stringtranslate.com

Бензодиазепин

Бензодиазепины ( BZD , BDZ , BZs ), в просторечии называемые « бензо », представляют собой класс депрессантов , основная химическая структура которых представляет собой слияние бензольного и диазепинового колец . Их назначают для лечения таких состояний, как тревожные расстройства , бессонница и судороги . Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид (Либриум), был случайно открыт Лео Штернбахом в 1955 году и стал доступен в 1960 году Хоффманном-Ла Рошем , который вскоре последовал за ним в 1963 году с диазепамом (валиум) . [1] К 1977 году бензодиазепины были наиболее распространенными. прописанные лекарства по всему миру; внедрение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), среди других факторов, снизило частоту назначений, но они по-прежнему часто используются во всем мире. [2] [3]

Бензодиазепины являются депрессантами, которые усиливают действие нейромедиатора гамма -аминомасляной кислоты (ГАМК) на рецептор ГАМК А , что приводит к седативным , снотворным ( вызывают сон ), анксиолитическим (противотревожным), противосудорожным и миорелаксирующим свойствам. Высокие дозы многих бензодиазепинов короткого действия также могут вызывать антероградную амнезию и диссоциацию . [4] Эти свойства делают бензодиазепины полезными при лечении тревоги , панического расстройства , бессонницы , возбуждения , судорог , мышечных спазмов , отмены алкоголя , а также в качестве премедикации перед медицинскими или стоматологическими процедурами. [5] Бензодиазепины делятся на короткое, среднее и длительное действие. Для лечения бессонницы предпочтительны бензодиазепины короткого и среднего действия; Для лечения тревоги рекомендуются бензодиазепины длительного действия. [6]

Бензодиазепины обычно считаются безопасными и эффективными при кратковременном применении — от двух до четырех недель [7] — хотя могут возникать когнитивные нарушения и парадоксальные эффекты , такие как агрессия или поведенческая расторможенность . [8] По данным Министерства здравоохранения штата Виктория , длительное употребление может вызвать «нарушение мышления или потерю памяти». тревога и депрессия. раздражительность, паранойя, агрессия и т. д.». [9] У меньшинства людей возникают парадоксальные реакции после приема бензодиазепинов, такие как усиление возбуждения или паники. [8] Бензодиазепины связаны с повышенным риском самоубийства из-за агрессии, импульсивности и негативных эффектов отмены. [10] Долгосрочное использование является спорным из-за опасений по поводу снижения эффективности , физической зависимости , синдрома отмены бензодиазепинов и повышенного риска деменции и рака . [11] [12] [13] [14] Пожилые люди подвергаются повышенному риску как краткосрочных, так и долгосрочных побочных эффектов , [15] [16] и в результате все бензодиазепины внесены в Список пива неподходящие лекарства для пожилых людей. [17] Существуют разногласия относительно безопасности бензодиазепинов во время беременности. Хотя они не являются серьезными тератогенами , остается неясным, вызывают ли они расщелину неба у небольшого числа младенцев и возникают ли нейроповеденческие эффекты в результате пренатального воздействия; [18] известно, что они вызывают синдром отмены у новорожденного .

При передозировке бензодиазепины могут вызвать опасную глубокую потерю сознания , но они менее токсичны, чем их предшественники, барбитураты , и смерть редко наступает, когда бензодиазепины являются единственным принимаемым препаратом. В сочетании с другими депрессантами центральной нервной системы (ЦНС), такими как алкоголь и опиоиды , значительно возрастает вероятность токсичности и смертельной передозировки. [19] [20] Бензодиазепины обычно используются в рекреационных целях , а также часто принимаются в сочетании с другими веществами, вызывающими привыкание, и находятся под контролем в большинстве стран. [21] [22] [23]

Медицинское использование

Два флакона по 10 мл с надписью «Мидазолам». На флаконе слева имеется красная этикетка с указанием концентрации 1 мг/мл; тот, что справа, выделен зеленым цветом и имеет значение 5 мг/мл. Обе бутылки имеют очень мелкий шрифт.
Мидазолам 1 и 5 мг/мл для инъекций (Канада)

Бензодиазепины обладают психолептическим , седативным , снотворным , анксиолитическим , противосудорожным, миорелаксирующим и амнестическим действием, [4] [5] которые полезны при различных показаниях, таких как алкогольная зависимость , судороги , тревожные расстройства , паника , возбуждение и бессонница. Большинство из них вводятся перорально; однако их также можно вводить внутривенно , внутримышечно или ректально . [24] : 189  В целом бензодиазепины хорошо переносятся и являются безопасными и эффективными препаратами в краткосрочной перспективе для широкого спектра состояний. [25] [26] К их воздействию может развиться толерантность, а также существует риск зависимости , а после прекращения приема может возникнуть синдром отмены. Эти факторы в сочетании с другими возможными вторичными эффектами после длительного применения, такими как психомоторные, когнитивные нарушения или нарушения памяти, ограничивают их долгосрочное применение. [27] [28] Последствия длительного или неправильного использования включают тенденцию вызывать или ухудшать когнитивный дефицит , депрессию и тревогу. [15] [16] Колледж врачей и хирургов Британской Колумбии рекомендует прекратить использование бензодиазепинов лицам, принимающим опиоиды, и тем, кто употреблял их в течение длительного времени. [29] Бензодиазепины могут иметь серьезные неблагоприятные последствия для здоровья, и эти данные подтверждают клинические и нормативные усилия по сокращению их использования, особенно в сочетании с агонистами небензодиазепиновых рецепторов. [30]

Паническое расстройство

Из-за своей эффективности, переносимости и быстрого начала анксиолитического действия бензодиазепины часто используются для лечения тревоги, связанной с паническим расстройством. [31] Однако среди экспертных организаций существуют разногласия относительно длительного использования бензодиазепинов при паническом расстройстве. Мнения варьируются от тех, кто считает, что бензодиазепины не эффективны в долгосрочной перспективе [32] и их следует использовать только в случаях, устойчивых к лечению [33] , до тех, кто считает, что они столь же эффективны в долгосрочной перспективе, как и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). [34]

В рекомендациях Американской психиатрической ассоциации (APA) [34] отмечается, что в целом бензодиазепины хорошо переносятся, а их использование для начального лечения панического расстройства подтверждается многочисленными контролируемыми исследованиями. APA заявляет, что нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать какой-либо из существующих методов лечения панического расстройства перед другим. Выбор лечения между бензодиазепинами, СИОЗС, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), трициклическими антидепрессантами и психотерапией должен основываться на анамнезе пациента, предпочтениях и других индивидуальных характеристиках. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, вероятно, будут лучшим выбором фармакотерапии для многих пациентов с паническим расстройством, но бензодиазепины также часто используются, и некоторые исследования показывают, что эти препараты по-прежнему используются чаще, чем СИОЗС. Одним из преимуществ бензодиазепинов является то, что они облегчают симптомы тревоги гораздо быстрее, чем антидепрессанты, и поэтому их можно отдать предпочтение пациентам, для которых критически важен быстрый контроль симптомов. Однако это преимущество нивелируется возможностью развития бензодиазепиновой зависимости . APA не рекомендует бензодиазепины лицам с симптомами депрессии или недавним расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ . В рекомендациях APA говорится, что, как правило, фармакотерапию панического расстройства следует продолжать в течение как минимум года и что клинический опыт подтверждает продолжение лечения бензодиазепинами для предотвращения рецидива. Хотя были высказаны серьезные опасения по поводу толерантности к бензодиазепинам и синдрома отмены, доказательств значительного повышения дозы у пациентов, длительно принимающих бензодиазепины, нет. Для многих таких пациентов стабильные дозы бензодиазепинов сохраняют свою эффективность в течение нескольких лет. [34]

Рекомендации, выпущенные Национальным институтом здравоохранения и клинического мастерства Великобритании (NICE), провели систематический обзор с использованием другой методологии и пришли к другому выводу. Они поставили под сомнение точность исследований, которые не были плацебо-контролируемыми. И, основываясь на результатах плацебо-контролируемых исследований , они не рекомендуют использовать бензодиазепины дольше двух-четырех недель, поскольку толерантность и физическая зависимость развиваются быстро, а симптомы абстиненции, включая тревогу возврата, возникают после шести или более недель использования. [32] [35] Тем не менее, бензодиазепины по-прежнему назначают для длительного лечения тревожных расстройств , хотя специфические антидепрессанты и психологические методы лечения рекомендуются в качестве вариантов лечения первой линии, а противосудорожный препарат прегабалин показан в качестве второй или третьей линии. лечение и подходит для длительного использования. [36] NICE заявил, что долгосрочное использование бензодиазепинов при паническом расстройстве с агорафобией или без нее является нелицензированным показанием, не имеет долгосрочной эффективности и, следовательно, не рекомендуется клиническими руководствами. Психологические методы лечения, такие как когнитивно-поведенческая терапия, рекомендуются в качестве терапии первой линии при паническом расстройстве; Было обнаружено, что использование бензодиазепинов мешает терапевтическому эффекту от этих методов лечения. [32]

Бензодиазепины обычно назначают перорально; однако очень редко лоразепам или диазепам можно вводить внутривенно для лечения панических атак . [24]

Генерализованное тревожное расстройство

Бензодиазепины обладают высокой эффективностью при краткосрочном лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР), но не показали эффективности в обеспечении общего долгосрочного улучшения. [37] По данным Национального института здравоохранения и клинического мастерства (NICE), при необходимости бензодиазепины можно использовать для немедленного лечения ГТР. Однако их обычно не следует принимать дольше 2–4 недель. Единственные лекарства, которые NICE рекомендует для долгосрочного лечения ГТР, — это антидепрессанты. [38]

Аналогичным образом, Канадская психиатрическая ассоциация (CPA) рекомендует бензодиазепины алпразолам , бромазепам , лоразепам и диазепам только в качестве препарата второй линии, если лечение двумя разными антидепрессантами оказалось безуспешным. Хотя бензодиазепины являются препаратами второго ряда, их можно использовать в течение ограниченного времени для облегчения сильной тревоги и возбуждения. В рекомендациях CPA отмечается, что через 4–6 недель эффект бензодиазепинов может снизиться до уровня плацебо и что бензодиазепины менее эффективны, чем антидепрессанты, в облегчении жвачного беспокойства , основного симптома ГТР. Однако в некоторых случаях может быть оправдано длительное лечение бензодиазепинами в качестве дополнения к антидепрессантам. [39]

Обзор 2015 года показал больший эффект от лекарств, чем от разговорной терапии. [40] Полезные препараты включают ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина , бензодиазепины и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина . [40]

Беспокойство

Бензодиазепины иногда используются для лечения острой тревоги, поскольку у большинства людей они вызывают быстрое и заметное облегчение симптомов; [32] , однако их использование не рекомендуется более 2–4 недель из-за риска развития толерантности и зависимости, а также отсутствия долгосрочной эффективности. Что касается бессонницы, их также можно использовать нерегулярно или «по мере необходимости», например, в тех случаях, когда указанная тревога достигает максимума. По сравнению с другими фармакологическими методами лечения бензодиазепины в два раза чаще приводят к рецидиву основного заболевания после прекращения приема. Психологическая терапия и другие фармакологические методы лечения рекомендуются для длительного лечения генерализованного тревожного расстройства. Антидепрессанты имеют более высокие показатели ремиссии и, в целом, безопасны и эффективны в краткосрочной и долгосрочной перспективе. [32]

Бессонница

Темазепам (Нормисон) таблетки 10 мг

Бензодиазепины могут быть полезны для кратковременного лечения бессонницы. Их использование дольше 2–4 недель не рекомендуется из-за риска развития зависимости. В отчете Комитета по безопасности лекарственных средств рекомендуется, чтобы в тех случаях, когда показано длительное применение бензодиазепинов при бессоннице, лечение должно быть прерывистым, где это возможно. [41] Предпочтительно принимать бензодиазепины с перерывами и в самой низкой эффективной дозе. Они улучшают проблемы, связанные со сном, сокращая время, проведенное в постели перед засыпанием, продлевая время сна и, в целом, уменьшая время бодрствования. [42] [43] Однако они ухудшают качество сна, увеличивая количество легкого сна и уменьшая количество глубокого сна. Другими недостатками снотворных средств, включая бензодиазепины, являются возможная толерантность к их эффектам, рецидивирующая бессонница и снижение медленноволнового сна, а также период отмены, типичный для рикошетной бессонницы, и длительный период тревоги и возбуждения. [44] [45]

Список бензодиазепинов, одобренных для лечения бессонницы, довольно схож в большинстве стран, но какие именно бензодиазепины официально назначаются в качестве снотворных средств первой линии, назначаемых для лечения бессонницы, различаются в зависимости от страны. [43] Бензодиазепины длительного действия, такие как нитразепам и диазепам , имеют остаточные эффекты, которые могут сохраняться на следующий день и, как правило, не рекомендуются. [42]

С момента выпуска небензодиазепинов , также известных как z-препараты, в 1992 году из соображений безопасности людям с бессонницей и другими нарушениями сна все чаще прописывали небензодиазепины (2,3% в 1993 году до 13,7% американцев в 2010 году), но реже их назначали. бензодиазепины (от 23,5% в 1993 г. до 10,8% в 2010 г.). [46] [47] Неясно, являются ли новые небензодиазепиновые снотворные (Z-препараты) лучше, чем бензодиазепины короткого действия. Эффективность этих двух групп препаратов аналогична. [42] [45] По данным Агентства США по исследованиям и качеству здравоохранения , косвенное сравнение показывает, что побочные эффекты от бензодиазепинов могут быть примерно в два раза чаще, чем от небензодиазепинов. [45] Некоторые эксперты предлагают использовать небензодиазепины преимущественно в качестве первой линии долгосрочного лечения бессонницы. [43] Однако Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства Великобритании не нашел убедительных доказательств в пользу Z-препаратов. В обзоре NICE указано, что Z-препараты короткого действия некорректно сравнивались в клинических исследованиях с бензодиазепинами длительного действия. Испытаний, сравнивающих Z-препараты короткого действия с соответствующими дозами бензодиазепинов короткого действия, не проводилось. Исходя из этого, NICE рекомендовал выбирать снотворное средство исходя из его стоимости и предпочтений пациента. [42]

Пожилым людям не следует использовать бензодиазепины для лечения бессонницы, если другие методы лечения не дали результата. [48] ​​При использовании бензодиазепинов пациенты, лица, осуществляющие за ними уход, и их врач должны обсудить повышенный риск вреда, включая данные, которые показывают, что количество дорожно-транспортных происшествий среди пациентов, управляющих транспортными средствами, вдвое выше, а также падений и переломов бедра у пожилых пациентов. [48] ​​[49] [50]

Судороги

Длительные судорожные эпилептические припадки требуют неотложной медицинской помощи , которую обычно можно эффективно лечить путем назначения быстродействующих бензодиазепинов, которые являются мощными противосудорожными средствами . В условиях больницы препаратами первой линии являются внутривенное введение клоназепама , лоразепама и диазепама . В обществе внутривенное введение непрактично, поэтому используются ректальный диазепам или буккальный мидазолам , причем предпочтение отдается мидазоламу, поскольку его введение проще и социально приемлемо. [51] [52]

Когда бензодиазепины были впервые представлены, их с энтузиазмом начали использовать для лечения всех форм эпилепсии . Однако сонливость и толерантность становятся проблемами при продолжении использования, и в настоящее время ни один из них не считается препаратом первой линии для долгосрочной терапии эпилепсии. [53] Клобазам широко используется в специализированных клиниках по лечению эпилепсии по всему миру, а клоназепам популярен в Нидерландах, Бельгии и Франции. [53] Клобазам был одобрен для использования в США в 2011 году. В Великобритании и клобазам, и клоназепам являются препаратами второй линии для лечения многих форм эпилепсии. [54] Клобазам также играет полезную роль для очень краткосрочной профилактики приступов и при менструальной эпилепсии . [53] Прекращение приема после длительного применения при эпилепсии требует дополнительной осторожности из-за риска повторных судорог. Поэтому дозу постепенно снижают в течение периода до шести месяцев или дольше. [52]

Отказ от алкоголя

Хлордиазепоксид является наиболее часто используемым бензодиазепином для детоксикации алкоголя [55] , но в качестве альтернативы можно использовать диазепам . Оба используются для детоксикации людей, которые хотят бросить пить, и назначаются на короткий период времени, чтобы снизить риск развития толерантности и зависимости к самому бензодиазепиновому препарату. [24] : 275  Бензодиазепины с более длительным периодом полувыведения делают детоксикацию более переносимой, а опасные (и потенциально смертельные) последствия отмены алкоголя менее вероятны. С другой стороны, бензодиазепины короткого действия могут привести к прорывным судорогам и поэтому не рекомендуются для детоксикации в амбулаторных условиях. Оксазепам и лоразепам часто применяют у пациентов с риском кумуляции препарата, в частности у пожилых людей и больных циррозом печени , поскольку они метаболизируются иначе, чем другие бензодиазепины, посредством конъюгации . [56] [57]

Бензодиазепины являются предпочтительным выбором при лечении синдрома отмены алкоголя , в частности, для профилактики и лечения опасных осложнений в виде судорог и для купирования тяжелого делирия . [58] Лоразепам — единственный бензодиазепин с предсказуемой внутримышечной абсорбцией, и он наиболее эффективен в предотвращении и контроле острых судорог. [59]

Другие показания

Бензодиазепины часто назначают при широком спектре состояний:

Противопоказания

Из-за миорелаксирующего действия бензодиазепины могут вызывать угнетение дыхания у восприимчивых людей. По этой причине они противопоказаны людям с миастенией , апноэ во сне , бронхитом и ХОБЛ . [80] [81] Требуется осторожность при применении бензодиазепинов у людей с расстройствами личности или умственной отсталостью из-за частых парадоксальных реакций . [80] [81] При большой депрессии они могут спровоцировать суицидальные тенденции [82] и иногда используются при суицидальной передозировке. [81] Лицам с историей чрезмерного употребления алкоголя или немедицинского применения опиоидов или барбитуратов следует избегать бензодиазепинов, поскольку существует риск опасного для жизни взаимодействия с этими препаратами. [83]

Беременность

В Соединенных Штатах Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов отнесло бензодиазепины к категории D или X, что означает, что был продемонстрирован потенциальный вред для будущего ребенка. [84]

Воздействие бензодиазепинов во время беременности было связано с несколько повышенным (с 0,06 до 0,07%) риском возникновения расщелины неба у новорожденных, что является спорным выводом, поскольку некоторые исследования не обнаруживают связи между бензодиазепинами и расщелиной неба. Их использование будущими матерями незадолго до родов может привести к синдрому вялого ребенка . Новорожденные с этим заболеванием, как правило, страдают гипотонией , гипотермией , вялостью , а также трудностями с дыханием и кормлением. [18] [85] Случаи неонатального абстинентного синдрома были описаны у младенцев, хронически подвергавшихся воздействию бензодиазепинов внутриутробно . Этот синдром может быть трудно распознать, поскольку он начинается через несколько дней после родов, например, уже через 21 день для хлордиазепоксида. Симптомы включают тремор , гипертонию , гиперрефлексию , гиперактивность и рвоту и могут длиться от трех до шести месяцев. [18] [86] Снижение дозы во время беременности может уменьшить тяжесть заболевания. При использовании во время беременности бензодиазепины с лучшими и продолжительными показателями безопасности, такие как диазепам или хлордиазепоксид , рекомендуются вместо потенциально более вредных бензодиазепинов, таких как темазепам [87] или триазолам . Использование самой низкой эффективной дозы в течение кратчайшего периода времени сводит к минимуму риски для будущего ребенка. [88]

Пожилые

Польза от бензодиазепинов минимальна, а риск наибольший у пожилых людей. [89] [90] Американское гериатрическое общество внесло их в список потенциально неподходящих лекарств для пожилых людей . [91] Пожилые люди подвергаются повышенному риску зависимости и более чувствительны к побочным эффектам, таким как проблемы с памятью, дневной седативный эффект, нарушение координации движений, а также повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и падений, [49] и повышенный риск переломы бедра . [92] Долгосрочные эффекты бензодиазепинов и бензодиазепиновой зависимости у пожилых людей могут напоминать синдромы деменции , депрессии или тревоги и постепенно ухудшаться с течением времени. Неблагоприятное воздействие на когнитивные способности можно ошибочно принять за последствия старости. Преимущества отмены включают улучшение когнитивных функций, бдительности, подвижности, снижение риска недержания, а также снижение риска падений и переломов. Успех постепенного снижения дозы бензодиазепинов у пожилых людей столь же велик, как и у молодых людей. Бензодиазепины следует назначать пожилым людям только с осторожностью и только на короткий период в низких дозах. [93] [94] У пожилых людей предпочтительны бензодиазепины короткого и среднего действия, такие как оксазепам и темазепам . Высокоэффективные бензодиазепины алпразолам и триазолам , а также бензодиазепины длительного действия не рекомендуются пожилым людям из-за увеличения побочных эффектов. Небензодиазепины , такие как залеплон и золпидем , а также низкие дозы седативных антидепрессантов иногда используются в качестве альтернативы бензодиазепинам. [94] [95]

Длительное применение бензодиазепинов связано с повышенным риском когнитивных нарушений и деменции, а снижение количества назначений, вероятно, снизит риск деменции. [13] Связь между употреблением бензодиазепинов в анамнезе и снижением когнитивных функций неясна: в некоторых исследованиях сообщается о более низком риске снижения когнитивных функций у бывших потребителей, некоторые не обнаруживают никакой связи, а некоторые указывают на повышенный риск снижения когнитивных функций. [96]

Бензодиазепины иногда назначают для лечения поведенческих симптомов деменции. Однако, как и у антидепрессантов , у них мало доказательств эффективности, хотя антипсихотики показали некоторую пользу. [97] [98] Нарушающие когнитивные функции эффекты бензодиазепинов, которые часто возникают у пожилых людей, также могут усугублять деменцию. [99]

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты бензодиазепинов связаны с их седативным и миорелаксирующим действием. К ним относятся сонливость , головокружение, снижение внимания и концентрации. Отсутствие координации может привести к падениям и травмам, особенно у пожилых людей. [80] [100] [101] Другим результатом является ухудшение навыков вождения и повышение вероятности дорожно-транспортных происшествий. [102] [103] Снижение либидо и проблемы с эрекцией являются частыми побочными эффектами. Могут возникнуть депрессия и расторможенность . При внутривенном применении могут возникнуть гипотония и угнетение дыхания ( гиповентиляция ). [80] [100] Менее распространенные побочные эффекты включают тошноту и изменение аппетита, помутнение зрения, спутанность сознания, эйфорию , деперсонализацию и ночные кошмары. Описаны случаи токсичности для печени , но они очень редки. [24] : 183–189  [104]

Долгосрочные последствия употребления бензодиазепинов могут включать когнитивные нарушения , а также аффективные и поведенческие проблемы. Также могут возникнуть чувство смятения, трудности с конструктивным мышлением, потеря полового влечения, агорафобия и социофобия, усиление тревоги и депрессии, потеря интереса к досугу и интересам, а также неспособность испытывать или выражать чувства. Однако не у всех возникают проблемы при длительном использовании. [105] [106] Кроме того, может произойти изменение восприятия себя, окружающей среды и отношений. [107] Исследование, опубликованное в 2020 году, показало, что длительное использование рецептурных бензодиазепинов связано с увеличением смертности от всех причин среди людей в возрасте 65 лет и моложе, но не среди людей старше 65 лет. Исследование также показало, что смертность от всех причин было еще больше увеличено в случаях, когда бензодиазепины назначаются одновременно с опиоидами, по сравнению со случаями, когда бензодиазепины назначаются без опиоидов, но опять же только для лиц в возрасте 65 лет и моложе. [108]

По сравнению с другими седативными и снотворными средствами, посещение больницы с применением бензодиазепинов имело на 66% больше шансов серьезного неблагоприятного исхода для здоровья. Это включало госпитализацию, транспортировку пациента или смерть, а посещения, включающие комбинацию бензодиазепинов и агонистов небензодиапиновых рецепторов, почти в четыре раза увеличивали вероятность серьезного исхода для здоровья. [30]

В сентябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) потребовало обновить предупреждение для всех бензодиазепиновых препаратов, чтобы последовательно описывать риски злоупотребления, неправильного использования, привыкания, физической зависимости и реакций отмены для всех лекарств этого класса. [109]

Когнитивные эффекты

Кратковременное использование бензодиазепинов отрицательно влияет на многие области познания, наиболее заметным из которых является то, что оно мешает формированию и консолидации воспоминаний о новом материале и может вызвать полную антероградную амнезию . [80] Однако исследователи придерживаются противоположных мнений относительно последствий длительного применения. Одна точка зрения состоит в том, что многие из краткосрочных эффектов продолжаются в долгосрочной перспективе и могут даже ухудшиться и не исчезают после прекращения использования бензодиазепинов. Другая точка зрения утверждает, что когнитивные нарушения у хронических потребителей бензодиазепинов возникают только в течение короткого периода после приема дозы или что причиной этих нарушений является тревожное расстройство.

Хотя окончательные исследования отсутствуют, первая точка зрения получила поддержку в метаанализе 13 небольших исследований, проведенном в 2004 году. [107] [110] Этот метаанализ показал, что длительное применение бензодиазепинов было связано с умеренными и серьезными побочными эффектами на все области познания, причем наиболее часто выявляемым нарушением была зрительно-пространственная память. Некоторые из других нарушений, о которых сообщалось, включали снижение IQ, зрительно-моторной координации, обработки информации, вербального обучения и концентрации. Авторы метаанализа [110] и более поздний рецензент [107] отметили, что применимость этого метаанализа ограничена, поскольку субъекты были взяты в основном из клиник отмены; сопутствующее употребление наркотиков, алкоголя и психические расстройства не были определены; и в нескольких включенных исследованиях проводились когнитивные измерения в период абстиненции.

Парадоксальные эффекты

Иногда возникают парадоксальные реакции , такие как усиление припадков у эпилептиков, [111] агрессия , насилие, импульсивность , раздражительность и суицидальное поведение. [10] Эти реакции объясняются последствиями расторможенности и последующей потери контроля над социально неприемлемым поведением. Парадоксальные реакции редки среди населения в целом, их частота составляет менее 1% и аналогична плацебо. [8] [112] Однако они чаще встречаются у лиц, злоупотребляющих наркотиками в рекреационных целях, лиц с пограничным расстройством личности , детей и пациентов, принимающих высокие дозировки. [113] [114] В этих группах проблемы с контролем импульсивности , пожалуй, являются наиболее важным фактором риска расторможенности; Неспособность к обучению и неврологические расстройства также представляют собой значительный риск. Большинство сообщений о растормаживании связаны с применением высоких доз сильнодействующих бензодиазепинов. [112] Парадоксальные эффекты могут также проявляться после хронического применения бензодиазепинов. [115]

Долгосрочное ухудшение психиатрических симптомов.

В то время как бензодиазепины могут иметь краткосрочные преимущества в отношении беспокойства, сна и возбуждения у некоторых пациентов, длительное применение (т.е. более 2–4 недель) может привести к ухудшению тех самых симптомов, для лечения которых предназначены лекарства. Потенциальные объяснения включают обострение когнитивных проблем, которые уже распространены при тревожных расстройствах, вызывание или ухудшение депрессии и суицидальных настроений, [116] [117] нарушение архитектуры сна за счет подавления глубокой стадии сна, [118] симптомы абстиненции или симптомы рецидива между дозами, имитирующие или усугубляющие лежащие в основе тревожные расстройства или расстройства сна, [116] [117] подавляющие преимущества психотерапии за счет подавления консолидации памяти и уменьшения исчезновения страха, [119] [120] [121] и снижения способности справляться с травмой / стрессом и повышения уязвимости к будущему стрессу. [122] Последние два объяснения могут объяснять, почему бензодиазепины неэффективны и/или потенциально вредны при посттравматическом стрессовом расстройстве и фобиях . [123] Тревога, бессонница и раздражительность могут временно усиливаться во время отмены, но психиатрические симптомы после прекращения приема обычно меньше, чем даже при приеме бензодиазепинов. [116] [124] Функционирование значительно улучшается в течение 1 года после прекращения приема. [116] [125]

Физическая зависимость, абстинентный и постабстинентный синдромы

Белая бутылка с красно-черными этикетками на синем блокноте на столе. Также в блокноте лежат семь маленьких таблеток.
Диазепам в таблетках диазепама 2 мг и 5 мг, которые обычно используются при лечении синдрома отмены бензодиазепинов .

Толерантность

Основная проблема хронического употребления бензодиазепинов — развитие толерантности и зависимости . Толерантность проявляется снижением фармакологического эффекта и сравнительно быстро развивается к седативному, снотворному, противосудорожному и миорелаксантному действию бензодиазепинов. Толерантность к успокаивающим эффектам развивается медленнее, при этом мало доказательств сохранения эффективности после четырех-шести месяцев непрерывного использования. [15] В целом толерантность к амнестическим эффектам не возникает. [99] Тем не менее, существуют разногласия относительно толерантности к анксиолитическим эффектам с некоторыми доказательствами того, что бензодиазепины сохраняют эффективность [126] и противоположными данными систематического обзора литературы о том, что толерантность часто возникает [25] [32] и некоторыми доказательствами того, что тревога может ухудшаться при длительном применении. [15] Вопрос толерантности к амнестическим эффектам бензодиазепинов также неясен. [127] Некоторые данные свидетельствуют о том, что частичная толерантность действительно развивается и что «нарушение памяти ограничивается узким периодом в течение 90 минут после каждой дозы». [128]

Основным недостатком бензодиазепинов является то, что толерантность к терапевтическим эффектам развивается относительно быстро, хотя многие побочные эффекты сохраняются. Толерантность развивается к снотворным и миорелаксирующим эффектам в течение нескольких дней или недель, а к противосудорожным и анксиолитическим эффектам - в течение недель или месяцев. [116] Таким образом, бензодиазепины вряд ли будут эффективными долгосрочными средствами лечения сна и тревоги. Хотя терапевтические эффекты БЗД исчезают при повышении толерантности, депрессия и импульсивность с высоким суицидальным риском обычно сохраняются. [116] Несколько исследований подтвердили, что бензодиазепины длительного действия существенно не отличаются от плацебо в отношении сна [129] [130] [131] или тревоги. [116] [132] [133] [134] Это может объяснить, почему пациенты обычно со временем увеличивают дозы и многие в конечном итоге принимают более одного типа бензодиазепинов после того, как первый теряет эффективность. [118] [135] [136] Кроме того, поскольку толерантность к седативным эффектам бензодиазепинов развивается быстрее, чем толерантность к депрессантам ствола мозга, у тех, кто принимает больше бензодиазепинов для достижения желаемого эффекта, может возникнуть внезапное угнетение дыхания, гипотония или смерть. [137] У большинства пациентов с тревожными расстройствами и посттравматическим стрессовым расстройством симптомы сохраняются в течение как минимум нескольких месяцев, [137] что делает толерантность к терапевтическим эффектам отдельной проблемой для них и требует более эффективного длительного лечения (например, психотерапии, серотонинергических препаратов). антидепрессанты).

Симптомы абстиненции и лечение

Белая бутылка на синей подушечке на столе. Крышка бутылки снята и лежит вверх дном на подставке перед бутылкой. В крышечке с десяток капсул черно-желтого цвета.
Капсулы хлордиазепоксида по 5 мг, которые иногда используются в качестве альтернативы диазепаму при отмене бензодиазепинов . Как и диазепам, он имеет длительный период полувыведения и активные метаболиты длительного действия .

Прекращение приема бензодиазепинов или резкое снижение дозы даже после относительно короткого курса лечения (две-четыре недели) может привести к появлению двух групп симптомов — рикошета и синдрома отмены . Симптомы рикошета — это возвращение симптомов, от которых пациент лечился, но хуже, чем раньше. Симптомы отмены – это новые симптомы, возникающие при прекращении приема бензодиазепина. Они являются основным признаком физической зависимости . [128]

Наиболее частыми симптомами отмены бензодиазепинов являются бессонница, проблемы с желудком, тремор , возбуждение, боязливость и мышечные спазмы . [128] Менее частыми эффектами являются раздражительность, потливость, деперсонализация , дереализация , повышенная чувствительность к раздражителям, депрессия, суицидальное поведение, психоз , судороги и белая горячка . [138] Тяжелые симптомы обычно возникают в результате резкой или слишком быстрой отмены. Резкая отмена может быть опасной и привести к эксайтотоксичности , вызывая повреждение и даже смерть нервных клеток в результате чрезмерного уровня возбуждающего нейромедиатора глутамата . Считается, что повышенная глутаматергическая активность является частью компенсаторного механизма хронического ГАМКергического ингибирования бензодиазепинами. [139] [140] Поэтому рекомендуется постепенное снижение дозы. [12]

Симптомы также могут возникать при постепенном снижении дозы, но обычно они менее выражены и могут сохраняться как часть длительного синдрома отмены в течение нескольких месяцев после прекращения приема бензодиазепинов. [141] Примерно у 10% пациентов наблюдается заметный длительный синдром отмены, который может сохраняться в течение многих месяцев, а в некоторых случаях – года или дольше. Длительные симптомы, как правило, напоминают те, которые наблюдаются в течение первых нескольких месяцев абстиненции, но обычно имеют подострый уровень тяжести. Такие симптомы со временем постепенно уменьшаются, а в конечном итоге полностью исчезают. [142]

Бензодиазепины имеют репутацию среди пациентов и врачей как вызывающие тяжелую и травматичную абстиненцию; однако во многом это связано с плохим управлением процессом вывода средств. Чрезмерно быстрая отмена бензодиазепинов увеличивает тяжесть синдрома отмены и увеличивает частоту неудач. Медленная и постепенная абстиненция , индивидуальная и, если показана, психологическая поддержка является наиболее эффективным способом борьбы с абстинентным синдромом. Мнения относительно времени, необходимого для завершения вывода средств, варьируются от четырех недель до нескольких лет. Была предложена цель менее шести месяцев, [12] но из-за таких факторов, как дозировка и тип бензодиазепина, причины назначения, образ жизни, личность, стрессы окружающей среды и объем доступной поддержки, может потребоваться год или больше. уйти. [15] [24] : 183–184 

Отмену лучше всего контролировать путем перевода физически зависимого пациента на эквивалентную дозу диазепама, поскольку он имеет самый длительный период полувыведения среди всех бензодиазепинов, метаболизируется в активные метаболиты длительного действия и доступен в виде таблеток с низкой активностью, которые можно четвертовали для меньших доз. [143] Еще одним преимуществом является то, что он доступен в жидкой форме, что позволяет добиться еще меньшего сокращения. [12] В качестве альтернативы можно использовать хлордиазепоксид , который также имеет длительный период полувыведения и активные метаболиты длительного действия. [143] [144]

Небензодиазепины противопоказаны при отмене бензодиазепинов, поскольку они обладают перекрестной толерантностью с бензодиазепинами и могут вызывать зависимость. [15] Алкоголь также обладает перекрестной толерантностью к бензодиазепинам и более токсичен, поэтому необходима осторожность, чтобы избежать замены одной зависимости другой. [143] Во время абстиненции по возможности лучше избегать применения антибиотиков на основе фторхинолонов ; они вытесняют бензодиазепины из места связывания и снижают функцию ГАМК и, таким образом, могут усугублять симптомы абстиненции. [145] Нейролептики не рекомендуются при отмене бензодиазепинов (или других состояниях отмены депрессантов ЦНС), особенно клозапине , оланзапине или фенотиазинах низкой активности , например, хлорпромазине , поскольку они снижают судорожный порог и могут ухудшить эффект отмены; при использовании требуется крайняя осторожность. [146]

Отказ от длительного приема бензодиазепинов полезен для большинства людей. [115] Отказ от бензодиазепинов у длительных потребителей, как правило, приводит к улучшению физического и психического здоровья , особенно у пожилых людей; хотя некоторые длительные потребители сообщают о продолжающейся пользе от приема бензодиазепинов, это может быть результатом подавления эффектов отмены. [15] [105]

Спорные ассоциации

Помимо хорошо установленной связи между бензодиазепинами и психомоторными нарушениями, приводящими к автомобильным авариям и падениям, приводящим к переломам; Исследования 2000-х и 2010-х годов выявили связь между бензодиазепинами (и Z-препаратами ) и другими, еще не доказанными, побочными эффектами, включая деменцию, рак, инфекции, панкреатит и обострения респираторных заболеваний. [147]

Деменция

Ряд исследований выявил связь между длительным употреблением бензодиазепинов и нейродегенеративными заболеваниями, особенно болезнью Альцгеймера. [148] Было установлено, что длительное использование бензодиазепинов связано с повышенным риском деменции, даже после контроля протопатической систематической ошибки . [13]

Инфекции

Некоторые наблюдательные исследования выявили значительную связь между бензодиазепинами и респираторными инфекциями, такими как пневмония [149] [150], тогда как другие этого не обнаружили. [151] Большой метаанализ предмаркетинговых рандомизированных контролируемых исследований фармакологически родственных Z-препаратов также предполагает небольшое увеличение риска заражения. [152] Эффект иммунодефицита в результате действия бензодиазепинов на рецепторы ГАМК-А был постулирован в исследованиях на животных. [153] [154]

Рак

Метаанализ обсервационных исследований выявил связь между употреблением бензодиазепинов и раком, хотя риск для разных агентов и разных видов рака значительно различался. [155] Что касается экспериментальных фундаментальных научных данных, анализ данных о канцерогенетике и генотоксичности различных бензодиазепинов предполагает небольшую возможность канцерогенеза для небольшого числа бензодиазепинов. [156]

Панкреатит

Доказательства, свидетельствующие о связи между бензодиазепинами (и Z-препаратами) и воспалением поджелудочной железы, очень скудны и ограничиваются несколькими обсервационными исследованиями, проведенными на Тайване. [157] [158] К этим выводам, как и к другим спорным ассоциациям, приведенным выше, можно применить критику путаницы. Для подтверждения этой связи необходимы дальнейшие хорошо спланированные исследования на других популяциях, а также биологически вероятный механизм.

Передозировка

Хотя бензодиазепины гораздо безопаснее при передозировке, чем их предшественники, барбитураты , они все же могут вызывать проблемы при передозировке. [19] Сами по себе они редко вызывают серьезные осложнения при передозировке ; [159] статистика в Англии показала, что бензодиазепины являются причиной 3,8% всех смертей в результате отравления одним препаратом. [21] Однако сочетание этих препаратов с алкоголем , опиатами или трициклическими антидепрессантами заметно повышает токсичность. [22] [160] [161] Пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам бензодиазепинов, и отравление может даже произойти в результате их длительного применения. [162] Различные бензодиазепины различаются по своей токсичности; темазепам оказывается наиболее токсичным при передозировке и при использовании с другими препаратами. [163] [164] Симптомы передозировки бензодиазепинов могут включать; сонливость , невнятная речь , нистагм , гипотония , атаксия , кома, угнетение дыхания и остановка сердечно-легочной деятельности . [161]

Существует средство, обращающее действие бензодиазепинов, флумазенил (анексат). Его использование в качестве антидота обычно не рекомендуется из-за высокого риска повторной седации и судорог. [165] В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 326 человек у 4 человек наблюдались серьезные нежелательные явления, а у 61% произошла повторная седация после применения флумазенила. [166] Существует множество противопоказаний к его использованию. Он противопоказан людям с историей длительного приема бензодиазепинов, тем, кто проглотил вещество, которое снижает судорожный порог или может вызвать аритмию , а также людям с аномальными жизненно важными показателями. [167] Одно исследование показало, что только 10% людей с передозировкой бензодиазепинов являются подходящими кандидатами на лечение флумазенилом. [168]

Слева: ежегодные случаи смерти от передозировки бензодиазепинами в США. [169] В центре: верхняя строка представляет число смертей от бензодиазепинов, в том числе от опиоидов, в США. В нижней строке представлены случаи смерти от бензодиазепинов, не связанные с опиоидами. [169] Справа: Химическая структура бензодиазепина флумазенила , применение которого после передозировки бензодиазепинов является спорным.

Взаимодействия

Отдельные бензодиазепины могут по-разному взаимодействовать с определенными лекарствами. В зависимости от пути метаболизма бензодиазепины можно условно разделить на две группы. Самую большую группу составляют те, которые метаболизируются ферментами цитохрома P450 (CYP450) и обладают значительным потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами. Другая группа включает те, которые метаболизируются посредством глюкуронидации , такие как лоразепам , оксазепам и темазепам , и, как правило, мало взаимодействуют с лекарственными средствами. [81]

Многие лекарства, в том числе пероральные контрацептивы , некоторые антибиотики , антидепрессанты и противогрибковые средства, ингибируют ферменты цитохрома в печени. Они снижают скорость выведения бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP450, что приводит к возможному чрезмерному накоплению препарата и усилению побочных эффектов. Напротив, препараты, индуцирующие ферменты цитохрома P450, такие как зверобой , антибиотик рифампицин и противосудорожные средства карбамазепин и фенитоин , ускоряют выведение многих бензодиазепинов и снижают их действие. [83] [170] Прием бензодиазепинов с алкоголем, опиоидами и другими депрессантами центральной нервной системы усиливает их действие. Это часто приводит к усилению седативного эффекта, нарушению координации движений, угнетению дыхания и другим побочным эффектам, которые могут привести к летальному исходу. [83] [170] Антациды могут замедлять всасывание некоторых бензодиазепинов; однако этот эффект является незначительным и непостоянным. [83]

Фармакология

Фармакодинамика

Рисунок рецепторного комплекса ГАМКАА, где пять субъединиц (две альфа, две бета и одна гамма) расположены симметрично в форме пятиугольника вокруг центральной поры ионной проводимости. Два сайта связывания ГАМК расположены между альфа- и бета-субъединицами, а единственный сайт связывания бензодиазепина расположен между альфа- и гамма-субъединицами.
Схематическая диаграмма рецепторного комплекса (α1) 2 (β2) 2 (γ2) ГАМК A , на котором изображены пятибелковые субъединицы, образующие рецептор, пора канала иона хлорида (Cl - ) в центре, два активных сайта связывания ГАМК. на интерфейсах α1 и β2 и аллостерическом сайте связывания бензодиазепина (BZD) на интерфейсе α1 и γ2.

Бензодиазепины повышают эффективность эндогенного химического вещества ГАМК и снижают возбудимость нейронов . [171] Это уменьшает связь между нейронами и, следовательно, оказывает успокаивающее действие на многие функции мозга.

ГАМК контролирует возбудимость нейронов путем связывания с рецептором ГАМК А. [171] Рецептор ГАМК А представляет собой белковый комплекс , расположенный в синапсах между нейронами. Все рецепторы ГАМК А содержат ионный канал , который проводит ионы хлора через мембраны нейрональных клеток , и два сайта связывания нейротрансмиттера гамма -аминомасляной кислоты (ГАМК), в то время как подмножество комплексов рецепторов ГАМК А также содержит один сайт связывания бензодиазепинов. Связывание бензодиазепинов с этим рецепторным комплексом не изменяет связывание ГАМК. В отличие от других положительных аллостерических модуляторов , которые увеличивают связывание лигандов, связывание бензодиазепина действует как положительный аллостерический модулятор, увеличивая общую проводимость ионов хлорида через мембрану нейрональных клеток, когда ГАМК уже связана со своим рецептором. Этот увеличенный приток хлорид-ионов гиперполяризует мембранный потенциал нейрона . В результате разница между потенциалом покоя и пороговым потенциалом увеличивается, а вероятность срабатывания снижается. Различные подтипы рецепторов ГАМК А имеют различное распределение в разных областях мозга и, следовательно, контролируют отдельные нейронные цепи . Следовательно, активация различных подтипов рецепторов ГАМК А бензодиазепинами может приводить к различным фармакологическим действиям. [172] С точки зрения механизма действия бензодиазепинов, их сходство слишком велико, чтобы разделить их на отдельные категории, такие как анксиолитические или снотворные средства. Например, снотворное, введенное в низких дозах, оказывает эффект снятия тревоги, тогда как бензодиазепин, продаваемый как успокаивающее средство, в более высоких дозах вызывает сон. [173]

Подмножество рецепторов ГАМК А , которые также связывают бензодиазепины, называется бензодиазепиновыми рецепторами (BzR). Рецептор ГАМК А представляет собой гетеромер , состоящий из пяти субъединиц, наиболее распространенными из которых являются две αs , две βs и одна γ (α2β2γ1 ) . Для каждой субъединицы существует множество подтипов (α 1–6 , β 1–3 и γ 1–3 ). Рецепторы ГАМК А , состоящие из различных комбинаций подтипов субъединиц, имеют разные свойства, разное распределение в мозге и разную активность в отношении фармакологических и клинических эффектов. [174] Бензодиазепины связываются на границе раздела субъединиц α и γ на рецепторе ГАМК А. Связывание также требует, чтобы альфа-субъединицы содержали аминокислотный остаток гистидина (т.е. α 1 , α 2 , α 3 и α 5 , содержащие рецепторы ГАМК А ). По этой причине бензодиазепины не проявляют сродства к рецепторам ГАМК А , содержащим субъединицы α 4 и α 6 с аргинином вместо остатка гистидина. [175] После связывания с бензодиазепиновым рецептором бензодиазепиновый лиганд фиксирует бензодиазепиновый рецептор в конформации, в которой он имеет большее сродство к нейротрансмиттеру ГАМК . Это увеличивает частоту открытия ассоциированного хлорид- ионного канала и гиперполяризует мембрану ассоциированного нейрона. Тормозной эффект доступной ГАМК усиливается, что приводит к седативному и анксиолитическому эффекту. Например, лиганды с высокой активностью α 1 связаны с более сильными снотворными эффектами, тогда как лиганды с более высоким сродством к рецепторам ГАМК А , содержащим субъединицы α 2 и/или α 3 , обладают хорошей противотревожной активностью. [176]

Рецепторы ГАМК А участвуют в регуляции синаптической обрезки, вызывая поглощение микроглиальных отростков. [177] Было показано, что бензодиазепины усиливают поглощение микроглиальных отростков и вызывают чрезмерное уничтожение синаптических связей. [178] Этот механизм может помочь объяснить повышенный риск деменции, связанный с длительным лечением бензодиазепинами. [179]

Препараты класса бензодиазепинов также взаимодействуют с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами . Периферические бензодиазепиновые рецепторы присутствуют в тканях периферической нервной системы , глиальных клетках и, в меньшей степени, в центральной нервной системе. [180] Эти периферические рецепторы структурно не связаны и не связаны с рецепторами ГАМК А. Они модулируют иммунную систему и участвуют в реакции организма на травму. [181] [182] Бензодиазепины также действуют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина . Было высказано предположение, что некоторые из их противосудорожных, анксиолитических и миорелаксантных эффектов могут быть частично опосредованы этим действием. [183] ​​Бензодиазепины имеют сайты связывания на периферии, однако их влияние на мышечный тонус не опосредовано через эти периферические рецепторы. Периферические сайты связывания бензодиазепинов присутствуют в иммунных клетках и желудочно-кишечном тракте. [8]

Фармакокинетика

Бензодиазепины можно отнести к одной из трех групп по периоду полувыведения или времени, которое требуется организму для выведения половины дозы. [187] Некоторые бензодиазепины имеют активные метаболиты длительного действия , такие как диазепам и хлордиазепоксид, которые метаболизируются в десметилдиазепам . Период полувыведения десметилдиазепама составляет 36–200 часов, а период полувыведения флуразепама с основным активным метаболитом дезалкилфлуразепамом составляет 40–250 часов. Эти метаболиты длительного действия являются частичными агонистами . [6] [143]

Химия

Слева представлена ​​химическая структура родительской кольцевой системы бензодиазепина, которая состоит из семичленного кольца, содержащего два атома азота, конденсированных с шестичленным кольцом. Два атома азота обозначены один и четыре. Справа представлена ​​химическая структура фармакологически активного бензодиазепина, в котором алкильные, фенильные и галогеновые группы присоединены к первому, пятому и семи положениям соответственно, а атом углерода во втором положении связан двойной связью с экзоциклическим атомом кислорода. . Орто- и пара-положения фенильного заместителя обозначены двухштриховыми и 4-штриховыми соответственно.
Слева : кольцевая система 1,4-бензодиазепина. Справа : 5-фенил-1H - бензо[ e ][1,4]диазепин-2(3H ) -он составляет основу многих наиболее распространенных бензодиазепиновых фармацевтических препаратов, таких как диазепам (7-хлор-1-метил). заменен).
Суперпозиция химических структур бензодиазепинового и небензодиазепинового лиганда и их взаимодействие с сайтами связывания внутри рецептора.
Фармакофорная модель сайта связывания бензодиазепина на рецепторе ГАМК А. [188] Белые палочки представляют собой атомы углерода бензодиазепинового диазепама , а зеленые представляют собой атомы углерода небензодиазепина CGS-9896 . Красные и синие палочки — это атомы кислорода и азота, которые присутствуют в обеих структурах. Красные сферы, обозначенные H1 и H2/A3, представляют собой сайты донорства и акцептирования водородных связей соответственно в рецепторе, а L1, L2 и L3 обозначают липофильные сайты связывания.

Бензодиазепины имеют схожую химическую структуру, и их действие на человека в основном обусловлено аллостерической модификацией определенного типа рецептора нейромедиатора , рецептора ГАМК А , который увеличивает общую проводимость этих тормозных каналов; это приводит к различным терапевтическим эффектам, а также к побочным эффектам бензодиазепинов. [171] Известны и другие, менее важные способы действия . [181] [183]

Термин «бензодиазепин» — это химическое название гетероциклической кольцевой системы (см. рисунок справа), которая представляет собой слияние бензольной и диазепиновой кольцевых систем. [189] Согласно номенклатуре Ханча-Видмана , диазепин представляет собой гетероцикл с двумя атомами азота , пятью атомами углерода и максимально возможным количеством совокупных двойных связей . Приставка «бензо» указывает на бензольное кольцо, слитое с диазепиновым кольцом. [189]

Бензодиазепины представляют собой замещенные 1,4-бензодиазепины, хотя этот химический термин может относиться ко многим другим соединениям, не обладающим полезными фармакологическими свойствами. Различные бензодиазепины имеют разные боковые группы, прикрепленные к этой центральной структуре. Различные боковые группы влияют на связывание молекулы с рецептором ГАМК А и таким образом модулируют фармакологические свойства. [171] Многие из фармакологически активных «классических» бензодиазепиновых препаратов содержат субструктуру 5-фенил-1 H -бензо[ e ] [1,4]диазепин-2(3 H )-она (см. рисунок справа). [190] Было обнаружено, что бензодиазепины структурно имитируют обратные повороты белков, что во многих случаях обеспечивает им биологическую активность. [191] [192]

Небензодиазепины также связываются с сайтом связывания бензодиазепина на рецепторе ГАМК А и обладают сходными фармакологическими свойствами. Хотя небензодиазепины по определению структурно не связаны с бензодиазепинами, оба класса препаратов обладают общим фармакофором (см. рисунок справа внизу), что объясняет их связывание с общим рецепторным участком. [188]

Типы

клоразепат , диазепам , флуразепам , халазепам , празепам и другие [193] [194]
лоразепам , лорметазепам , оксазепам , темазепам [193] [194]
клоназепам , флунитразепам , ниметазепам , нитразепам [193] [194]
адиназолам , алпразолам , эстазолам , триазолам [193] [194]
климазолам , лопразолам , мидазолам [193] [194]
клобазам

История

Схема химической структуры бензольного кольца, конденсированного с диазепиновым кольцом. Cl присоединяется к бензолу; К диазепину присоединяются N, H, CH3 и O.
Молекулярная структура хлордиазепоксида , первого бензодиазепина. Он продавался компанией Hoffmann-La Roche с 1960 года под торговой маркой Librium .

Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид ( Либриум ), был синтезирован в 1955 году Лео Штернбахом, когда он работал в компании Hoffmann-La Roche над разработкой транквилизаторов. Фармакологические свойства первоначально полученных соединений разочаровали, и Штернбах отказался от проекта. Два года спустя, в апреле 1957 года, его коллега Эрл Ридер заметил «хорошо кристаллическое» соединение, оставшееся от прекращенного проекта во время генеральной уборки в лаборатории. Это соединение, позже названное хлордиазепоксидом, не тестировалось в 1955 году из-за того, что Штернбах сосредоточил внимание на других проблемах. Ожидая, что результаты фармакологии будут отрицательными, и надеясь опубликовать результаты, связанные с химией, исследователи представили его для стандартной серии тестов на животных. Соединение показало очень сильные седативные , противосудорожные и миорелаксирующие эффекты. Эти впечатляющие клинические открытия привели к его быстрому распространению во всем мире в 1960 году под торговой маркой « Либриум» . [195] [196] Вслед за хлордиазепоксидом в 1963 году компания Hoffmann-La Roche продавала диазепам под торговой маркой « Валиум» , и какое-то время эти два препарата были наиболее коммерчески успешными. Внедрение бензодиазепинов привело к уменьшению назначения барбитуратов , и к 1970-м годам они в значительной степени заменили старые препараты для седативного и снотворного действия. [1]

Первоначально новая группа препаратов была встречена медиками с оптимизмом, но постепенно возникли опасения; в частности, риск зависимости стал очевиден в 1980-х годах. Бензодиазепины имеют уникальную историю, поскольку они были ответственны за крупнейший в истории коллективный иск против производителей лекарств в Соединенном Королевстве, в котором участвовали 14 000 пациентов и 1800 юридических фирм , которые утверждали, что производители знали о потенциальной зависимости, но намеренно скрывали эту информацию от врачей. . В то же время пациенты предъявили иск 117 врачам общей практики и 50 органам здравоохранения о возмещении ущерба за вредные последствия зависимости и абстиненции . Это привело к тому, что некоторые врачи потребовали от своих пациентов подписанную форму согласия и рекомендовали всем пациентам быть должным образом предупреждены о рисках зависимости и абстиненции перед началом лечения бензодиазепинами. [197] Судебное дело против производителей лекарств так и не вынесло приговора; юридическая помощь была отозвана, и появились утверждения о том, что у консультантов-психиатров и свидетелей-экспертов возник конфликт интересов. [198] [199] Судебное дело провалилось, его стоимость составила 30 миллионов фунтов стерлингов, что привело к более осторожному финансированию через юридическую помощь для будущих дел. [200] Это сделало будущие коллективные иски менее вероятными на успех из-за высоких затрат на финансирование меньшего количества дел и увеличения обвинений в проигрыше дела для каждого вовлеченного лица. [199]

Хотя появились антидепрессанты с анксиолитическими свойствами и растет осведомленность о побочных эффектах бензодиазепинов, количество рецептов для кратковременного облегчения тревоги существенно не сократилось. [11] Для лечения бессонницы бензодиазепины сейчас менее популярны, чем небензодиазепины , к которым относятся золпидем , залеплон и эсзопиклон . [201] Небензодиазепины молекулярно различны, но, тем не менее, они действуют на одни и те же бензодиазепиновые рецепторы и оказывают схожие седативные эффекты. [202]

Бензодиазепины были обнаружены в образцах растений и образцах мозга животных, не подвергавшихся воздействию синтетических источников, включая человеческий мозг 1940-х годов. Однако неясно, биосинтезируются ли эти соединения микробами или самими растениями и животными. Был предложен микробный путь биосинтеза. [203]

Общество и культура

Легальное положение

В Соединенных Штатах бензодиазепины относятся к препаратам Списка IV в соответствии с Федеральным законом о контролируемых веществах , даже если их нет на рынке (например, нитразепам и бромазепам ). В некоторых штатах к флунитразепаму применяются более строгие правила, а в некоторых штатах для рецептов на темазепам требуются прокладки со специальной кодировкой. [ нужна цитата ]

В Канаде хранение бензодиазепинов разрешено для личного использования. Все бензодиазепины отнесены к категории веществ Списка IV в соответствии с Законом о контролируемых наркотиках и веществах . [204]

В Соединенном Королевстве бензодиазепины являются контролируемыми наркотиками класса C, за хранение которых предусмотрено максимальное наказание в виде 7 лет тюремного заключения, неограниченный штраф или и то, и другое, а также максимальное наказание в виде 14 лет тюремного заключения и неограниченный штраф или то и другое за поставку бензодиазепинов другим лицам. [205] [206]

В Нидерландах с октября 1993 года все бензодиазепины, включая препараты, содержащие менее 20 мг темазепама, внесены в Список 2 Закона об опиуме . Для хранения всех бензодиазепинов необходим рецепт. Составы темазепама, содержащие 20 мг или более препарата, помещены в Список 1, что требует от врачей выписывать рецепты в формате Списка 1. [207]

В Восточной и Юго-Восточной Азии применение темазепама и ниметазепама часто строго контролируется и ограничивается. В некоторых странах триазолам , флунитразепам , флутопразепам и мидазолам также в определенной степени ограничены или контролируются. В Гонконге все бензодиазепины регулируются Приложением 1 Главы 134 Постановления об опасных наркотиках Гонконга . [208] Ранее к опасным препаратам относились только бротизолам , флунитразепам и триазолам . [209]

На международном уровне бензодиазепины относятся к контролируемым препаратам Списка IV , за исключением флунитразепама, который входит в список III согласно Конвенции о психотропных веществах . [210]

Рекреационное использование

Ксанакс ( алпразолам ) 2 мг, таблетки с тремя баллами

Бензодиазепины считаются веществами, вызывающими сильную зависимость. [23] Немедицинское использование бензодиазепинов в основном ограничивается лицами, употребляющими другие психоактивные вещества, то есть людьми, употребляющими полихимические вещества. [211] На международной арене бензодиазепины отнесены МККН к контролируемым препаратам Списка IV , за исключением флунитразепама , который входит в список III согласно Конвенции о психотропных веществах . [212] В отдельных странах существуют некоторые различия в расписании приема лекарств; например, в Соединенном Королевстве мидазолам и темазепам относятся к контролируемым препаратам Списка III . [213]

Британское законодательство требует, чтобы темазепам (но не мидазолам) хранился в надежном месте. Требования безопасного хранения гарантируют, что фармацевты и врачи, имеющие запас темазепама, должны хранить его в надежно закрепленных стальных безопасных шкафах с двойным замком и вести письменный реестр, который должен быть прошит и содержать отдельные записи по темазепаму и должен быть написан чернилами без использования корректирующая жидкость (хотя в Великобритании для темазепама не требуется письменная регистрация). Утилизация запасов с истекшим сроком годности должна быть засвидетельствована назначенным инспектором (либо местным сотрудником полиции по борьбе с наркотиками, либо должностным лицом органа здравоохранения). [214] [215] Употребление бензодиазепинов варьируется от случайных запоев в больших дозах до хронического и компульсивного употребления высоких доз наркотиков. [216]

Бензодиазепины обычно используются в рекреационных целях потребителями полинаркоманов. Смертность выше среди полинаркоманов , которые также употребляют бензодиазепины. Злоупотребление алкоголем также увеличивает смертность среди потребителей полинаркоманов. [21] Полинаркомания, включающая бензодиазепины и алкоголь, может привести к повышенному риску потери сознания, рискованного поведения, судорог и передозировки. [217] Зависимость и толерантность, часто в сочетании с увеличением дозы, к бензодиазепинам могут быстро развиваться среди людей, злоупотребляющих наркотиками; синдром отмены может появиться уже через три недели непрерывного приема. Длительное употребление может вызвать как физическую, так и психологическую зависимость, а также серьезные симптомы абстиненции, такие как депрессия, тревога (часто вплоть до приступов паники ) и агорафобия . [16] Бензодиазепины и, в частности, темазепам иногда используются внутривенно, что, если делать это неправильно или нестерильно, может привести к медицинским осложнениям, включая абсцессы , целлюлит , тромбофлебит , артериальную пункцию, тромбоз глубоких вен и гангрену . Совместное использование шприцев и игл для этой цели также повышает вероятность передачи гепатита , ВИЧ и других заболеваний. Бензодиазепины также злоупотребляют интраназально , что может иметь дополнительные последствия для здоровья. После установления зависимости от бензодиазепина врач обычно переводит пациента на эквивалентную дозу диазепама, прежде чем приступить к программе постепенного снижения дозы. [218]

Опрос задержанных, проведенный австралийской полицией в 1999–2005 годах, показал предварительные результаты о том, что потребители бензодиазепинов, по самооценке, с меньшей вероятностью, чем задержанные, не употребляющие бензодиазепины, работали полный рабочий день и с большей вероятностью получали государственные пособия, употребляли метамфетамин или героин, а также были арестованы или заключены в тюрьму. . [219] Бензодиазепины иногда используются в преступных целях; они служат для вывода жертвы из строя в случаях изнасилования или грабежа с применением наркотиков . [220]

В целом, неофициальные данные свидетельствуют о том, что темазепам может быть наиболее психологически вызывающим привыкание бензодиазепином. Немедицинское употребление темазепама достигло масштабов эпидемии в некоторых частях мира, в частности, в Европе и Австралии, и является основным веществом, вызывающим привыкание, во многих странах Юго-Восточной Азии. Это побудило власти разных стран придать темазепаму более ограничительный правовой статус. Некоторые страны, такие как Швеция, полностью запретили этот препарат. [221] Темазепам также обладает определенными фармакокинетическими свойствами абсорбции, распределения, выведения и клиренса, которые делают его более пригодным для немедицинского применения по сравнению со многими другими бензодиазепинами. [222] [223]

Ветеринарное использование

Бензодиазепины используются в ветеринарной практике при лечении различных нарушений и состояний. Как и у людей, они используются в качестве терапии первой линии при судорогах , эпилептическом статусе и столбняке , а также в качестве поддерживающей терапии при эпилепсии (в частности, у кошек). [224] [225] [226] Они широко используются у мелких и крупных животных (включая лошадей, свиней, крупный рогатый скот, а также экзотических и диких животных) из-за их анксиолитического и седативного действия, в качестве премедикации перед операцией, для индукции анестезии и в качестве дополнения к анестезии. [224] [227]

Рекомендации

  1. ^ ab Шортер E (2005). «Безодиазепины». Исторический словарь психиатрии . Издательство Оксфордского университета. стр. 41–42. ISBN 978-0-19-517668-1.
  2. ^ Балон Р., Старчевич В., Зильберман Э., Кошки Ф., Дубовский С., Фава Г.А., Нарди А.Е., Рикельс К., Зальцман С., Шадер Р.И., Сонино Н (09.03.2020). «Взлет, падение и подъем бензодиазепинов: возвращение стигматизированных и репрессированных». Revista Brasileira de Psiquiatria . 42 (3): 243–244. дои : 10.1590/1516-4446-2019-0773. ПМК 7236156 . ПМИД  32159714. 
  3. ^ Лечение проблем с алкоголем и наркотиками в психотерапевтической практике «Делать то, что работает». Нью-Йорк: Публикации Гилфорда. 2011. с. 47. ИСБН 9781462504381.
  4. ^ ab Пейдж C, Майкл С, Саттер М, Уокер М, Хоффман Б.Б. (2002). Интегрированная фармакология (2-е изд.). Резюме Мосби. ISBN 978-0-7234-3221-0.
  5. ^ аб Олккола К.Т., Ахонен Дж. (2008). «Мидазолам и другие бензодиазепины». В Шюттлер Дж, Швильден Х (ред.). Современные анестетики . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 182. С. 335–360. дои : 10.1007/978-3-540-74806-9_16. ISBN 978-3-540-72813-9. ПМИД  18175099.
  6. ^ ab Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR (2008). «Безодиазепины: влияние на сон». В Панди-Перумал С.Р., Верстер Дж.К., Монти Дж.М., Ладер М., Лангер С.З. (ред.). Расстройства сна: диагностика и лечение . Информа Здравоохранение. стр. 220–222. ISBN 978-0-415-43818-6.
  7. ^ Эштон Х (май 2005 г.). «Диагностика и лечение бензодиазепиновой зависимости». Современное мнение в психиатрии . 18 (3): 249–255. дои : 10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. PMID  16639148. S2CID  1709063.
  8. ^ abcd Сайас Т, Галларда Т (сентябрь 2008 г.). «[Парадоксальные агрессивные реакции на употребление бензодиазепинов: обзор]». L'Encéphale (на французском языке). 34 (4): 330–336. doi :10.1016/j.encep.2007.05.005. ПМИД  18922233.
  9. ^ «Безодиазепины». Канал «Лучшее здоровье» . 19 мая 2023 г.
  10. ^ ab Dodds TJ (март 2017 г.). «Назначаемые бензодиазепины и риск самоубийства: обзор литературы». Помощник по первичной медико-санитарной помощи при заболеваниях ЦНС . 19 (2). дои : 10.4088/PCC.16r02037 . ПМИД  28257172.
  11. ^ аб Ладер М (2008). «Эффективность бензодиазепинов: работают они или нет?». Экспертный обзор нейротерапии (PDF) . 8 (8): 1189–1191. дои : 10.1586/14737175.8.8.1189. PMID  18671662. S2CID  45155299.
  12. ^ abcd Lader M, Тайли А, Донохью Дж (2009). «Отказ от бензодиазепинов в первичной медико-санитарной помощи». Препараты ЦНС . 23 (1): 19–34. дои : 10.2165/0023210-200923010-00002. PMID  19062773. S2CID  113206.
  13. ^ abc Penninkilampi R, Eslick GD (июнь 2018 г.). «Систематический обзор и метаанализ риска деменции, связанной с использованием бензодиазепинов, после контроля протопатической предвзятости». Препараты ЦНС . 32 (6): 485–497. дои : 10.1007/s40263-018-0535-3. PMID  29926372. S2CID  49351844.
  14. ^ Ким Х.Б., Мён С.К., Пак ЮК, Пак Б (февраль 2017 г.). «Использование бензодиазепинов и риск рака: метаанализ наблюдательных исследований». Международный журнал рака . 140 (3): 513–525. дои : 10.1002/ijc.30443 . PMID  27667780. S2CID  25777653.
  15. ^ abcdefgh Эштон Х (май 2005 г.). «Диагностика и лечение бензодиазепиновой зависимости» (PDF) . Современное мнение в психиатрии . 18 (3): 249–255. дои : 10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. PMID  16639148. S2CID  1709063.
  16. ^ abc Макинтош А., Семпл Д., Смит Р., Бернс Дж., Дарджи Р. (2005). «Депрессанты». Оксфордский справочник по психиатрии (1-е изд.). Издательство Оксфордского университета. п. 540. ИСБН 978-0-19-852783-1.
  17. ^ «Американское гериатрическое общество, 2015 г., обновило критерии пива для потенциально ненадлежащего использования лекарств пожилыми людьми» . Журнал Американского гериатрического общества . Экспертная группа по обновлению критериев пива Американского гериатрического общества, 2015 г. 63 (11): 2227–2246. Ноябрь 2015 г. doi : 10.1111/jgs.13702. PMID  26446832. S2CID  38797655.
  18. ^ abc Комитет ACOG по практическим бюллетеням - акушерство (апрель 2008 г.). «Практический бюллетень ACOG № 92: Использование психиатрических препаратов во время беременности и лактации». Акушерство и гинекология . 111 (4): 1001–1020. doi : 10.1097/AOG.0b013e31816fd910. ПМИД  18378767.
  19. ^ аб Фрейзер AD (октябрь 1998 г.). «Использование и злоупотребление бензодиазепинами». Терапевтический лекарственный мониторинг . 20 (5): 481–489. дои : 10.1097/00007691-199810000-00007. ПМЦ 2536139 . ПМИД  9780123. 
  20. ^ «FDA требует строгих предупреждений в отношении опиоидных анальгетиков, рецептурных опиоидных средств от кашля и маркировки бензодиазепинов, связанных с серьезными рисками и смертью от комбинированного использования». FDA . 31 августа 2016 года . Проверено 1 сентября 2016 г.
  21. ^ abc Чарльсон Ф, Дегенхардт Л, Макларен Дж, Холл В, Лински М (2009). «Систематический обзор исследований смертности, связанной с бензодиазепинами». Фармакоэпидемиология и безопасность лекарственных средств . 18 (2): 93–103. дои : 10.1002/pds.1694. PMID  19125401. S2CID  20125264.
  22. ^ аб Уайт Дж. М., Ирвин Р. Дж. (июль 1999 г.). «Механизмы фатальной передозировки опиоидами». Зависимость . 94 (7): 961–972. дои : 10.1046/j.1360-0443.1999.9479612.x. ПМИД  10707430.
  23. ^ аб Ладер М.Х. (1999). «Ограничения на применение бензодиазепинов при тревоге и бессоннице: оправданы ли они?». Европейская нейропсихофармакология . 9 (Приложение 6): S399–405. дои : 10.1016/S0924-977X(99)00051-6. PMID  10622686. S2CID  43443180.
  24. ^ abcdefgh Британский национальный формуляр (BNF 57) . Королевское фармацевтическое общество Великобритании. 2009. ISBN 978-0-85369-845-6.
  25. ^ аб Перуги Г., Фраре Ф., Тони С. (2007). «Диагностика и лечение агорафобии с паническим расстройством». Препараты ЦНС . 21 (9): 741–764. дои : 10.2165/00023210-200721090-00004. PMID  17696574. S2CID  43437233.
  26. ^ Тесар Г.Е. (май 1990 г.). «Высокоэффективные бензодиазепины для краткосрочного лечения панического расстройства: опыт США». Журнал клинической психиатрии . 51 (Приложение): 4–10, обсуждение 50–53. ПМИД  1970816.
  27. ^ Faught E (2004). «Лечение рефрактерной первично-генерализованной эпилепсии». Обзоры по неврологическим заболеваниям . 1 (Приложение 1): S34–43. ПМИД  16400293.
  28. ^ Алгуландер С, Банделов Б, Холландер Э, Монтгомери С.А., Натт DJ, Окаша А, Поллак М.Х., Штейн DJ, Суинсон Р.П. (август 2003 г.). «Рекомендации WCA по долгосрочному лечению генерализованного тревожного расстройства». Спектры ЦНС . 8 (Приложение 1): 53–61. дои : 10.1017/S1092852900006945. PMID  14767398. S2CID  32761147.
  29. ^ «Безодиазепины при хронической боли». Февраль 2016 г. Архивировано из оригинала 23 сентября 2016 г. Проверено 22 сентября 2016 г.
  30. ^ аб Кауфманн CN, Спира AP, Александр GC, Рутков Л, Мойтабай Р (октябрь 2017 г.). «Посещения отделений неотложной помощи, связанные с бензодиазепинами и агонистами небензодиазепиновых рецепторов». Американский журнал неотложной медицины . 35 (10): 1414–1419. дои : 10.1016/j.ajem.2017.04.023. ПМЦ 5623103 . ПМИД  28476551. 
  31. ^ Стивенс Дж.К., Поллак М.Х. (2005). «Безодиазепины в клинической практике: рассмотрение возможности их длительного использования и альтернативных препаратов». Журнал клинической психиатрии . 66 (Приложение 2): 21–27. PMID  15762816. Частое использование бензодиазепинов для лечения тревоги, вероятно, является отражением их эффективности, быстрого наступления анксиолитического эффекта и переносимости.
  32. ^ abcdef Макинтош А., Коэн А., Тернбулл Н. и др. (2004). «Клинические рекомендации и обзор доказательств панического расстройства и генерализованного тревожного расстройства» (PDF) . Национальный сотрудничающий центр первичной медицинской помощи. Архивировано из оригинала (PDF) 19 февраля 2009 г. Проверено 16 июня 2009 г.
  33. ^ Банделов Б., Зохар Дж., Холландер Э., Каспер С., Мёллер Х.Дж. (октябрь 2002 г.). «Руководство Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) по фармакологическому лечению тревожных, обсессивно-компульсивных и посттравматических стрессовых расстройств». Всемирный журнал биологической психиатрии . 3 (4): 171–199. дои : 10.3109/15622970209150621 . PMID  12516310. S2CID  922780.
  34. ^ abc «Практическое руководство APA по лечению пациентов с паническим расстройством, второе издание» (PDF) . Рабочая группа по паническому расстройству. Январь 2009 года . Проверено 12 июля 2009 г.
  35. ^ Барбуи С, Чиприани А (2009). «Предложение о включении в Модельный список основных лекарственных средств ВОЗ селективного ингибитора обратного захвата серотонина при генерализованном тревожном расстройстве» (PDF) . Сотрудничающий центр ВОЗ по исследованиям и обучению в области психического здоровья. Архивировано из оригинала (PDF) 5 мая 2012 г. Проверено 23 июня 2009 г.
  36. ^ Cloos JM, Феррейра V (январь 2009 г.). «Современное использование бензодиазепинов при тревожных расстройствах». Современное мнение в психиатрии . 22 (1): 90–95. дои : 10.1097/YCO.0b013e32831a473d. PMID  19122540. S2CID  20715355.
  37. ^ Мартин Дж.Л., Сайнс-Пардо М., Фурукава Т.А., Мартин-Санчес Э., Сеоан Т., Галан С. (сентябрь 2007 г.). «Безодиазепины при генерализованном тревожном расстройстве: неоднородность результатов на основе систематического обзора и метаанализа клинических исследований». Журнал психофармакологии . 21 (7): 774–782. дои : 10.1177/0269881107077355. PMID  17881433. S2CID  1879448.
  38. ^ «Клиническое руководство 22 (с поправками). Тревога: лечение тревоги (панического расстройства с агорафобией или без нее и генерализованного тревожного расстройства) у взрослых в учреждениях первичной, вторичной и внебольничной помощи» (PDF) . Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства. 2007. стр. 23–25. Архивировано из оригинала (PDF) 14 мая 2012 г. Проверено 8 августа 2009 г.
  39. ^ Канадская психиатрическая ассоциация (июль 2006 г.). «Клинические рекомендации. Лечение тревожных расстройств». Канадский журнал психиатрии (PDF). 51 (8 доп. 2): 9С–91С. PMID  16933543. Архивировано из оригинала 14 июля 2010 г. Проверено 8 августа 2009 г.
  40. ^ аб Банделов Б., Рейтт М., Рёвер С., Михаэлис С., Герлих Ю., Ведекинд Д. (июль 2015 г.). «Эффективность лечения тревожных расстройств: метаанализ». Международная клиническая психофармакология . 30 (4): 183–192. doi :10.1097/YIC.0000000000000078. PMID  25932596. S2CID  24088074.
  41. ^ «Текущие проблемы» (PDF) . www.mhra.gov.uk. _ 1988. Архивировано из оригинала (PDF) 6 декабря 2014 г. Проверено 21 марта 2020 г.
  42. ^ abcd «Руководство по оценке технологий 77. Руководство по использованию залеплона, золпидема и зопиклона для краткосрочного лечения бессонницы» (PDF) . Национальный институт клинического совершенства. Апрель 2004 г. Архивировано из оригинала (PDF) 3 декабря 2008 г. Проверено 26 июля 2009 г.
  43. ^ abc Рамакришнан К., Шейд, округ Колумбия (август 2007 г.). «Варианты лечения бессонницы». Американский семейный врач . 76 (4): 517–526. ПМИД  17853625.
  44. ^ Карлштедт РА (13 декабря 2009 г.). Справочник по интегративной клинической психологии, психиатрии и поведенческой медицине: перспективы, практика и исследования. Издательская компания Спрингер. стр. 128–130. ISBN 978-0-8261-1094-7.
  45. ^ abc Бушеми Н., Вандермеер Б., Фризен С., Биали Л., Табман М., Оспина М., Классен Т.П., Витманс М. (июнь 2005 г.). «Проявления и лечение хронической бессонницы у взрослых. Краткое изложение, отчет о фактических данных/оценка технологии: номер 125» (PDF) . Агентство медицинских исследований и качества. Архивировано (PDF) из оригинала 9 октября 2022 г.
  46. ^ Кауфманн CN, Спира AP, Александр GC, Рутков Л, Мойтабай Р (июнь 2016 г.). «Тенденции назначения седативно-снотворных препаратов в США: 1993–2010 гг.». Фармакоэпидемиология и безопасность лекарственных средств . 25 (6): 637–645. дои : 10.1002/pds.3951. ПМЦ 4889508 . ПМИД  26711081. 
  47. ^ «Одобрительное письмо для Ambien» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано (PDF) из оригинала 9 октября 2022 г.
  48. ^ ab Американское гериатрическое общество . «Пять вопросов, которые должны задать врачи и пациенты». Выбираем мудро: инициатива Фонда ABIM . Архивировано из оригинала 1 сентября 2013 года . Проверено 1 августа 2013 г., который цитирует
  49. ^ ab Аллен Х., Бентуэ-Феррер Д., Полард Э., Аква Ю., Патат А. (2005). «Постуральная нестабильность и последующие падения и переломы бедра, связанные с использованием снотворных средств у пожилых людей: сравнительный обзор». Наркотики и старение . 22 (9): 749–765. дои : 10.2165/00002512-200522090-00004. PMID  16156679. S2CID  9296501.
  50. ^ «Американское гериатрическое общество обновило критерии Бирса для потенциально ненадлежащего использования лекарств пожилыми людьми» . Журнал Американского гериатрического общества . Экспертная группа по обновлению критериев пива Американского гериатрического общества, 2012 г. 60 (4): 616–631. Апрель 2012 г. doi :10.1111/j.1532-5415.2012.03923.x. ПМЦ 3571677 . ПМИД  22376048. 
  51. ^ «Диагностика и лечение эпилепсии у взрослых» (PDF) . Шотландская межвузовская сеть руководящих принципов. 2005. стр. 17–19. Архивировано из оригинала (PDF) 26 января 2009 г. Проверено 5 июня 2009 г.
  52. ^ аб Стоукс Т., Шоу Э.Дж., Хуарес-Гарсия А., Камоссо-Стефинович Дж., Бейкер Р. (октябрь 2004 г.). Клинические рекомендации и обзор данных по эпилепсии: диагностика и лечение у взрослых и детей в учреждениях первичной и вторичной медицинской помощи (PDF) . Лондон: Королевский колледж врачей общей практики. стр. 61, 64–65. Архивировано (PDF) из оригинала 9 октября 2022 г. Проверено 2 июня 2009 г.
  53. ^ abc Шорвон С.Д. (март 2009 г.). «Медикаментозное лечение эпилепсии в век ILAE: вторые 50 лет, 1959-2009». Эпилепсия . 50 (Приложение 3): 93–130. дои : 10.1111/j.1528-1167.2009.02042.x . PMID  19298435. S2CID  20445985.
  54. ^ Стоукс Т., Шоу Э.Дж., Хуарес-Гарсия А., Камоссо-Стефинович Дж., Бейкер Р. (октябрь 2004 г.). «Клинические рекомендации и обзор данных по эпилепсии: диагностика и лечение у взрослых и детей в учреждениях первичной и вторичной медицинской помощи (Приложение B)» (PDF) . Лондон: Королевский колледж врачей общей практики. п. 432. Архивировано из оригинала (PDF) 27 ноября 2011 г. Проверено 2 июня 2009 г.
  55. ^ Эшворт М., Герада С. (август 1997 г.). «Азбука психического здоровья. Наркомания и зависимость – II: Алкоголь». БМЖ . 315 (7104): 358–360. дои : 10.1136/bmj.315.7104.358. ПМК 2127236 . ПМИД  9270461. 
  56. ^ Кремер К.Л., Конильяро Дж., Саитц Р. (июнь 1999 г.). «Управление отменой алкоголя у пожилых людей». Наркотики и старение . 14 (6): 409–425. дои : 10.2165/00002512-199914060-00002. PMID  10408740. S2CID  2724630.
  57. ^ Пратер CD, Миллер К.Э., Зилстра Р.Г. (сентябрь 1999 г.). «Амбулаторная детоксикация наркозависимого или алкоголика». Американский семейный врач . 60 (4): 1175–1183. ПМИД  10507746.
  58. ^ Эбелл М.Х. (апрель 2006 г.). «Безодиазепины при отмене алкоголя». Американский семейный врач . 73 (7): 1191. PMID  16623205.
  59. ^ Перцы MP (1996). «Безодиазепины при отмене алкоголя у пожилых людей и пациентов с заболеваниями печени». Фармакотерапия . 16 (1): 49–57. doi :10.1002/j.1875-9114.1996.tb02915.x. PMID  8700792. S2CID  1389910. Архивировано из оригинала 15 января 2020 г. Проверено 01 февраля 2020 г.
  60. ^ Девлин Дж.В., Робертс Р.Дж. (июль 2009 г.). «Фармакология широко используемых анальгетиков и седативных средств в отделениях интенсивной терапии: бензодиазепины, пропофол и опиоиды». Клиники интенсивной терапии . 25 (3): 431–49, vii. doi :10.1016/j.ccc.2009.03.003. ПМИД  19576523.
  61. ^ Паркер А.М., Шричароенчай Т., Рапарла С., Шнек К.В., Бьенвену О.Дж., Нидхэм Д.М. (май 2015 г.). «Посттравматическое стрессовое расстройство у людей, переживших критические заболевания: метаанализ». Медицина критических состояний . 43 (5): 1121–1129. дои : 10.1097/CCM.0000000000000882. PMID  25654178. S2CID  11478971.
  62. ^ Саймон С.Т., Хиггинсон И.Дж., Бут С., Хардинг Р., Вайнгертнер В., Баусевейн С. (октябрь 2016 г.). «Безодиазепины для облегчения одышки при запущенных злокачественных и доброкачественных заболеваниях у взрослых». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2016 (10): CD007354. дои : 10.1002/14651858.CD007354.pub3. ПМК 6464146 . ПМИД  27764523. 
  63. ^ Брошейт Дж., Кранк П. (февраль 2008 г.). «[Предоперационное медикаментозное лечение: предпосылки и конкретные показания к выбору препаратов]». Анестезиология, Интенсивная медицина, Нотфолмедизин, Шмерцтерапия . 43 (2): 134–143. дои : 10.1055/с-2008-1060547. PMID  18293248. S2CID  259982203.
  64. ^ Бертольд С (май 2007 г.). «Энтеральная седация: безопасность, эффективность и противоречия». Сборник непрерывного образования в области стоматологии . 28 (5): 264–271, викторина 272, 282. PMID  17607891.
  65. ^ Маньон-Эспайлат Р., Мандель С. (январь 1999 г.). «Алгоритмы диагностики нервно-мышечных заболеваний». Клиники ортопедической медицины и хирургии . 16 (1): 67–79. дои : 10.1016/S0891-8422(23)00935-7. PMID  9929772. S2CID  12493035.
  66. ^ Камен Л., Хенни HR, Рунян Дж.Д. (февраль 2008 г.). «Практический обзор использования тизанидина при спастичности, вторичной по отношению к рассеянному склерозу, инсульту и травме спинного мозга». Текущие медицинские исследования и мнения . 24 (2): 425–439. дои : 10.1185/030079908X261113. PMID  18167175. S2CID  73086671.
  67. ^ Wyatt JP, Illingworth RN, Robertson CE, Clancy MJ, Munro PT (2005). "Отравление". Оксфордский справочник по медицине несчастных случаев и неотложной помощи (2-е изд.). Издательство Оксфордского университета. стр. 173–208. ISBN 978-0-19-852623-0.
  68. ^ Зимброфф Д.Л. (2008). «Фармакологический контроль острого возбуждения: акцент на внутримышечные препараты». Препараты ЦНС . 22 (3): 199–212. дои : 10.2165/00023210-200822030-00002. PMID  18278976. S2CID  73223621.
  69. ^ Кертин Ф., Шульц П. (март 2004 г.). «Клоназепам и лоразепам при острой мании: байесовский метаанализ». Журнал аффективных расстройств . 78 (3): 201–208. дои : 10.1016/S0165-0327(02)00317-8. ПМИД  15013244.
  70. ^ Гиллис Д., Сэмпсон С., Бек А., Рэтбоун Дж. (апрель 2013 г.). «Безодиазепины для лечения агрессии или возбуждения, вызванных психозом». Кокрейновская база данных систематических обзоров . 4 (4): CD003079. дои : 10.1002/14651858.CD003079.pub3. hdl : 10454/16512 . ПМИД  23633309.
  71. ^ Шенк CH, Арнульф I, Маховальд MW (июнь 2007 г.). «Сон и секс: что может пойти не так? Обзор литературы о расстройствах, связанных со сном, а также ненормальном сексуальном поведении и опыте». Спать . 30 (6): 683–702. дои : 10.1093/sleep/30.6.683. ЧВК 1978350 . ПМИД  17580590. 
  72. ^ Ферини-Страмби Л., Зуккони М. (сентябрь 2000 г.). «Расстройство поведения во время быстрого сна». Клиническая нейрофизиология . 111 (Приложение 2): С136–140. дои : 10.1016/S1388-2457(00)00414-4. PMID  10996567. S2CID  43692512.
  73. ^ Зильбер М.Х. (февраль 2001 г.). «Нарушения сна». Неврологические клиники . 19 (1): 173–186. дои : 10.1016/S0733-8619(05)70011-6. ПМИД  11471763.
  74. ^ Grupo Brasileiro de Estudos em Síndrome das Pernas Inquietas (GBE-SPI) (сентябрь 2007 г.). «Синдром беспокойных ног: диагностика и лечение. Мнение бразильских специалистов» [Синдром беспокойных ног: диагностика и лечение. Мнение бразильских экспертов. Arquivos de Neuro-Psiquiatria (на португальском языке). 65 (3А): 721–727. дои : 10.1590/S0004-282X2007000400035 . hdl : 11449/69841 . ПМИД  17876423.
  75. ^ Тренквальдер С., Хенинг В.А., Монтанья П., Эртель В.Х., Аллен Р.П., Уолтерс А.С., Коста Дж., Стиасны-Колстер К., Сампайо С. (декабрь 2008 г.). «Лечение синдрома беспокойных ног: обзор фактических данных и значение для клинической практики» (PDF) . Двигательные расстройства . 23 (16): 2267–2302. дои : 10.1002/mds.22254. PMID  18925578. S2CID  91440. Архивировано из оригинала (PDF) 29 декабря 2009 г. Проверено 19 января 2010 г.
  76. ^ Шацберг А.Ф., Немерофф CB, ред. (2009). Американский психиатрический издательский учебник по психофармакологии (Четвертое изд.). Американское психиатрическое издание. п. 470. ИСБН 978-1-58562-309-9.
  77. ^ Банделов Б. (сентябрь 2008 г.). «Медикаментозное лечение обсессивно-компульсивного расстройства и тревоги». Спектры ЦНС . 13 (9 Приложение 14): 37–46. дои : 10.1017/S1092852900026924. PMID  18849910. S2CID  26691595.
  78. ^ Аттард А, Ранджит Г, Тейлор Д (август 2008 г.). «Делирий и его лечение». Препараты ЦНС . 22 (8): 631–644. дои : 10.2165/00023210-200822080-00002. PMID  18601302. S2CID  94743.
  79. ^ Гальегос Дж., Вайдья П., Д'Агати Д., Джаярам Г., Нгуен Т., Трипати А., Триведи Дж.К., Рети IM (июнь 2012 г.). «Снижение неблагоприятных исходов немодифицированной электросудорожной терапии: предложения и возможности». Журнал ЭСТ . 28 (2): 77–81. дои : 10.1097/YCT.0b013e3182359314. PMID  22531198. S2CID  6423840.
  80. ^ abcde Ballenger JC (2000). «Агонисты и антагонисты бензодиазепиновых рецепторов». В Садоке В.А., Садоке Б.Дж., Каплане Х.И. (ред.). Комплексный учебник психиатрии Каплана и Сэдока (7-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 2317–2323. ISBN 978-0-683-30128-1.
  81. ^ abcd Мейлер Л., Аронсон Дж.К., ред. (2006). Побочные эффекты лекарств Мейлера: Международная энциклопедия побочных реакций и взаимодействий лекарств (15-е изд.). Эльзевир. стр. 429–443. ISBN 978-0-444-50998-7.
  82. ^ «Безодиазепины, зависимость и симптомы абстиненции». Комитет по безопасности лекарственных средств. 1988. Архивировано из оригинала (PDF) 22 февраля 2012 г. Проверено 28 мая 2009 г.
  83. ^ abcd Moody D (2004). «Лекарственное взаимодействие с бензодиазепинами» . В Raymon LP, Мозаяни А. (ред.). Справочник по взаимодействию лекарств: клиническое и судебно-медицинское руководство. Хумана. стр. 3–88. ISBN 978-1-58829-211-7.
  84. ^ Роуч СС, Форд СМ (2006). «Седативные и снотворные средства» . Вводная клиническая фармакология (8-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 236. ИСБН 978-0-7817-7595-3.
  85. ^ Долович Л.Р., Аддис А., Вайланкур Дж.М., Пауэр Дж.Д., Корен Г., Эйнарсон Т.Р. (сентябрь 1998 г.). «Использование бензодиазепинов при беременности и серьезных пороках развития или расщелине рта: метаанализ когортных исследований и исследований случай-контроль». БМЖ . 317 (7162): 839–843. дои : 10.1136/bmj.317.7162.839. ПМК 31092 . ПМИД  9748174. 
  86. ^ Комитет Американской академии педиатрии по лекарствам (июнь 1998 г.). «Отмена лекарств у новорожденных. Комитет по лекарствам Американской академии педиатрии» (PDF) . Педиатрия . 101 (6): 1079–1088. дои :10.1542/педс.101.6.1079. ПМИД  9614425.
  87. ^ Категория темазепама-Rxlist для беременных @
  88. ^ Икбал М.М., Собхан Т., Райалс Т. (январь 2002 г.). «Влияние широко используемых бензодиазепинов на плод, новорожденного и грудного ребенка» (PDF) . Психиатрические услуги . 53 (1): 39–49. дои : 10.1176/appi.ps.53.1.39. PMID  11773648. Архивировано из оригинала (PDF) 27 июля 2011 г. Проверено 31 января 2011 г.
  89. ^ Тарик С.Х., Пулисетти С. (февраль 2008 г.). «Фармакотерапия бессонницы». Клиники гериатрической медицины . 24 (1): 93–105, vii. дои : 10.1016/j.cger.2007.08.009. ПМИД  18035234.
  90. ^ Bain KT (июнь 2006 г.). «Лечение хронической бессонницы у пожилых людей». Американский журнал гериатрической фармакотерапии . 4 (2): 168–192. doi : 10.1016/j.amjopharm.2006.06.006. ПМИД  16860264.
  91. ^ «Американское общество гериатрии в 2015 году обновило критерии Бирса для потенциально ненадлежащего использования лекарств пожилыми людьми» . Руководство Центральное . Американское гериатрическое общество . Проверено 1 декабря 2018 г.
  92. ^ Хонг Т.П., де Врис Ф., Гольденберг Дж.С., Клунгель О.Х., Робинсон Н.Дж., Ибаньес Л., Петри Х. (июль 2012 г.). «Потенциальное влияние использования бензодиазепинов на частоту переломов бедра в пяти крупных европейских странах и США». Кальцифицированная ткань International . 91 (1): 24–31. дои : 10.1007/s00223-012-9603-8. ПМК 3382650 . ПМИД  22566242. 
  93. ^ Богунович О.Дж., Гринфилд С.Ф. (март 2004 г.). «Практическая гериатрия: применение бензодиазепинов у пожилых пациентов». Психиатрические услуги . 55 (3): 233–235. дои : 10.1176/appi.ps.55.3.233. ПМИД  15001721.
  94. ^ Аб Джексон С.Г., Янсен П., Мангони А. (2009). Назначение препарата пожилым пациентам. Уайли. стр. 47–48. ISBN 978-0-470-02428-7.
  95. ^ Розенталь Т.К., Уильямс М., Нотон Б.Дж. (2006). Офисный уход за гериатрией. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс Уилкинс. стр. 260–262. ISBN 978-0-7817-6196-3.
  96. ^ Верду Х., Лагнауи Р., Бего Б. (март 2005 г.). «Является ли использование бензодиазепинов фактором риска снижения когнитивных функций и деменции? Обзор литературы эпидемиологических исследований». Психологическая медицина . 35 (3): 307–315. дои : 10.1017/S0033291704003897. PMID  15841867. S2CID  7774439.
  97. ^ Сноуден М., Сато К., Рой-Бирн П. (сентябрь 2003 г.). «Оценка и лечение жителей домов престарелых с депрессией или поведенческими симптомами, связанными с деменцией: обзор литературы». Журнал Американского гериатрического общества . 51 (9): 1305–1317. дои : 10.1046/j.1532-5415.2003.51417.x. PMID  12919245. S2CID  2758628.
  98. ^ Ван П.С., Брукхарт М.А., Сетогучи С., Патрик А.Р., Шневайс С. (ноябрь 2006 г.). «Использование психотропных препаратов при поведенческих симптомах деменции». Текущие отчеты по неврологии и нейробиологии . 6 (6): 490–495. дои : 10.1007/s11910-006-0051-6. PMID  17074284. S2CID  39610712.
  99. ^ ab Longo LP, Джонсон Б. (апрель 2000 г.). «Наркомания: Часть I. Бензодиазепины – побочные эффекты, риск злоупотребления и альтернативы». Американский семейный врач . 61 (7): 2121–2128. PMID  10779253. Архивировано из оригинала 12 мая 2008 г. Проверено 25 мая 2008 г.
  100. ^ аб Тасман А, Либерман Дж.А. (2006). Справочник психиатрических препаратов . Уайли. п. 151. ИСБН 978-0-470-02821-6.
  101. ^ Стоун КЛ, Энсруд К.Э., Анколи-Исраэль С (сентябрь 2008 г.). «Сон, бессонница и падения у пожилых пациентов». Медицина сна . 9 (Приложение 1): С18–22. дои : 10.1016/S1389-9457(08)70012-1. PMID  18929314. S2CID  206134458.
  102. ^ Рапопорт М.Дж., Ланкто К.Л., Штрайнер Д.Л., Бедар М., Вингилис Э., Мюррей Б., Шаффер А., Шульман К.И., Херрманн Н. (май 2009 г.). «Употребление бензодиазепинов и вождение: метаанализ». Журнал клинической психиатрии . 70 (5): 663–673. дои : 10.4088/JCP.08m04325. ПМИД  19389334.
  103. ^ Орриолс Л., Салми Л.Р., Филип П., Мур Н., Делорм Б., Касто А., Лагард Э. (август 2009 г.). «Влияние лекарственных препаратов на безопасность дорожного движения: систематический обзор эпидемиологических исследований». Фармакоэпидемиология и безопасность лекарственных средств . 18 (8): 647–658. дои : 10.1002/pds.1763. ПМЦ 2780583 . ПМИД  19418468. 
  104. ^ «бензодиазепины перорально» на Medicinenet.com
  105. ^ аб Эштон Х (2004). «Бензодиазепиновая зависимость». В Хаддад П., Дурсун С., Дикин Б. (ред.). Побочные синдромы и психиатрические препараты: Клиническое руководство . Издательство Оксфордского университета. стр. 239–260. ISBN 978-0-19-852748-0.
  106. ^ Хаммерсли Д., Били Л. (1996). «Влияние лекарств на консультирование». Палмер С., Дайнов С., Милнер П. (ред.). Консультирование: Читатель консультирования BACP . Том. 1. Мудрец. стр. 211–214. ISBN 978-0-8039-7477-7.
  107. ^ abc Stewart SA (2005). «Влияние бензодиазепинов на когнитивные функции» (PDF) . Журнал клинической психиатрии . 66 (Приложение 2): 9–13. PMID  15762814. Архивировано из оригинала (PDF) 13 декабря 2005 г. Проверено 14 июня 2009 г.
  108. ^ Сюй К.Ю., Харц С.М., Бородовский Дж.Т., Берут Л.Дж., Грузза РА (декабрь 2020 г.). «Связь между употреблением бензодиазепинов с употреблением опиоидов или без него и смертностью от всех причин в Соединенных Штатах, 1999–2015 гг.». Открытая сеть JAMA . 3 (12): e2028557. doi : 10.1001/jamanetworkopen.2020.28557. ПМЦ 7726637 . ПМИД  33295972. 
  109. ^ Всеобщее достояние В эту статью включен текст из этого источника, который находится в открытом доступе : «FDA расширяет коробочное предупреждение, чтобы улучшить безопасное использование бензодиазепинового препарата». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 23 сентября 2020 г. Проверено 23 сентября 2020 г.
  110. ^ аб Баркер М.Дж., Гринвуд К.М., Джексон М., Кроу С.Ф. (2004). «Когнитивные эффекты длительного употребления бензодиазепинов: метаанализ». Препараты ЦНС . 18 (1): 37–48. дои : 10.2165/00023210-200418010-00004. PMID  14731058. S2CID  15340907.
  111. ^ Рисс Дж., Клойд Дж., Гейтс Дж., Коллинз С. (август 2008 г.). «Безодиазепины при эпилепсии: фармакология и фармакокинетика». Acta Neurologica Scandinavica . 118 (2): 69–86. дои : 10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x . PMID  18384456. S2CID  24453988.
  112. ^ ab «Безодиазепины и расторможенность: обзор» (PDF) . Психиатр . Патон С. 26 (12): 460–462. 2002. дои : 10.1192/пб.26.12.460 . Архивировано (PDF) из оригинала 9 октября 2022 г.
  113. ^ «Вызванное лекарствами поведенческое расторможение: заболеваемость, механизмы и терапевтические последствия». Препараты ЦНС . Бонд Эй Джей. 9 (1): 41–57. 1998. doi : 10.2165/00023210-199809010-00005. S2CID  140765796.
  114. ^ Барабанщик, Огайо (февраль 2002 г.). «Безодиазепины - Влияние на работоспособность и поведение человека». Обзор судебно-медицинской экспертизы . 14 (1–2): 1–14. ПМИД  26256485.
  115. ^ аб Эштон Х (2007). «Наркотическая зависимость: бензодиазепины». В Айерс С., Баум А., Макманус С., Ньюман С. (ред.). Кембриджский справочник по психологии, здоровью и медицине (2-е изд.). Издательство Кембриджского университета. стр. 675–8. ISBN 978-0-521-87997-2.
  116. ^ abcdefg Мишелини С., Кассано ГБ, Фраре Ф и др. (1996). «Длительное использование бензодиазепинов: толерантность, зависимость и клинические проблемы при тревоге и расстройствах настроения». Фармакопсихиатрия . 29 (4): 127–134. дои : 10.1055/с-2007-979558. PMID  8858711. S2CID  19145509.
  117. ^ ab Lydiard RB, Brawman-Mintzer O, Ballenger JC (август 1996 г.). «Последние разработки в психофармакологии тревожных расстройств». Журнал консалтинговой и клинической психологии . 64 (4): 660–608. дои : 10.1037/0022-006x.64.4.660. ПМИД  8803355.
  118. ^ аб Тасман А., Кей Дж., Либерман Дж.А., ред. (2008). Психиатрия (3-е изд.). Чичестер, Англия: Джон Уайли и сыновья. стр. 1186–1200, 2603–2615. ISBN 978-0470065716.
  119. ^ Гелпин Э., Бонн О., Пери Т., Брандес Д., Шалев А.Ю. (сентябрь 1996 г.). «Лечение людей, переживших недавнюю травму, бензодиазепинами: проспективное исследование». Журнал клинической психиатрии . 57 (9): 390–394. ПМИД  9746445.
  120. ^ Розен К.С., Гринбаум М.А., Шнурр П.П., Холмс Т.Х., Бреннан П.Л., Фридман М.Дж. (декабрь 2013 г.). «Снижают ли бензодиазепины эффективность экспозиционной терапии посттравматического стрессового расстройства?». Журнал клинической психиатрии . 74 (12): 1241–1248. дои : 10.4088/JCP.13m08592 . ПМИД  24434093.
  121. ^ Вильгельм Ф.Х., Рот В.Т. (сентябрь 1997 г.). «Острое и отсроченное воздействие алпразолама на фобию полета во время воздействия». Поведенческие исследования и терапия . 35 (9): 831–841. дои : 10.1016/s0005-7967(97)00033-8 . ПМИД  9299803.
  122. ^ Матар М.А., Зохар Дж., Каплан З., Коэн Х. (апрель 2009 г.). «Лечение алпразоламом сразу после воздействия стресса нарушает нормальную реакцию HPA на стресс и увеличивает уязвимость к последующему стрессу на модели посттравматического стрессового расстройства на животных». Европейская нейропсихофармакология . 19 (4): 283–295. doi : 10.1016/j.euroneuro.2008.12.004. PMID  19167197. S2CID  93347.
  123. ^ Тейлор Д., Барнс Т.Р., Янг А.Х. (2021). Рекомендации Модсли по психиатрии (14-е изд.). Чичестер, Западный Суссекс: Южный Лондон и Модсли NHS Trust. ISBN 978-1-119-77224-8. ОСЛК  1250346653.
  124. ^ Карран Х.В., Коллинз Р., Флетчер С., Ки С.К., Вудс Б., Илифф С. (октябрь 2003 г.). «Пожилые люди и отказ от бензодиазепиновых снотворных в общей практике: влияние на когнитивные функции, сон, настроение и качество жизни». Психологическая медицина . 33 (7): 1223–1237. дои : 10.1017/s0033291703008213. PMID  14580077. S2CID  20586160.
  125. ^ Пари Р., Льюис С. (2008). «Назначение бензодиазепинов в клинической практике». Резидент и штатный врач . 54 (1): 8–17.
  126. ^ Нарди А.Е., Перна Г (май 2006 г.). «Клоназепам в лечении психических расстройств: обновленная информация». Международная клиническая психофармакология . 21 (3): 131–142. дои : 10.1097/01.yic.0000194379.65460.a6. PMID  16528135. S2CID  29469943.
  127. ^ Отто М.В., Брюс С.Е., Декерсбах Т. (2005). «Применение бензодиазепинов, когнитивные нарушения и когнитивно-поведенческая терапия тревожных расстройств: проблемы лечения нуждающегося пациента» (PDF) . Журнал клинической психиатрии . 66 (Приложение 2): 34–38. PMID  15762818. Архивировано из оригинала (PDF) 14 декабря 2005 г. Проверено 22 июня 2009 г.
  128. ^ abc Chouinard G (2004). «Проблемы клинического применения бензодиазепинов: эффективность, отмена и отскок» (PDF) . Журнал клинической психиатрии . 65 (Приложение 5): 7–12. PMID  15078112. Архивировано из оригинала (PDF) 13 декабря 2005 г. Проверено 22 июня 2009 г.
  129. ^ Карран Х.В., Коллинз Р., Флетчер С., Ки С.К., Вудс Б., Илифф С. (октябрь 2003 г.). «Пожилые люди и отказ от бензодиазепиновых снотворных в общей практике: влияние на когнитивные функции, сон, настроение и качество жизни» (PDF) . Психологическая медицина . 33 (7): 1223–1237. дои : 10.1017/s0033291703008213. PMID  14580077. S2CID  20586160.
  130. ^ Холбрук AM (2004). «Лечение бессонницы». БМЖ . 329 (7476): 1198–1199. дои : 10.1136/bmj.329.7476.1198. ПМК 529353 . ПМИД  15550406. 
  131. ^ Поярес Д., Гиймино С., Охайон М.М., Туфик С. (01.06.2004). «Хроническое употребление бензодиазепинов и отказ от них у пациентов с бессонницей». Журнал психиатрических исследований . 38 (3): 327–334. doi :10.1016/j.jpsychires.2003.10.003. ПМИД  15003439.
  132. ^ Фридман MJ (1998). «Фармакотерапия посттравматического стрессового расстройства: отчет о состоянии». Психиатрия и клинические нейронауки . 52 : С115–С121. doi :10.1046/j.1440-1819.1998.0520s5S115.x. S2CID  142421768.
  133. ^ Хизер Н., Боуи А., Эштон Х., МакЭвой Б., Спенсер И., Броди Дж., Гиддингс Д. (2004). «Рандомизированное контролируемое исследование двух кратких мер против длительного применения бензодиазепинов: результат вмешательства». Исследования и теория зависимости . 12 (2): 141–154. дои : 10.1080/1606635310001634528. S2CID  59516280.
  134. ^ Банделов Б., Зохар Дж., Холландер Э., Каспер С., Мёллер Х.Дж., Зохар Дж., Холландер Е., Каспер С., Мёллер Х.Дж., Банделов Б., Аллгуландер С., Аюсо-Гутьеррес Дж., Болдуин Д.С., Буэнвичиус Р., Кассано Г., Файнберг Н. , Габриэльс Л, Хиндмарч И, Кайя Х, Кляйн Д.Ф., Ладер М, Лекрубье Ю, Лепин ХП, Либовиц М.Р., Лопес-Ибор Х.Дж., Мараццити Д., Мигель Э.С., О К.С., Претер М., Рупрехт Р., Сато М., Старчевич В. , Штейн DJ, ван Америнген М, Вега Дж (01 января 2008 г.). «Руководство Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) по фармакологическому лечению тревожных, обсессивно-компульсивных и посттравматических стрессовых расстройств - первая редакция». Всемирный журнал биологической психиатрии . 9 (4): 248–312. дои : 10.1080/15622970802465807 . PMID  18949648. S2CID  39027026.
  135. ^ Эштон Х (май 2005 г.). «Диагностика и лечение бензодиазепиновой зависимости». Современное мнение в психиатрии . 18 (3): 249–255. дои : 10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. PMID  16639148. S2CID  1709063.
  136. ^ Морен СМ, Беланжер Л, Бастьен С, Вальер А (январь 2005 г.). «Долгосрочный результат после прекращения приема бензодиазепинов по поводу бессонницы: анализ выживаемости при рецидиве». Поведенческие исследования и терапия . 43 (1): 1–14. дои :10.1016/j.brat.2003.12.002. ПМИД  15531349.
  137. ^ ab Американская психиатрическая ассоциация (2013). Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам: DSM-5 (5-е изд.). Вашингтон: Американское психиатрическое издание. ISBN 978-0-89042-555-8.
  138. ^ Харрисон ПК, Гелдер М.Г., Коуэн П. (2006). «Злоупотребление алкоголем и наркотиками». Краткий Оксфордский учебник психиатрии (5-е изд.). Издательство Оксфордского университета. стр. 461–462. ISBN 978-0-19-856667-0.
  139. ^ Эллисон С., Пратт Дж.А. (май 2003 г.). «Нейроадаптивные процессы в ГАМКергической и глутаматергической системах при бензодиазепиновой зависимости». Фармакология и терапия . 98 (2): 171–195. дои : 10.1016/s0163-7258(03)00029-9. ПМИД  12725868.
  140. ↑ Ченг Т., Уоллес Д.М., Понтери Б., Тули М. (23 мая 2018 г.). «Валиум без зависимости? Вклад индивидуального подтипа рецептора ГАМКАА в развитие бензодиазепиновой зависимости, толерантности и терапевтического эффекта». Нервно-психические заболевания и лечение . 14 (1): 1351–1361. дои : 10.2147/NDT.S164307 . ПМЦ 5973310 . ПМИД  29872302. 
  141. ^ Кольер Дж., Лонгмор М., Амараконе К. (2013). "Психиатрия". Оксфордский справочник клинических специальностей . ОУП Оксфорд. п. 368. ИСБН 978-0-19-150476-1.
  142. ^ Эштон Х (1991). «Длительный синдром отмены бензодиазепинов». Журнал лечения наркозависимости . 8 (1–2): 19–28. дои : 10.1016/0740-5472(91)90023-4. ПМИД  1675688.
  143. ^ abcd Бензодиазепины: как они действуют и как прекратить (также известное как «Руководство Эштона»). Эштон Ч. 2002 . Проверено 27 мая 2009 г.
  144. ^ Лал Р., Гупта С., Рао Р., Каттимани С. (2007). «Неотложная помощь при передозировке и отмене психоактивных веществ» (PDF) . Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). п. 82. Архивировано из оригинала (PDF) 13 июня 2010 г. Проверено 6 июня 2009 г. Обычно используют бензодиазепины длительного действия, такие как хлордиазепоксид или диазепам, и начальную дозу титруют в сторону уменьшения.
  145. ^ Форд C, Закон F (июль 2014 г.). «Руководство по использованию и сокращению злоупотребления бензодиазепинами и другими снотворными и анксиолитиками в общей практике» (PDF) . smmgp.org.uk . Архивировано из оригинала (PDF) 6 июля 2017 г. Проверено 18 октября 2015 г.
  146. ^ Эбади М (2007). «Алфавитное представление лекарств». Настольный справочник по клинической фармакологии (2-е изд.). США: CRC Press. п. 512. ИСБН 978-1-4200-4743-1.
  147. ^ Брандт Дж., Леонг С. (декабрь 2017 г.). «Безодиазепины и Z-препараты: обновленный обзор основных неблагоприятных последствий, о которых сообщалось в эпидемиологических исследованиях». Лекарства в исследованиях и разработках . 17 (4): 493–507. дои : 10.1007/s40268-017-0207-7. ПМК 5694420 . ПМИД  28865038. 
  148. ^ Чжун Г, Ван Ю, Чжан Ю, Чжао Ю (27 мая 2015 г.). «Связь между использованием бензодиазепинов и деменцией: метаанализ». ПЛОС ОДИН . 10 (5): e0127836. Бибкод : 2015PLoSO..1027836Z. дои : 10.1371/journal.pone.0127836 . ПМЦ 4446315 . ПМИД  26016483. 
  149. ^ Накаферо Г., Сандерс Р.Д., Нгуен-Ван-Там Дж.С., Майлз PR (ноябрь 2016 г.). «Связь между бензодиазепинами и пневмонией и смертностью, связанной с гриппоподобными заболеваниями: анализ выживаемости с использованием данных первичной медико-санитарной помощи Великобритании» (PDF) . Фармакоэпидемиология и безопасность лекарственных средств . 25 (11): 1263–1273. дои : 10.1002/pds.4028. PMID  27215827. S2CID  24289824. Архивировано из оригинала (PDF) 22 июля 2018 г. Проверено 13 июля 2019 г.
  150. ^ Обиора Э., Хаббард Р., Сандерс Р.Д., Майлз П.Р. (февраль 2013 г.). «Влияние бензодиазепинов на возникновение пневмонии и смертность от пневмонии: вложенный анализ случай-контроль и выживаемость в популяционной когорте». Торакс . 68 (2): 163–170. doi : 10.1136/thoraxjnl-2012-202374 . PMID  23220867. S2CID  7021626.
  151. ^ Дублин С., Уокер Р.Л., Джексон М.Л., Нельсон Дж.К., Вайс Н.С., Фон Корфф М., Джексон Л.А. (октябрь 2011 г.). «Употребление опиоидов или бензодиазепинов и риск пневмонии у пожилых людей: популяционное исследование случай-контроль». Журнал Американского гериатрического общества . 59 (10): 1899–1907. дои : 10.1111/j.1532-5415.2011.03586.x. ПМК 3223721 . ПМИД  22091503. 
  152. ^ Джойя Флорида, Крипке Д.Ф., Loving RT, Доусон А., Клайн Л.Е. (август 2009 г.). «Метаанализ снотворных средств и инфекций: эсзопиклон, рамелтеон, залеплон и золпидем». Журнал клинической медицины сна . 5 (4): 377–383. дои : 10.5664/jcsm.27552. ПМЦ 2725260 . ПМИД  19968019. 
  153. ^ Сандерс Р.Д., Годли А., Фухимори Т., Гулдинг Дж., Синь Дж., Салек-Ардакани С., Снелгроув Р.Дж., Ма Д., Мейз М., Хассел Т. (июль 2013 г.). «Безодиазепин, усиленный передачей сигналов γ-аминомасляной кислоты, увеличивает смертность от пневмонии у мышей». Медицина критических состояний . 41 (7): 1627–1636. doi : 10.1097/ccm.0b013e31827c0c8d. ПМЦ 5774585 . ПМИД  23478657. 
  154. ^ Галдьеро Ф, Бентивольо С, Нуццо I, Янниелло Р, Капассо С, Маттера С, Наццаро ​​С, Галдьеро М, Романо Каррателли С (ноябрь 1995 г.). «Влияние бензодиазепинов на иммунодефицит и резистентность у мышей». Естественные науки . 57 (26): 2413–2423. дои : 10.1016/0024-3205(95)02199-0. ПМИД  8847962.
  155. ^ Ким Х.Б., Мён С.К., Пак ЮК, Пак Б (февраль 2017 г.). «Использование бензодиазепинов и риск рака: метаанализ наблюдательных исследований». Международный журнал рака . 140 (3): 513–525. дои : 10.1002/ijc.30443 . PMID  27667780. S2CID  25777653.
  156. ^ Брамбилла Г., Карроццино Р., Мартелли А. (декабрь 2007 г.). «Исследование генотоксичности и канцерогенности бензодиазепинов». Фармакологические исследования . 56 (6): 443–458. дои : 10.1016/j.phrs.2007.08.006. ПМИД  17920927.
  157. ^ Лиав Г.В., Хунг Д.З., Чен В.К., Лин CL, Лин И.С., Као Ч. (декабрь 2015 г.). «Связь между острым отравлением бензодиазепинами и риском острого панкреатита: популяционное когортное исследование». Лекарство . 94 (52): е2376. дои : 10.1097/md.0000000000002376. ПМК 5291624 . ПМИД  26717383. 
  158. ^ Лай СВ, Лай ХК, Линь КЛ, Ляо К.Ф. (ноябрь 2015 г.). «Использование зопиклона связано с повышенным риском острого панкреатита: исследование случай-контроль на Тайване». Международный журнал клинической практики . 69 (11): 1275–1280. дои : 10.1111/ijcp.12689 . PMID  26133234. S2CID  26126233.
  159. ^ Годро П., Гуай Дж., Тивьерж Р.Л., Верди I (1991). «Отравление бензодиазепинами. Клинические и фармакологические аспекты и лечение». Безопасность лекарств . 6 (4): 247–265. дои : 10.2165/00002018-199106040-00003. PMID  1888441. S2CID  27619795.
  160. ^ «Токсичность бензодиазепина». Электронная медицина . Робин Мэнтут. 28 января 2010 года . Проверено 2 октября 2010 г.
  161. ^ аб Рамракха П., Мур К. (2004). «Глава 14: Передозировка наркотиками». Оксфордский справочник по неотложной медицине (2-е изд.). Издательство Оксфордского университета. стр. 791–838 (798). ISBN 978-0-19-852072-6.
  162. ^ Кляйн-Шварц В., Одерда GM (январь 1991 г.). «Отравление у пожилых людей. Эпидемиологические, клинические и управленческие аспекты». Наркотики и старение . 1 (1): 67–89. дои : 10.2165/00002512-199101010-00008. PMID  1794007. S2CID  13121885.
  163. ^ Бакли Н.А., Доусон А.Х., Уайт И.М., О'Коннелл Д.Л. (январь 1995 г.). «Относительная токсичность бензодиазепинов при передозировке». БМЖ . 310 (6974): 219–221. дои : 10.1136/bmj.310.6974.219. ПМЦ 2548618 . ПМИД  7866122. 
  164. ^ Серфати М, Мастертон Дж (сентябрь 1993 г.). «Смертельные отравления бензодиазепинами в Великобритании в 1980-е годы». Британский журнал психиатрии . 163 (1): 386–393. дои : 10.1192/bjp.163.3.386. PMID  8104653. S2CID  46001278.
  165. ^ Сегер Д.Л. (2004). «Флумазенил – лечение или токсин». Журнал токсикологии: Клиническая токсикология . 42 (2): 209–216. doi : 10.1081/CLT-120030946. PMID  15214628. S2CID  39966201.
  166. ^ «Лечение передозировки бензодиазепинов флумазенилом. Флумазенил в многоцентровой исследовательской группе по бензодиазепиновой интоксикации» . Клиническая терапия . 14 (6): 978–995. 1992. ПМИД  1286503.
  167. ^ Спиви WH (1992). «Флумазенил и судороги: анализ 43 случаев». Клиническая терапия . 14 (2): 292–305. ПМИД  1611650.
  168. ^ Голдфранк Л.Р. (2002). Токсикологические чрезвычайные ситуации Голдфранка . МакГроу-Хилл. ISBN 978-0-07-136001-2.
  169. ^ ab Уровень смертности от передозировки. Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA).
  170. ^ ab Норман Т.Р., Эллен С.Р., Берроуз Г.Д. (1997). «Безодиазепины при тревожных расстройствах: лечение терапии и зависимость» (PDF) . Медицинский журнал Австралии . 167 (9): 490–495. doi :10.5694/j.1326-5377.1997.tb126684.x. PMID  9397065. S2CID  35852993.
  171. ^ abcd Олсен Р.В., Бетц Х. (2006). «ГАМК и глицин». В: Сигел Г.Дж., Альберс Р.В., Брэди С., Прайс Д.Д. (ред.). Базовая нейрохимия: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (7-е изд.). Эльзевир. стр. 291–302. ISBN 978-0-12-088397-4.
  172. ^ Рудольф У, Мёлер Х (февраль 2006 г.). «Терапевтические подходы на основе ГАМК: функции подтипа рецептора ГАМК А ». Современное мнение в фармакологии . 6 (1): 18–23. doi :10.1016/j.coph.2005.10.003. ПМИД  16376150.
  173. ^ Пури Б.К., Тайрер П. (1998). «Клиническая психофармакология». Основы психиатрии (2-е изд.). Черчилль Ливингстон. стр. 155–156. ISBN 978-0-443-05514-0. Проверено 11 июля 2009 г.[ постоянная мертвая ссылка ]
  174. ^ Джонстон Джорджия (1996). «Фармакология рецепторов ГАМК А ». Фармакология и терапия . 69 (3): 173–198. дои : 10.1016/0163-7258(95)02043-8. ПМИД  8783370.
  175. ^ Уоффорд К.А., Маколей А.Дж., Фрэдли Р., О'Мира Г.Ф., Рейнольдс Д.С., Розал Т.В. (июнь 2004 г.). «Дифференциация роли подтипов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты типа А (ГАМК А )». Труды Биохимического общества . 32 (Часть 3): 553–556. дои : 10.1042/BST0320553. ПМИД  15157182.
  176. ^ Хеверс В., Людденс Х (август 1998 г.). «Разнообразие рецепторов ГАМК А. Фармакологические и электрофизиологические свойства подтипов каналов ГАМК А ». Молекулярная нейробиология . 18 (1): 35–86. дои : 10.1007/BF02741459. PMID  9824848. S2CID  32359279.
  177. ^ Афроз С., Парато Дж., Шен Х., Смит С.С. (2 мая 2016 г.). Кеннеди МБ (ред.). «Синаптическая обрезка в женском гиппокампе запускается в период полового созревания внесинаптическими ГАМКА-рецепторами на дендритных шипиках». электронная жизнь . 5 : e15106. дои : 10.7554/eLife.15106 . ISSN  2050-084X. ПМЦ 4871702 . PMID  27136678. S2CID  8422877. 
  178. ^ Ши Ю, Цуй М, Охс К, Брендель М, Штрюбинг ФЛ, Бриэль Н, Экенвебер Ф, Цзоу С, Банати РБ, Лю Г, Миддлтон Р.Дж., Рупрехт Р., Рудольф У, Цайльхофер Х.У., Раммес Г (март 2022 г.). «Длительное лечение диазепамом усиливает поглощение микроглии позвоночника и ухудшает когнитивные функции через митохондриальный белок-транслокатор массой 18 кДа (TSPO)». Природная неврология . 25 (3): 317–329. дои : 10.1038/s41593-022-01013-9. ISSN  1546-1726. PMID  35228700. S2CID  247169270.
  179. ^ Хэ Q, Чен X, Ву Т, Ли Л, Фэй X (январь 2019 г.). «Риск деменции у длительных потребителей бензодиазепинов: данные метаанализа наблюдательных исследований». Журнал клинической неврологии (Сеул, Корея) . 15 (1): 9–19. дои : 10.3988/jcn.2019.15.1.9. ISSN  1738-6586. ПМК 6325366 . ПМИД  30375757. 
  180. ^ Арват Э., Джордано Р., Гроттоли С., Гиго Э. (сентябрь 2002 г.). «Безодиазепины и функция передней доли гипофиза». Журнал эндокринологических исследований . 25 (8): 735–747. дои : 10.1007/bf03345110. PMID  12240908. S2CID  32002501.
  181. ^ аб Завала Ф (сентябрь 1997 г.). «Безодиазепины, тревога и иммунитет». Фармакология и терапия . 75 (3): 199–216. дои : 10.1016/S0163-7258(97)00055-7. ПМИД  9504140.
  182. ^ Zisterer DM, Уильямс, округ Колумбия (сентябрь 1997 г.). «Безодиазепиновые рецепторы периферического типа». Общая фармакология . 29 (3): 305–314. дои : 10.1016/S0306-3623(96)00473-9. ПМИД  9378234.
  183. ^ аб Наримацу Э, Ниия Т, Кавамата М, Намики А (июнь 2006 г.). «[Механизмы подавления бензодиазепинами, барбитуратами и пропофолом возбуждающих синаптических передач, опосредованных аденозиновой нейромодуляцией]». Масуи (на японском языке). 55 (6): 684–691. ПМИД  16780077.
  184. ^ abcdefghijklmn О'Брайен CP (2005). «Употребление бензодиазепинов, злоупотребление и зависимость». Журнал клинической психиатрии . 66 (Приложение 2): 28–33. ПМИД  15762817 . Проверено 5 сентября 2013 г.
  185. ^ «Алпразолам - информация о назначении FDA, побочные эффекты и применение» . Наркотики.com . Проверено 28 августа 2019 г.
  186. ^ «Инъекция мидазолама» (PDF) . Медсейф . Министерство здравоохранения Новой Зеландии . 26 октября 2012 г. Архивировано из оригинала (PDF) 22 февраля 2016 г. Проверено 06 апреля 2016 г.
  187. ^ Кардинали Д.П., Монти Дж.М. (2006). «Хронофармакология и ее значение для фармакологии сна». В Pandi-Perumal SR, Monti JM (ред.). Клиническая фармакология сна . Базель: Биркхойзер. стр. 211–213. ISBN 978-3-7643-7440-2.
  188. ^ аб Мэдсен Ю, Браунер-Осборн Х, Гринвуд-младший, Йохансен ТН, Крогсгаард-Ларсен П, Лильефорс Т, Нильсен М, Фрёлунд Б (2005). «Лиганды рецепторов ГАМК и глутамата и их терапевтический потенциал при заболеваниях ЦНС». В Гад СК (ред.). Справочник по поиску лекарств . Хобокен, Нью-Джерси: Wiley-Interscience/J. Уайли. стр. 797–907. ISBN 978-0-471-21384-0.
  189. ^ аб Панико Р., Пауэлл У.Х., Ричер Дж.К., ред. (1993). Руководство по номенклатуре органических соединений ИЮПАК . ИЮПАК / Блэквелл Сайенс . стр. 40–43. ISBN 0-632-03488-2.; «Номенклатура сплавленных и мостовых систем плавленых колец (Рекомендации IUPAC 1998 г.)» (PDF) . Чистая и прикладная химия . Мосс ГП. 70 (1): 143–216. 1998. doi : 10.1351/pac199870010143. S2CID  5776706. Архивировано (PDF) из оригинала 9 октября 2022 г.
  190. ^ Регистрационный номер CAS : 2898-08-0 1,3-дигидро-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он; другие названия: Ro 05-2921, дехлордеметилдиазепам.
  191. ^ Рипка WC, Де Лукка Г.В., Бах AC, Потторф RS, Блейни Дж.М. (1993). «Миметики β-поворота белка I. Разработка, синтез и оценка модельных циклических пептидов». Тетраэдр . 49 (17): 3593–3608. дои : 10.1016/S0040-4020(01)90217-0.
  192. ^ Хата М., Маршалл Г.Р. (2006). «Имитируют ли бензодиазепины структуры обратного поворота?». Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 20 (5): 321–331. Бибкод : 2006JCAMD..20..321H. doi : 10.1007/s10822-006-9059-x. PMID  16972167. S2CID  2777635.
  193. ^ abcde Юргенс С.М. «Понимание бензодиазепинов» (PDF) . Калифорнийское общество наркологии. Архивировано из оригинала (PDF) 8 мая 2012 года . Проверено 25 апреля 2012 г.
  194. ^ abcde Карло П., Финолло Р., Ледда А., Брамбилла Г. (январь 1989 г.). «Отсутствие фрагментации ДНК печени у крыс, получавших перорально высокие дозы 32 бензодиазепиновых препаратов». Фундаментальная и прикладная токсикология . 12 (1): 34–41. дои : 10.1016/0272-0590(89)90059-6. ПМИД  2925017.
  195. ^ Штернбах Л.Х. (1979). «Бензодиазепиновая история». Журнал медицинской химии . 22 (1): 1–7. дои : 10.1021/jm00187a001. PMID  34039. Во время операции по очистке мой коллега Эрл Ридер обратил мое внимание на несколько сотен миллиграммов двух продуктов: красиво кристаллического основания и его гидрохлорида. И основание, которое было получено путем обработки N-оксида хиназолина 11 метиламином, и его гидрохлорид были получены где-то в 1955 году. В то время продукты не были представлены для фармакологических испытаний из-за нашего участия в других проблемах.
  196. ^ Миллер Н.С., Gold MS (1990). «Безодиазепины: пересмотрено». Достижения в области злоупотребления алкоголем и психоактивными веществами . 8 (3–4): 67–84. дои : 10.1300/J251v08n03_06. ПМИД  1971487.
  197. ^ Король МБ (май 1992 г.). «Есть ли еще роль бензодиазепинов в общей практике?». Британский журнал общей практики . 42 (358): 202–205. ПМК 1372025 . ПМИД  1389432. 
  198. ^ Пирт Р. (1 июня 1999 г.). «Меморандум доктора Рега Пирта». Протоколы доказательств . Специальный комитет по здравоохранению Палаты общин Парламента Великобритании . Проверено 27 мая 2009 г.
  199. ^ АБ «Новости». BMJ: Британский медицинский журнал . 306 (6872): 227–232. 23 января 1993 г. дои : 10.1136/bmj.306.6872.227. ISSN  0959-8138. ПМЦ 1676757 . 
  200. ^ Ричардс Т. (октябрь 1996 г.). «Страховщикам настоятельно рекомендуется положить конец использованию генетических данных». БМЖ . 313 (7061): 838. doi :10.1136/bmj.313.7061.838a. ПМК 2359076 . ПМИД  8870565. 
  201. ^ Jufe GS (июль – август 2007 г.). «[Новые снотворные: перспективы физиологии сна]». Вертекс . 18 (74): 294–299. ПМИД  18265473.
  202. ^ Леммер Б (2007). «Цикл сон-бодрствование и снотворное». Физиология и поведение . 90 (2–3): 285–293. doi :10.1016/j.physbeh.2006.09.006. PMID  17049955. S2CID  43180871.
  203. ^ Санд П, Каввадиас Д, Фейнейс Д, Ридерер П, Шрайер П, Кляйншниц М, Чиган ФК, Абу-Мандур А, Брингманн Г, Бекманн Х (01 августа 2000 г.). «Природные бензодиазепины: современное состояние исследований и клинические последствия». Европейский архив психиатрии и клинической неврологии . 250 (4): 194–202. дои : 10.1007/s004060070024. PMID  11009072. S2CID  1125401.
  204. ^ «Закон о контролируемых наркотиках и веществах». Министерство юстиции Канады . Проверено 27 мая 2009 г.
  205. ^ Фонд первичной медицинской помощи Национальной службы здравоохранения Блэкпула (1 мая 2008 г.). «Обновление управления лекарственными средствами» (PDF) . Национальная служба здравоохранения Соединенного Королевства . Архивировано из оригинала (PDF) 4 декабря 2010 года . Проверено 27 мая 2009 г.
  206. ^ «Список наркотиков, которые в настоящее время контролируются в соответствии с законодательством о злоупотреблении наркотиками» (PDF) . Закон Великобритании о злоупотреблении наркотиками . Британское правительство. Архивировано из оригинала (PDF) 5 февраля 2007 г. Проверено 27 мая 2009 г.
  207. ^ «Закон об опиуме» (PDF) . Голландское правительство. 29 ноября 2004 г. Архивировано из оригинала (PDF) 20 октября 2008 г. . Проверено 27 мая 2009 г.
  208. ^ Правительство Гонконга . «Постановление об опасных наркотиках – Приложение 1». Гонконгские постановления . Гонконг: hklii.org. Архивировано из оригинала 27 сентября 2011 г. Проверено 10 декабря 2015 г.
  209. ^ Ли К.К., Чан Т.Я., Чан А.В., Лау Г.С., Кричли Дж.А. (1995). «Употребление бензодиазепинов и злоупотребление ими в Гонконге 1990–1993 гг. - влияние изменений в регулировании». Журнал токсикологии: Клиническая токсикология . 33 (6): 597–602. дои : 10.3109/15563659509010615. ПМИД  8523479.
  210. ^ «Список психотропных веществ, находящихся под международным контролем» (PDF) . incb.org . Международный комитет по контролю над наркотиками. Август 2003 г. Архивировано из оригинала (PDF) 5 декабря 2005 г. Проверено 17 декабря 2008 г.
  211. ^ Крис Форд (2009). «Что возможно с бензодиазепинами». Великобритания: Обмен поставками, Национальная конференция по лечению наркозависимости, 2009 г. Архивировано из оригинала 1 мая 2010 года.
  212. ^ «Список психотропных веществ, находящихся под международным контролем» (PDF) . Международный комитет по контролю над наркотиками. 2003. Архивировано из оригинала (PDF) 5 декабря 2005 г. Проверено 17 декабря 2008 г.
  213. ^ «Контролируемые наркотики и наркотическая зависимость». Соединенное Королевство: Британский национальный формуляр. 3 января 2020 г.(Примечание. Британский национальный формуляр доступен только в Великобритании. Кэшированная копия доступна в Google.)
  214. ^ Министерство внутренних дел (2005). Объяснительная записка по вопросам злоупотребления наркотиками и злоупотребления наркотиками. Архивировано 16 декабря 2010 г., в Правилах Wayback Machine (поставка наркозависимым) (поправка) 2005 г. № 2864. Проверено 20–10–03.
  215. ^ «Список наркотиков, которые в настоящее время контролируются в соответствии с законодательством о злоупотреблении наркотиками» . Министерство внутренних дел правительства Великобритании. 25 октября 2010 г. Архивировано из оригинала (PDF) 18 февраля 2011 г. Проверено 30 января 2011 г.
  216. ^ Карч С.Б. (2006). Справочник по злоупотреблению наркотиками (2-е изд.). США: CRC Press. п. 217. ИСБН 978-0-8493-1690-6.
  217. ^ Брайт Дж. К., Мартин А. Дж., Ричардс М., Мори М. (16 декабря 2022 г.). «Проект исследования бензодиазепинов: оценка использования бензодиазепинов в рекреационных целях среди молодых людей Великобритании (18–25 лет)». Зенодо . дои : 10.5281/zenodo.7813470.
  218. ^ Герада С., Эшворт М. (1997). «Азбука психического здоровья. Наркомания и зависимость – I: Запрещенные наркотики». БМЖ . 315 (7103): 297–300. дои : 10.1136/bmj.315.7103.297. ПМК 2127199 . ПМИД  9274553. 
  219. ^ «Употребление бензодиазепинов и вред, причиненный задержанным полицией в Австралии» (PDF) . Тенденции и проблемы преступности и уголовного правосудия . Локсли В (336). 2007. ISSN  0817-8542. Архивировано из оригинала (PDF) 12 августа 2017 г. Проверено 10 июня 2009 г.
  220. ^ Кинц П. (2007). «Биоаналитические процедуры обнаружения химических веществ в волосах при преступлениях, связанных с наркотиками». Аналитическая и биоаналитическая химия . 388 (7): 1467–1474. doi : 10.1007/s00216-007-1209-z. PMID  17340077. S2CID  28981255.
  221. ^ «Злоупотребление бензодиазепинами». Benzo.org.uk . Проверено 28 ноября 2011 г.
  222. ^ Фарре М., Ками Дж. (декабрь 1991 г.). «Фармакокинетические соображения при оценке склонности к злоупотреблению». Британский журнал наркозависимости . 86 (12): 1601–1606. doi :10.1111/j.1360-0443.1991.tb01754.x. ПМИД  1786493.
  223. ^ Бусто У, Селлерс EM (1986). «Фармакокинетические детерминанты злоупотребления наркотиками и зависимости. Концептуальная перспектива». Клиническая фармакокинетика . 11 (2): 144–153. дои : 10.2165/00003088-198611020-00004. PMID  3514044. S2CID  41959044.
  224. ^ ab Kahn CM, Line S, Aiello SE, ред. (2005). Ветеринарное руководство Merck (9-е изд.). Уайли. ISBN 978-0-911910-50-6.
  225. ^ Фрей Х.Х. (1989). «Противосудорожные препараты, используемые при лечении эпилепсии». Проблемы ветеринарной медицины . 1 (4): 558–577. ПМИД  2520134.
  226. ^ Поделл М (1996). «Судороги у собак». Ветеринарные клиники Северной Америки: практика мелких животных . 26 (4): 779–809. дои : 10.1016/S0195-5616(96)50105-1. ПМИД  8813750.
  227. ^ Валовой Я (2001). «Транквилизаторы, α 2 -адренергические агонисты и родственные агенты». В Адамсе Р.Х. (ред.). Ветеринарная фармакология и терапия (8-е изд.). Издательство Университета штата Айова. стр. 325–333. ISBN 978-0-8138-1743-9.

Внешние ссылки