 10.1111/j.1748-1716.2009.02015.x. PMID  19566795. S2CID  5133371.
  64. ^ abcd Миеда М, Сакурай Т (февраль 2013 г.). «Агонисты и антагонисты рецепторов орексина (гипокретина) для лечения нарушений сна. Обоснование разработки и текущее состояние». Препараты ЦНС . 27 (2): 83–90. дои : 10.1007/s40263-012-0036-8. PMID  23359095. S2CID  43352827.
  65. ^ abc Liblau RS, Вассалли А, Сейфинежад А, Тафти М (март 2015 г.). «Биология гипокретина (орексина) и патофизиология нарколепсии с катаплексией». «Ланцет». Неврология . 14 (3): 318–328. дои : 10.1016/S1474-4422(14)70218-2. PMID  25728441. S2CID  18455770.
  66. ^ abcd Нишино С., Окуро М., Котории Н., Анегава Е., Исимару Ю., Мацумура М. и др. (март 2010 г.). «Гипокретин/орексин и нарколепсия: новые фундаментальные и клинические открытия». Акта Физиологика . 198 (3): 209–222. дои : 10.1111/j.1748-1716.2009.02012.x. ПМК 2860658 . ПМИД  19555382. 
  67. ^ аб Никсон Дж.П., Маванджи В., Баттерик Т.А., Биллингтон С.Дж., Коц К.М., Теске Дж.А. (март 2015 г.). «Нарушения сна, ожирение и старение: роль орексина». Обзоры исследований старения . 20 : 63–73. дои : 10.1016/j.arr.2014.11.001. ПМЦ 4467809 . ПМИД  25462194. 
  68. ^ Чжун Х.Х., Ю Б., Луо Д., Ян Л.И., Чжан Дж., Цзян СС и др. (март 2019 г.). «Роли старения во сне». Неврологические и биоповеденческие обзоры . 98 : 177–184. doi :10.1016/j.neubiorev.2019.01.013. PMID  30648559. S2CID  58640179.
  69. ^ abc Джейкобсон Л.Х., Чен С., Мир С., Хойер Д. (2016). «Антагонисты рецепторов орексина OX2 как средства для сна». Актуальные темы поведенческой нейронауки . Международное издательство Спрингер. 33 : 105–136. дои : 10.1007/7854_2016_47 . eISSN  1866-3389. ISBN 978-3-319-57534-6. ПМИД  27909987.
  70. ^ abc Roecker AJ, Cox CD, Coleman PJ (январь 2016 г.). «Антагонисты рецепторов орексина: новые терапевтические средства для лечения бессонницы». Журнал медицинской химии . 59 (2): 504–530. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00832. ПМИД  26317591.
  71. ^ Кошик М.К., Аритаке К., Черасс Ю., Иманиши А., Канбаяши Т., Ураде Ю. и др. (август 2021 г.). «Индукция симптомов, подобных нарколепсии, антагонистами рецепторов орексина у мышей». Спать . 44 (8). doi : 10.1093/sleep/zsab043 . ПМИД  33609365.
  72. ^ ab Йи К.Л., МакКри Дж., Панебьянко Д., Лю В., Льюис Н., Кабалу Т. и др. (июль 2018 г.). «Безопасность, переносимость и фармакокинетика суворексанта: рандомизированное исследование с возрастающей дозой у здоровых мужчин». Клиническое исследование лекарственных средств . 38 (7): 631–638. дои : 10.1007/s40261-018-0650-4. PMID  29705869. S2CID  14061889.
  73. ^ ab Киши Т., Нисида М., Кебис М., Танинага Т., Мурамото К., Кубота Н. и др. (декабрь 2021 г.). «Доказательная стратегия лечения бессонницы с использованием новых антагонистов орексина: обзор». Нейропсихофармакол Респ . 41 (4): 450–458. дои : 10.1002/npr2.12205. ПМЦ 8698673 . ПМИД  34553844. 
  74. ↑ Утияма М., Камбе Д., Имадера Ю., Каджияма Ю., Ого Х., Учимура Н. (март 2022 г.). «Влияние TS-142, нового двойного антагониста рецепторов орексина, на сон у пациентов с бессонницей: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2». Психофармакология . 239 (7): 2143–2154. дои : 10.1007/s00213-022-06089-6. ПМЦ 9205809 . PMID  35296912. S2CID  247498033. 
  75. ^ аб Кристофер Дж. А. (2014). «Низкомолекулярные антагонисты рецепторов орексина». Фармацевтический патентный аналитик . 3 (6): 625–638. дои : 10.4155/ppa.14.46. ПМИД  25489915.
  76. ^ Кокс CD, Бреслин М.Дж., Уитмен Д.Б., Шрайер Дж.Д., МакГоги ГБ, Богуски М.Дж. и др. (июль 2010 г.). «Открытие двойного антагониста рецептора орексина [(7R)-4-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-7-метил-1,4-диазепан-1-ил][5-метил- 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]метанон (МК-4305) для лечения бессонницы». Журнал медицинской химии . 53 (14): 5320–5332. дои : 10.1021/jm100541c. ПМИД  20565075.
  77. ^ «FDA одобряет новый тип препарата для сна, Белсомра» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 13 августа 2014 года. Архивировано из оригинала 14 февраля 2017 года . Проверено 30 января 2020 г.
  78. ^ ab «Лекарство от бессонницы Belsomra C-IV от Merck теперь доступно в США» . www.sleepreviewmag.com . Обзор сна. 3 февраля 2015 года . Проверено 9 сентября 2015 г.
  79. ^ ab «Сводка нормативных решений - Белсомра - Министерство здравоохранения Канады» . hpr-rps.hres.ca . Правительство Канады. 23 октября 2014 года . Проверено 6 февраля 2020 г.
  80. ^ "Суворексант [USAN:INN]" . ХимИДплюс . Национальная медицинская библиотека США.
  81. ^ "Суворексант". База данных о лекарствах KEGG .
  82. ^ abc «Наличие». IBM Микромедэкс .
  83. ^ «Онлайн-запрос к базе данных лекарственных препаратов» . Правительство Канады . 25 апреля 2012 г.
  84. ^ «Нет результатов поиска по запросу суворексант» . Датафарм . Справочник электронных лекарств (EMC).
  85. ^ «Поиск Суворексанта: результатов: 0» . Европейское агентство по лекарственным средствам .
  86. ^ Управление по борьбе с наркотиками (август 2014 г.). «Списки контролируемых веществ: включение суворексанта в Список IV. Окончательное правило» (PDF) . Федеральный реестр . 79 (167): 51243–51247. ПМИД  25167596.
  87. ^ «Правила - 2014 г. - Окончательное правило: включение суворексанта в Список IV» . www.deadiversion.usdoj.gov . Архивировано из оригинала 17 апреля 2016 года . Проверено 3 апреля 2016 г.
  88. ^ «Вот почему вы можете пропустить новое лекарство от бессонницы, Белсомру: оно дорогое, почти не помогает и создает проблемы с безопасностью» . Отчет потребителя . 12 июля 2015 г.
  89. ^ Карр Т. (5 февраля 2016 г.). «FDA подает жалобы на снотворное суворексант: недавний анализ рассматривает сообщения о проблемах с рецептурным снотворным препаратом Белсомра». Отчеты потребителей .
  90. ^ ab "Суворексант - Merck & Co". АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
  91. ^ аб Накамура М., Нагамин Т. (2017). «Нейроэндокринные, вегетативные и метаболические реакции на антагонист орексина суворексант у психиатрических пациентов с бессонницей». Инновации в клинической неврологии . 14 (3–4): 30–37. ПМК 5451036 . ПМИД  28584695. 
  92. ^ abc Тен-Бланко М, Флорес А, Кристино Л, Переда-Перес I, Беррендеро Ф (апрель 2023 г.). «Нацеливание на систему орексин/гипокретин для лечения нервно-психических и нейродегенеративных заболеваний: от животных к клиническим исследованиям». Передний нейроэндокринол . 69 : 101066. doi : 10.1016/j.yfrne.2023.101066 . HDL : 2445/201170 . PMID  37015302. S2CID  257902333.
  93. ^ Номер клинического исследования NCT02669030 «Шестинедельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование суворексанта по увеличению антидепрессантов при лечении большого депрессивного расстройства с остаточной бессонницей» на сайте ClinicalTrials.gov .
  94. ^ Хан Ю, Юань К, Чжэн Ю, Лу Л (апрель 2020 г.). «Антагонисты рецепторов орексина как новые методы лечения психических расстройств». Неврологический бюллетень . 36 (4): 432–448. дои : 10.1007/s12264-019-00447-9. ПМЦ 7142186 . ПМИД  31782044. 
  95. ^ Джеймс М.Х., Малер С.В., Мурман Д.Е., Астон-Джонс Дж. (2017). «Десятилетие орексина/гипокретина и наркомании: где мы сейчас?». Актуальные темы поведенческой нейронауки . 33 : 247–281. дои : 10.1007/7854_2016_57. ISBN 978-3-319-57534-6. ПМК  5799809 . ПМИД  28012090.
  96. ^ Кэмпбелл Э.Дж., Норман А., Бономо Ю., Лоуренс Эй.Дж. (февраль 2020 г.). «Суворексант для лечения расстройств, связанных с употреблением алкоголя, и сопутствующей бессонницы: план исследования фазы II». Исследования мозга . 1728 : 146597. doi : 10.1016/j.brainres.2019.146597. PMID  31837287. S2CID  209179981.
  97. ^ Уокер LC, Лоуренс AJ (2017). «Роль орексинов/гипокретинов в употреблении и злоупотреблении алкоголем». Актуальные темы поведенческой нейронауки . 33 : 221–246. дои : 10.1007/7854_2016_55 . ISBN 978-3-319-57534-6. ПМИД  27909991.
  98. ^ Кэмпбелл Э.Дж., Марчант, Нью-Джерси, Лоуренс Эй.Дж. (март 2020 г.). «Спящий гигант: Суворексант для лечения расстройств, связанных с употреблением алкоголя?». Исследования мозга . 1731 : 145902. doi :10.1016/j.brainres.2018.08.005. PMID  30081035. S2CID  51926191.
  99. ^ Джеймс М.Х., Фрагейл Дж.Э., Аврора Р.Н., Куперман Н.А., Ланглебен Д.Д., Астон-Джонс Дж. (апрель 2020 г.). «Перепрофилирование суворексанта, двойного антагониста рецепторов орексина, для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов: зачем дальше спать на этом?». Нейропсихофармакология . 45 (5): 717–719. дои : 10.1038/s41386-020-0619-x. ПМЦ 7265392 . ПМИД  31986520. 
  100. ^ Люси Б.П., Лю Х., Тодебуш К.Д., Фрейнд Д., Редрик Т., Чахин С.Л. и др. (март 2023 г.). «Суворексант резко снижает фосфорилирование тау и Aβ в ЦНС человека». Энн Нейрол . 94 (1): 27–40. дои : 10.1002/ana.26641. PMC  10330114. PMID  36897120. S2CID  257444346.
  101. ^ ab Шиппер С.Б., Ван Вин М.М., Элдерс П.Дж., ван Стратен А., Ван Дер Верф Ю.Д., Кнутсон К.Л. и др. (ноябрь 2021 г.). «Нарушения сна у людей с диабетом 2 типа и связанные с ними последствия для здоровья: обзор литературы». Диабетология . 64 (11): 2367–2377. дои : 10.1007/s00125-021-05541-0. ПМЦ 8494668 . ПМИД  34401953. 
  102. ^ аб Ёсикава Ф, Сигияма Ф, Андо Ю, Мияги М, Учино Х, Хиросе Т и др. (ноябрь 2020 г.). «Хронотерапевтическая эффективность суворексанта на качество сна и метаболические параметры у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и бессонницей». Исследования диабета и клиническая практика . 169 : 108412. doi : 10.1016/j.diabres.2020.108412. PMID  32911037. S2CID  221623696.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки