Золпидем , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Ambien , представляет собой лекарство, которое в основном используется для краткосрочного лечения проблем со сном . [9] [11] Рекомендации рекомендуют использовать его только после того, как были опробованы когнитивно-поведенческая терапия бессонницы и изменения в поведении, такие как гигиена сна . [12] [13] [14] Он сокращает время засыпания примерно на пятнадцать минут, а в больших дозах помогает людям дольше спать. [6] Его принимают внутрь и выпускают в виде обычных таблеток, сублингвальных таблеток или спрея для перорального применения . [9]
Общие побочные эффекты включают сонливость в дневное время , головную боль, тошноту и диарею. [9] Более серьезные побочные эффекты включают проблемы с памятью и галлюцинации . [6] Хотя флумазенил , антагонист рецепторов ГАМК А , может обратить вспять эффекты золпидема, обычно при передозировке рекомендуется только поддерживающая терапия . [15]
Золпидем – это небензодиазепиновый или Z-препарат , который действует как седативное и снотворное средство . [9] [15] Золпидем является агонистом рецептора ГАМК А класса имидазопиридина . [9] Он действует путем усиления эффектов ГАМК в центральной нервной системе путем связывания с рецепторами ГАМК А в том же месте, что и бензодиазепины . [9] Обычно период полураспада составляет два -три часа. [9] Однако этот показатель увеличивается у людей с проблемами печени . [9]
Золпидем был одобрен для медицинского применения в США в 1992 году. [9] [16] Он стал доступен в качестве непатентованного лекарства в 2007 году . [17] Золпидем является контролируемым веществом Списка IV в соответствии с Законом о контролируемых веществах 1970 года (CSA). [6] [7] Ежегодно в Соединенных Штатах выписывается более десяти миллионов рецептов, что делает его одним из наиболее часто используемых методов лечения проблем со сном. [18] [19] В 2021 году это было 63-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 10 миллионов рецептов. [20] [21]
Золпидем предназначен для краткосрочного (обычно от двух до шести недель) лечения бессонницы в минимально возможной дозе. [9] [11] Его можно использовать как для улучшения засыпания , задержки начала сна , так и для поддержания сна. [6]
Рекомендации NICE , Европейского общества исследования сна и Американского колледжа врачей рекомендуют лекарства от бессонницы (включая, возможно, золпидем) только в качестве лечения второй линии после того, как были опробованы варианты нефармакологического лечения (например, когнитивно-поведенческая терапия при бессоннице ). [12] [13] [14] Частично это основано на обзоре 2012 года, который показал, что эффективность золпидема почти в такой же степени обусловлена психологическими эффектами, как и самим лекарством. [22]
Золпидем не следует принимать людям с обструктивным апноэ во сне , миастенией , тяжелыми заболеваниями печени , угнетением дыхания ; или детьми, или людьми с психотическими заболеваниями . Его не следует принимать людям, которые имеют или были зависимы от других веществ. [11]
Использование золпидема может ухудшить навыки вождения, что приведет к увеличению риска дорожно-транспортных происшествий . Этот побочный эффект характерен не только для золпидема, но также встречается и при применении других снотворных средств. Водителям транспортных средств следует соблюдать осторожность. [11] В 2013 году FDA рекомендовало снизить дозу для женщин и назначить более низкие дозы для мужчин из-за нарушения функции на следующий день после приема препарата. [23] [24]
Золпидем не следует назначать пожилым людям, которые более чувствительны к действию снотворных средств, включая золпидем, и имеют повышенный риск падений и неблагоприятных когнитивных эффектов, таких как делирий и нейрокогнитивные расстройства . [25] [26]
FDA не отнесло золпидем к категории беременных . [2] Исследования на животных выявили доказательства неполного окостенения и увеличения внутриутробной гибели плода при дозах, более чем в семь раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека или выше; однако тератогенность не наблюдалась ни при каком уровне дозы. Контролируемых данных о беременности у человека нет. В одном случае золпидем был обнаружен в пуповинной крови при родах. Золпидем рекомендуется использовать во время беременности только в том случае, если польза от него превышает риск. [27]
Наиболее распространенные побочные эффекты краткосрочного применения включают головную боль (о которой сообщили 7% участников клинических исследований), сонливость (2%), головокружение (1%) и диарею (1%); наиболее распространенные побочные эффекты при длительном применении включали сонливость (8%), головокружение (5%), аллергию (4%), синусит (4%), боль в спине (3%), диарею (3%), ощущение наркотического опьянения. (3%), сухость во рту (3%), вялость (3%), боль в горле (3%), боль в животе (2%), запор (2%), учащенное сердцебиение (2%), дурнота (2%) , сыпь (2%), аномальные сновидения (1%), амнезия (1%), боль в груди (1%), депрессия (1%), гриппоподобные симптомы (1%) и расстройство сна (1%). [7]
Золпидем увеличивает риск депрессии , падений и переломов костей, плохого вождения, угнетения дыхания и связан с повышенным риском смерти. [28] Также распространены инфекции верхних и нижних дыхательных путей (с которыми сталкиваются 1–10% людей). [11]
Остаточные эффекты «похмелья», такие как сонливость и нарушение психомоторных и когнитивных функций , могут сохраняться в течение дня после ночного приема. Такие эффекты могут ухудшить способность пользователей безопасно управлять автомобилем и увеличить риск падений и переломов бедра. [15] [29] Около 3% людей, принимающих золпидем, могут сломать кость в результате падения из-за нарушения координации, вызванного препаратом. [30]
Некоторые пользователи сообщали о необъяснимом лунатизме при использовании золпидема, а также о вождении во сне, синдроме ночного приема пищи во время сна и выполнении других повседневных задач во время сна. [15] Исследования Национальной службы рецептов Австралии показали, что эти явления происходят в основном после приема первой дозы или в течение нескольких дней после начала терапии. [31] В феврале 2008 года Австралийское управление терапевтических товаров приложило предупреждение в рамке об этом неблагоприятном эффекте. [32]
Поскольку золпидем связан с толерантностью к лекарствам и зависимостью от психоактивных веществ , его рекомендации по назначению предназначены только для случаев тяжелой бессонницы и коротких периодов применения в самой низкой эффективной дозе. [11] [12] [13] [14] [33] Толерантность к воздействию золпидема может развиться у некоторых людей всего за несколько недель. [34] Резкая отмена может вызвать делирий , судороги или другие побочные эффекты , особенно при длительном применении и в высоких дозах. [34] [35] Когда развивается толерантность к препарату и физическая зависимость от золпидема, лечение обычно включает постепенное снижение дозы в течение нескольких месяцев, чтобы минимизировать симптомы отмены , которые могут напоминать те, которые наблюдаются при отмене бензодиазепинов . [35] В противном случае некоторым людям может потребоваться альтернативный метод, например, переход на бензодиазепиновую эквивалентную дозу бензодиазепинового препарата длительного действия, например диазепама или хлордиазепоксида , с последующим постепенным снижением дозы препарата длительного действия. Действующий бензодиазепин . [35] У людей, которых трудно лечить, стационарное введение флумазенила позволяет быстро конкурентно связывать флумазенил с рецептором ГАМК А в качестве антагониста , тем самым останавливая (и эффективно детоксицируя ) способность золпидема связываться в качестве агониста ГАМК А. –рецептор; Медленно наркотическая зависимость или пристрастие к золпидему будут ослабевать. [36]
Алкоголики или выздоравливающие алкоголики могут подвергаться повышенному риску физической зависимости или злоупотребления золпидемом. [11] Обычно его не назначают людям с алкоголизмом в анамнезе, употреблением рекреационных наркотиков , физической или психологической зависимостью от седативных и снотворных препаратов. [11] Обзор 2014 года обнаружил доказательства поведения, связанного с поиском наркотиков : рецепты на золпидем составляют 20% фальсифицированных или поддельных рецептов. [37]
Исследования свойств, индуцирующих толерантность , на грызунах показали, что золпидем обладает меньшим потенциалом формирования толерантности, чем бензодиазепины, но у приматов потенциал золпидема, вызывающий толерантность, был таким же, как и бензодиазепины. [38]
Передозировка может привести к коме или смерти. [11] При передозировке в организме человека часто присутствуют другие наркотики. [11] [15]
Передозировку золпидема можно лечить с помощью антагониста рецептора ГАМК А флумазенила , который вытесняет золпидем из места его связывания на рецепторе ГАМК А , чтобы быстро обратить вспять эффекты золпидема. [11]
Количественное определение золпидема может быть проведено в крови или плазме для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных людей, для предоставления доказательств задержания за вождение в нетрезвом состоянии или для оказания помощи в судебно-медицинском расследовании смерти. Концентрации золпидема в крови или плазме обычно находятся в диапазоне 30–300 мкг/л у лиц, получающих препарат в терапевтических целях, 100–700 мкг/л у лиц, арестованных за вождение в нетрезвом виде, и 1000–7000 мкг/л у жертв острой передозировки. Аналитические методы, как правило, включают газовую или жидкостную хроматографию . [39] [40] [41]
Золпидем является лигандом высокоаффинных участков положительного модулятора рецепторов ГАМК А , который усиливает ГАМКергическое ингибирование нейротрансмиссии в центральной нервной системе. Он избирательно связывается с α1 - субъединицей этого пентамерного ионного канала . Соответственно, он обладает сильными снотворными свойствами и слабыми анксиолитическими , миорелаксирующими и противосудорожными свойствами. [8] В отличие от диазепама , золпидем способен связываться с бинарными рецепторами αβ ГАМК , где было показано, что он связывается с границей раздела субъединиц α1–α1. [42] Золпидем имеет примерно в 10 раз более низкое сродство к α 2 - и α 3 - субъединицам, чем к α 1 , и не имеет заметного сродства к рецепторам, содержащим α 5 субъединицы. [43] [ 44 ] Рецепторы ГАМК А ω 1 типа представляют собой α 1 -содержащие рецепторы ГАМК А и обнаруживаются преимущественно в головном мозге . Субъединицы α 5 - или α 6 обнаруживаются преимущественно в позвоночнике. Таким образом, золпидем способствует связыванию с рецепторами ГАМК А , расположенными в головном мозге, а не в позвоночнике. [45] Золпидем не имеет сродства к рецепторам, содержащим субъединицы γ 1 и γ 3 , и, как и подавляющее большинство бензодиазепиноподобных препаратов, ему не хватает сродства к рецепторам, содержащим α 4 и α 6 . [46] Золпидем модулирует рецептор, предположительно, индуцируя конформацию рецептора, которая обеспечивает повышенную силу связывания ортостерического агониста ГАМК с родственным рецептором, не влияя на десенсибилизацию или пиковые токи. [47]
Как и залеплон , золпидем может усиливать медленный сон , но не оказывает влияния на 2-ю стадию сна. [48] Мета -анализ , в котором сравнивались бензодиазепины с небензодиазепинами , показал мало постоянных различий между золпидемом и бензодиазепинами с точки зрения латентного периода засыпания , общей продолжительности сна, количества пробуждений, качества сна, побочных эффектов, толерантности, рецидивирующей бессонницы и дневного времени суток. бдительность. [49]
Микросомальные исследования показывают, что золпидем метаболизируется CYP3A4 (61%) , CYP2C9 (22%), CYP1A2 (14%), CYP2D6 (<3%) и CYP2C19 (<3%). [10] Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде. [8] Он в основном метаболизируется с образованием трех метаболитов, ни один из которых не считается фармакологически активным. Абсолютная биодоступность золпидема составляет около 70%. Препарат достигает максимальной концентрации примерно через 2 часа, а период полувыведения у здоровых взрослых составляет около 2–3 часов. [9] [8] Период полувыведения золпидема снижается у детей и увеличивается у пожилых людей и людей с проблемами печени. В то время как некоторые исследования показывают, что мужчины метаболизируют золпидем быстрее, чем женщины (возможно, из-за тестостерона), другие этого не делают. [8] Обзор показал, что клиренс у женщин ниже только на 33% по сравнению с мужчинами, что позволяет предположить, что снижение дозы FDA на 50% для женщин могло быть слишком большим. [51]
Людям не следует употреблять алкоголь во время приема золпидема, им не следует назначать опиоидные препараты, а также не следует принимать такие запрещенные наркотики в рекреационных целях. [52] Опиоиды также могут увеличить риск психологической зависимости от золпидема. [ нужна медицинская ссылка ] Использование опиоидов с золпидемом увеличивает риск угнетения дыхания и смерти. [11] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) рекомендует не отказываться от приема препаратов от опиоидной зависимости бупренорфина и метадона пациентам, принимающим бензодиазепины или другие препараты, угнетающие центральную нервную систему (ЦНС). [53]
На следующий день седативный эффект может ухудшиться, если человек принимает золпидем одновременно с антипсихотиками , другими седативными средствами, анксиолитиками, антидепрессантами, противоэпилептическими препаратами и антигистаминными препаратами. У некоторых людей, принимающих антидепрессанты, одновременно с приемом золпидема возникали зрительные галлюцинации. [11]
Ингибиторы цитохрома P450 , особенно ингибиторы CYP3A4 и CYP1A2, такие как флувоксамин , ципрофлоксацин и кларитромицин [54], усиливают действие данной дозы золпидема. [11] Активаторы цитохрома P450, такие как зверобой, могут снижать активность золпидема. [11] Одно исследование показало, что кофеин увеличивает концентрацию золпидема с течением времени примерно на 20%, а также обнаружило, что кофеин не может адекватно компенсировать нарушения когнитивных функций, вызванные золпидемом. [55] Другие исследования не выявили влияния кофеина на метаболизм золпидема. [8]
Распространены три химических синтеза золпидема. 4-Метилацетофенон используется в качестве обычного предшественника. Его бромируют и реагируют с 2-амино-5-метилпиридином с образованием имидазопиридина . Отсюда в реакциях для завершения синтеза используются различные реагенты, в том числе тионилхлорид или цианид натрия . Эти реагенты сложны в обращении и требуют тщательной оценки безопасности. [56] [57] [58] Хотя такие меры безопасности распространены в промышленности, они затрудняют подпольное производство.
Ряд основных побочных продуктов реакции цианида натрия был охарактеризован и включает димеры и продукты Манниха. [59]
Альпидем также представляет собой имидазопиридин и является аналогом золпидема. [60] [61] [62] Оба агента являются положительными аллостерическими модуляторами рецептора ГАМК А. [60] [61] [62] Однако, в то время как золпидем используется как снотворное и седативное средство, альпидем использовался как анксиолитик . [60] [61] [62]
Золпидем использовался в Европе, начиная с 1988 года, и был выведен на рынок там компанией Synthelabo . [63] Synthelabo и Searle совместно вывели его на рынок США, и в 1992 году он был одобрен в США под торговой маркой «Ambien». [63] [16] Он стал доступен как непатентованный препарат в 2007 году. [17]
В 2015 году Американское гериатрическое общество заявило, что золпидем, эсзопиклон и залеплон соответствуют критериям Бирса , и их следует избегать лицам в возрасте 65 лет и старше «из-за их связи с вредом, сбалансированным с их минимальной эффективностью при лечении бессонницы». [25] [26] AGS заявило, что сила рекомендации пожилым людям избегать золпидема является «сильной», а качество доказательств, подтверждающих ее, — «умеренным». [26]
В США количество рецептов на все снотворные (включая золпидем) неуклонно сокращалось с примерно 57 миллионов таблеток в 2013 году до примерно 47 миллионов в 2017 году, возможно, в связи с опасениями по поводу назначения препаратов, вызывающих привыкание, в разгар опиоидного кризиса . [64]
ВВС США используют золпидем в качестве одного из снотворных средств, одобренных как « запретная таблетка » (с шестичасовым ограничением на последующие полеты), чтобы помочь авиаторам и персоналу специальных служб заснуть и поддержать готовность к миссии. (Другими используемыми снотворными средствами являются темазепам и залеплон .) «Наземные испытания» необходимы до выдачи разрешения на использование лекарства в оперативной ситуации. [65]
Золпидем может использоваться либо в медицинских целях, когда препарат применяется в течение длительного времени без или вопреки рекомендациям врача, либо в рекреационных целях, когда препарат принимается для достижения «кайфа». [66] [67] Переход от медицинского применения золпидема к привыканию к высоким дозам или лекарственной зависимости может произойти в процессе его применения, но некоторые полагают, что это может быть более вероятным при использовании без рекомендации врача продолжать его использование, когда к этому приводит физиологическая толерантность к препарату . до более высоких доз, чем обычные 5 мг или 10 мг, при употреблении путем инсуффляции или инъекции или при приеме в целях, отличных от снотворного. [66] Употребление в рекреационных целях более распространено среди тех, кто в прошлом зависел от других наркотиков, но толерантность и наркотическая зависимость все еще могут иногда возникать у тех, кто не имел в анамнезе наркотической зависимости. У хронических потребителей высоких доз более вероятно развитие физической зависимости от препарата, которая может вызвать серьезные симптомы отмены, включая судороги, если произойдет резкая отмена золпидема. [68]
Другие наркотики, в том числе бензодиазепины и зопиклон , также обнаруживаются у большого числа водителей, подозреваемых в наркотическом опьянении. [15] У многих водителей уровни в крови значительно превышают терапевтический диапазон доз, что указывает на высокую степень риска чрезмерного употребления бензодиазепинов , золпидема и зопиклона. [39] Конгрессмен США Патрик Дж. Кеннеди говорит, что он принимал золпидем (Амбиен) и прометазин (Фенерган), когда его поймали за беспорядочным вождением в 3 часа ночи. [69] «Я просто не помню, как вылезал из постели, когда меня остановила полиция. или быть привлеченным к ответственности за три нарушения правил дорожного движения», — сказал Кеннеди.
Немедицинское использование золпидема становится все более распространенным в США, Канаде и Великобритании. Некоторые пользователи сообщили о снижении тревожности, легкой эйфории , изменениях восприятия, зрительных искажениях и галлюцинациях. [70] Золпидем использовался австралийскими олимпийскими пловцами на Олимпийских играх в Лондоне в 2012 году, что вызвало споры. [71]
По заявленной причине его потенциального использования в рекреационных целях и возникновения зависимости золпидем (наряду с другими бензодиазепиноподобными Z-препаратами ) входит в список веществ Списка IV в соответствии с Законом о контролируемых веществах в США. Патент США на золпидем принадлежал французской фармацевтической корпорации Санофи-Авентис . [72]
Z -препараты , в том числе золпидем, использовались в качестве препаратов для изнасилования на свидании . [15] [73] Золпидем легально доступен по рецепту и широко прописывается в отличие от других препаратов для изнасилования на свидании: гамма-гидроксибутират (ГОМК), который используется для лечения нарколепсии , или флунитразепам (рогипнол), который назначается только в качестве второго средства. выбор линии от бессонницы. [74] Золпидем обычно можно обнаружить в жидкостях организма в течение 36 часов, хотя при тестировании на волосах его можно обнаружить гораздо позже, что связано с коротким периодом полувыведения, составляющим 2,5–3 часа. [15] Это использование препарата было подчеркнуто во время судебного разбирательства против Даррена Шарпера , которого обвинили в использовании таблеток, которые ему прописали, чтобы облегчить серию изнасилований. [74] [75]
Золпидем получил широкое освещение в средствах массовой информации в Австралии после смерти студента, который упал с высоты 20 метров (66 футов) с моста Харбор-Бридж в Сиднее , находясь под воздействием золпидема. [76]
По состоянию на сентябрь 2018 года золпидем продается под многими торговыми марками. [1]
Хотя были описаны случаи улучшения афазии золпидемом у людей, перенесших инсульт , его использование с этой целью имеет неясную пользу. [77] Золпидем также изучался при стойких вегетативных состояниях с неясным эффектом. [78] Систематический обзор 2017 года пришел к выводу, что, хотя имеются предварительные доказательства пользы лечения расстройств движения и сознания, кроме бессонницы (включая болезнь Паркинсона ), необходимы дополнительные исследования. [79] Более поздние исследования показали, что лечение золпидемом эффективно в краткосрочной перспективе, но только в небольшой части случаев (по оценкам, около 5%) и только тогда, когда черепно-мозговая травма имеет определенный тип. Толерантность к положительным эффектам также развивается быстро, поэтому по этим причинам, хотя золпидем иногда может использоваться в качестве «последнего средства», он имеет множество недостатков, и продолжаются исследования новых методов лечения, которые могли бы обеспечить те же преимущества в большей пропорции. пациентов, и с более устойчивой выгодой. [80]
Исследования на животных в файлах FDA по золпидему показали дозозависимое увеличение некоторых типов опухолей, хотя исследования были слишком небольшими, чтобы достичь статистической значимости. [81] Некоторые наблюдательные эпидемиологические исследования обнаружили корреляцию между использованием бензодиазепинов и некоторых снотворных средств , включая золпидем, и повышенным риском развития рака, но другие не обнаружили никакой корреляции; метаанализ таких исследований, проведенный в 2017 году, выявил корреляцию, заявив, что использование снотворных средств было связано с увеличением риска развития рака на 29% и что «использование золпидема показало самый высокий риск развития рака» с увеличением риска примерно на 34%, но отметил что результаты были предварительными, поскольку в некоторых исследованиях не удалось устранить такие факторы , как курение сигарет и употребление алкоголя, а некоторые из проанализированных исследований представляли собой случай-контроль , которые более склонны к некоторым формам систематической ошибки. [82] Аналогичным образом, метаанализ бензодиазепиновых препаратов также показывает, что их использование связано с повышенным риском развития рака. [83]
{{cite journal}}
: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )ВНИМАНИЕ: В ссылке указано, что залеплон-Соната, а не золпидем, усиливает медленный сон.