stringtranslate.com

Диазепам

Диазепам , впервые появившийся на рынке под названием «Валиум» , представляет собой лекарство семейства бензодиазепинов , действующее как анксиолитик . [11] Его обычно используют для лечения ряда состояний, включая тревогу , судороги , синдром отмены алкоголя , мышечные спазмы , бессонницу и синдром беспокойных ног . [11] Его также можно использовать для того, чтобы вызвать потерю памяти во время определенных медицинских процедур. [12] [13] Его можно принимать перорально (внутрь), в виде суппозитория , вводимого в прямую кишку, внутримышечно (инъекция в мышцу), внутривенно (инъекция в вену) или использовать в качестве назального спрея . [6] [13] При внутривенном введении эффект начинается через одну-пять минут и длится до часа. [13] При приеме внутрь эффект начинается через 15–60 минут. [14]

Общие побочные эффекты включают сонливость и проблемы с координацией. [8] [13] Серьезные побочные эффекты встречаются редко. [11] Они включают повышенный риск самоубийства , затрудненное дыхание и повышенный риск судорог при слишком частом использовании у людей с эпилепсией . [11] [13] [15] Иногда может возникнуть возбуждение или возбуждение . [16] [17] Длительное применение может привести к развитию толерантности , зависимости и синдрому отмены при снижении дозы. [11] Резкая остановка после длительного использования может быть потенциально опасной. [11] После прекращения приема когнитивные проблемы могут сохраняться в течение шести месяцев и дольше. [16] Не рекомендуется во время беременности и кормления грудью. [13] Механизм его действия заключается в усилении эффекта нейротрансмиттера гамма -аминомасляной кислоты (ГАМК). [16]

Диазепам был запатентован в 1959 году компанией Hoffmann-La Roche . [11] [18] [19] Это было одно из наиболее часто назначаемых лекарств в мире с момента его запуска в 1963 году. [11] В Соединенных Штатах это было самое продаваемое лекарство в период с 1968 по 1982 год, было продано более 2  миллиарда таблеток только в 1978 году. [11] В 2020 году это было 128-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 4  миллионов рецептов. [20] [21] В 1985 году действие патента закончилось, и сейчас на рынке доступно более 500 брендов. [11] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [22]

Структура, физические и химические свойства

Диазепам не имеет в своей структуре хиральных центров, но имеет два конформера. Двумя упомянутыми конформерами были «P»-конформер и «M»-конформер. Диазепам представляет собой эквимолярную смесь, и с помощью спектров КД в растворах сывороточных белков было показано, что «P»-конформер предпочтителен для связывания α1-кислотного гликопротеина.

Препарат диазепам представляет собой бледно-желто-белый кристаллический порошок без выраженного запаха и имеет низкую молекулярную массу (ММ = 284,74 г/моль [23] ). Этот классический арил-1,4-бензодиазепин имеет три акцептора и не имеет доноров водородной связи. Диазепам умеренно липофильен со значением LogP (коэффициент распределения октанол-вода) 2,82 и гидрофильен со значением TPSA (топологическая площадь полярной поверхности) 32,7 Ų. [24] Значение LogP указывает на то, что диазепам имеет тенденцию легче растворяться в средах на основе липидов, таких как хлороформ, ацетон, этанол и эфир, по сравнению с водой. В то время как значение TPSA подразумевает, что сегмент молекулы демонстрирует определенную степень полярности или гидрофильности и представляет собой совокупную площадь поверхности полярных атомов, таких как кислород или азот, вместе с связанными с ними атомами водорода. Значение TPSA 32,7 Ų означает умеренный уровень полярности внутри соединения. TPSA особенно полезен в медицинской химии, поскольку показывает способность молекулы проникать в клетки. Молекулы со значением PSA менее 60-70 Ų обладают лучшей способностью проникать в клетки [25] . Баланс между его липофильными и гидрофильными характеристиками может влиять на различные аспекты поведения молекулы, включая ее растворимость, абсорбцию, распределение, метаболизм и потенциальные взаимодействия внутри биологической системы.

Диазепам в целом является стабильной молекулой. Британская фармакопея указывает, что он очень мало растворим в воде, растворим в спирте и легко растворим в хлороформе. В Фармакопее США указано, что диазепам растворяется 1 из 16 в этиловом спирте, 1 из 2 в хлороформе, 1 из 39 в эфире и практически нерастворим в воде. pH диазепама нейтральный (т.е. pH = 7) . За счет таких добавок, как бензойная кислота/бензоат в инъекционной форме. [ необходимы разъяснения ] [26] Срок годности диазепама составляет пять лет для пероральных таблеток и три года для растворов для внутривенного/внутримышечного введения. [27] Диазепам следует хранить при комнатной температуре (15–30 °C). Раствор для парентерального введения следует беречь от света и беречь от замерзания. Пероральные формы следует хранить в герметичных контейнерах и защищать от света. [28]

Диазепам может впитываться в пластик, поэтому жидкие препараты не следует хранить в пластиковых бутылках, шприцах и т. д. Таким образом, он может проникать в пластиковые пакеты и трубки, используемые для внутривенных инфузий. Абсорбция, по-видимому, зависит от нескольких факторов, таких как температура, концентрация, скорость потока и длина трубки. Диазепам не следует назначать, если образовался осадок, который не растворяется. [28]

Медицинское использование

Таблетки Диазепама (10, 5 и2 мг )

Диазепам в основном используется для лечения тревоги, бессонницы, приступов паники и симптомов острой отмены алкоголя. Он также используется в качестве премедикации для седации, анксиолиза или амнезии перед некоторыми медицинскими процедурами (например, эндоскопией ). [29] [30] В 2020 году он был одобрен для использования в США в качестве назального спрея для прерывания судорожной активности у людей с эпилепсией . [6] [31] Диазепам является наиболее часто используемым бензодиазепином для «сглаживания» бензодиазепиновой зависимости из-за сравнительно длительного периода полувыведения препарата, что позволяет более эффективно снижать дозу. Бензодиазепины обладают относительно низкой токсичностью при передозировке. [16]

Диазепам имеет ряд применений, в том числе:

Используется при лечении отравлений фосфорорганическими соединениями и снижает риск повреждения головного мозга и сердца, вызванного судорогами.

Дозировки следует определять индивидуально, в зависимости от состояния, подлежащего лечению, тяжести симптомов, массы тела пациента и любых других состояний, которые могут возникнуть у человека. [27]

Судороги

Внутривенное введение диазепама или лоразепама является лечением первой линии при эпилептическом статусе. [16] [39] Однако внутривенное введение лоразепама имеет преимущества перед внутривенным введением диазепама, включая более высокую частоту прекращения судорог и более длительный противосудорожный эффект. Гель диазепама лучше, чем гель плацебо, снижал риск непрекращения судорог. [40] Диазепам редко используется для длительного лечения эпилепсии , поскольку толерантность к его противосудорожному эффекту обычно развивается в течение шести-двенадцати месяцев лечения, что фактически делает его бесполезным для этой цели. [27] [41]

Противосудорожное действие диазепама может помочь при лечении судорог, вызванных передозировкой препарата или химической токсичностью в результате воздействия зарина , VX или зомана (или других фосфорорганических ядов), линдана , хлорохина , физостигмина или пиретроидов . [27] [42]

Диазепам иногда применяют с перерывами для профилактики фебрильных судорог , которые могут возникнуть у детей в возрасте до пяти лет. [16] Частота рецидивов снижается, но побочные эффекты встречаются часто, поэтому при принятии решения о лечении фебрильных судорог (которые носят доброкачественный характер) с помощью лекарств следует учитывать это как часть оценки. [43] Длительное применение диазепама для лечения эпилепсии не рекомендуется; тем не менее, подгруппе людей с резистентной к лечению эпилепсией оказывается выгода от длительного приема бензодиазепинов, и таким людям рекомендуется клоразепат из-за более медленного наступления толерантности к противосудорожному эффекту. [16]

Отказ от алкоголя

Из-за относительно длительной продолжительности действия, а также доказательств безопасности и эффективности диазепам предпочтительнее других бензодиазепинов для лечения лиц, испытывающих умеренную и тяжелую абстиненцию. [44] Исключением являются случаи, когда лекарство необходимо вводить внутримышечно , и в этом случае рекомендуется либо лоразепам, либо мидазолам. [44]

Другой

Диазепам используется для неотложной помощи при эклампсии , когда внутривенное введение сульфата магния и меры контроля артериального давления оказались неэффективными. [45] [46] Бензодиазепины сами по себе не обладают обезболивающими свойствами, и их обычно рекомендуется избегать лицам, страдающим от боли. [47] Однако бензодиазепины, такие как диазепам, могут использоваться благодаря своим миорелаксирующим свойствам для облегчения боли, вызванной мышечными спазмами и различными дистониями , включая блефароспазм . [48] ​​[49] Часто развивается толерантность к миорелаксантному эффекту бензодиазепинов, таких как диазепам. [50] Баклофен иногда используется в качестве альтернативы диазепаму. [51]

Доступность

Диазепам продается под более чем 500 брендами по всему миру. [52] Он поставляется в пероральной, инъекционной, ингаляционной и ректальной формах. [27] [28] [53]

Военные США используют специализированный препарат диазепама, известный как противосудорожное противоядие, нервно-паралитический агент (см.КАНА ), который содержит диазепам. Военнослужащим обычно выдается один комплект CANA вместе с тремя комплектами Mark I NAAK при работе в условиях, когда химическое оружие в виде нервно-паралитических веществ считается потенциальной опасностью. Оба этих набора доставляют лекарства с помощью автоинъекторов . Они предназначены для использования в режиме «помощника» или «самопомощи» при введении лекарств в полевых условиях перед обеззараживанием и доставкой пациента для оказания окончательной медицинской помощи. [54]

Противопоказания

По возможности следует избегать использования диазепама у лиц с: [55]

Осторожность

Побочные эффекты

Бензодиазепины, такие как диазепам, могут вызывать антероградную амнезию , спутанность сознания и седативный эффект . Пожилые люди более склонны к спутанности сознания, амнезии, атаксии, симптомам похмелья и падениям, вызываемым диазепамом. Длительное применение бензодиазепинов, таких как диазепам, вызывает толерантность, зависимость и синдром отмены. [16] Как и другие бензодиазепины, диазепам ухудшает кратковременную память и способность усваивать новую информацию. Диазепам и другие бензодиазепины могут вызывать антероградную, но не ретроградную амнезию . Это означает, что информация, полученная до использования бензодиазепинов, не нарушена. Кратковременное применение бензодиазепинов не приводит к развитию толерантности, а пожилые люди более чувствительны к ним. [63] Кроме того, после прекращения приема бензодиазепинов когнитивные проблемы могут длиться как минимум шесть месяцев; неясно, длятся ли эти проблемы дольше шести месяцев или являются постоянными. Бензодиазепины также могут вызывать или усугублять депрессию. [16] Например, инфузии или повторные внутривенные инъекции диазепама при лечении судорог могут привести к токсичности препарата, включая угнетение дыхания, седативный эффект и гипотонию . Толерантность к лекарству может также развиться при введении диазепама в течение более 24 часов. [16] Седативные и снотворные, включая диазепам, связаны с повышенным риском смерти. [64]

В сентябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) потребовало обновить предупреждение для всех бензодиазепиновых препаратов, чтобы последовательно описывать риски злоупотребления, неправильного использования, привыкания, физической зависимости и реакций отмены для всех лекарств этого класса. [65]

Диазепам имеет ряд побочных эффектов, общих для большинства бензодиазепинов, в том числе:

Реже могут возникать парадоксальные реакции , включая нервозность, раздражительность, возбуждение, усиление судорог, бессонницу, мышечные судороги, изменения либидо , а в некоторых случаях — ярость и насилие. Эти побочные реакции чаще возникают у детей, пожилых людей и лиц с историей расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ , таких как расстройство, связанное с употреблением алкоголя , или с историей агрессивного поведения. [16] [67] [68] [69] У некоторых людей диазепам может повысить склонность к самоповреждающему поведению и, в крайних случаях, может спровоцировать суицидальные тенденции или действия. [70] Очень редко может возникнуть дистония . [71]

Диазепам может ухудшить способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Нарушение усугубляется употреблением алкоголя, поскольку оба они действуют как депрессанты центральной нервной системы . [37]

В ходе терапии обычно развивается толерантность к седативному эффекту, но не к анксиолитическому и миорелаксантному действию. [72]

У пациентов с тяжелыми приступами апноэ во время сна может возникнуть угнетение дыхания (гиповентиляция), что приводит к остановке дыхания и смерти. [73]

Диазепам в дозах5 мг или более вызывают значительное ухудшение концентрации внимания в сочетании с усилением чувства сонливости. [74]

Толерантность и абстиненция

Диазепам, как и другие бензодиазепины , может вызывать толерантность, физическую зависимость, расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ , и синдром отмены бензодиазепинов . Отмена диазепама или других бензодиазепинов часто приводит к симптомам абстиненции, аналогичным тем, которые наблюдаются при отмене барбитуратов или алкоголя. Чем выше доза и чем дольше принимается препарат, тем выше риск возникновения неприятных симптомов абстиненции. [75]

Симптомы абстиненции могут возникать при приеме стандартных доз, а также после кратковременного применения и могут варьироваться от бессонницы и тревоги до более серьезных симптомов, включая судороги и психоз. Симптомы абстиненции иногда могут напоминать ранее существовавшие состояния и быть неправильно диагностированы. Диазепам может вызывать менее выраженные симптомы абстиненции из-за длительного периода полувыведения . [44]

Лечение бензодиазепинами следует прекратить как можно скорее путем медленного и постепенного снижения дозы. [16] [76] Развивается толерантность к терапевтическому воздействию бензодиазепинов; например, возникает толерантность к противосудорожным эффектам, и в результате бензодиазепины обычно не рекомендуются для длительного лечения эпилепсии. Увеличение дозы может преодолеть последствия толерантности, но затем может развиться толерантность к более высокой дозе, и побочные эффекты могут усилиться. Механизм толерантности к бензодиазепинам включает разобщение рецепторных участков , изменения в экспрессии генов , подавление рецепторных участков и снижение чувствительности рецепторных участков к действию ГАМК. Около трети людей, принимающих бензодиазепины более четырех недель, становятся зависимыми и испытывают синдром отмены после прекращения приема. [16]

Различия в показателях отмены (50–100%) варьируются в зависимости от выборки пациентов. Например, случайная выборка долгосрочных потребителей бензодиазепинов обычно обнаруживает, что около 50% испытывают незначительные симптомы отмены или вообще не испытывают их вообще, а остальные 50% испытывают заметные симптомы отмены. В некоторых избранных группах пациентов наблюдается более высокий уровень заметных симптомов абстиненции, до 100%. [77]

Тревога отскока , более тяжелая, чем исходная тревога, также является частым симптомом отмены при отмене диазепама или других бензодиазепинов. [78] Поэтому диазепам рекомендуется только для краткосрочной терапии в минимально возможной дозе из-за риска серьезных проблем с отменой низких доз даже после постепенного снижения. [79] Риск фармакологической зависимости от диазепама значителен, и у пациентов возникают симптомы синдрома отмены бензодиазепинов, если он принимается в течение шести недель или дольше. [80] У людей часто возникает толерантность к противосудорожному эффекту диазепама. [81]

Зависимость

Неправильное или чрезмерное применение диазепама может привести к зависимости . Особенно высокий риск злоупотребления диазепамом, расстройства или зависимости, вызванные употреблением психоактивных веществ, находятся:

Пациентов из вышеупомянутых групп следует очень внимательно наблюдать во время терапии на предмет признаков злоупотребления и развития зависимости. Терапию следует прекратить при обнаружении любого из этих признаков, хотя в случае развития зависимости терапию все равно следует прекращать постепенно, чтобы избежать тяжелых симптомов отмены. Длительная терапия в таких случаях не рекомендуется. [37] [82]

Людям с подозрением на зависимость от бензодиазепиновых препаратов следует постепенно снижать дозу препарата. Отмена может быть опасной для жизни, особенно если чрезмерные дозы принимаются в течение длительного периода времени. Следует проявлять равную осторожность независимо от того, возникла ли зависимость в терапевтическом или рекреационном контексте. [85]

Диазепам является хорошим выбором для постепенного снижения дозы для тех, кто принимает высокие дозы других бензодиазепинов, поскольку он имеет длительный период полураспада, поэтому симптомы абстиненции переносимы. [86] Этот процесс очень медленный (обычно от 14 до 28 недель), но считается безопасным, если все сделано правильно. [87]

Передозировка

У человека, употребившего слишком много диазепама, обычно проявляется один или несколько из этих симптомов в течение примерно четырех часов сразу после предполагаемой передозировки: [37] [88]

Хотя передозировка диазепама обычно не приводит к летальному исходу при приеме отдельно, она считается неотложной медицинской помощью и обычно требует немедленного внимания медицинского персонала. Противоядием при передозировке диазепама (или любого другого бензодиазепина) является флумазенил (анексат). Этот препарат используется только в случаях тяжелой депрессии дыхания или сердечно-сосудистых осложнений. Поскольку флумазенил является препаратом короткого действия, а действие диазепама может сохраняться в течение нескольких дней, может потребоваться несколько доз флумазенила. Также может потребоваться искусственное дыхание и стабилизация сердечно-сосудистых функций. Хотя это обычно не показано, активированный уголь можно использовать для обеззараживания желудка после передозировки диазепама. Рвота противопоказана. Диализ минимально эффективен. Гипотонию можно лечить левартеренолом или метараминолом . [37] [27] [88] [89]

Пероральная ЛД 50 (смертельная доза для 50% населения) диазепама составляет720 мг/кг у мышей и1240 мг/кг у крыс. [37] DJ Greenblatt и его коллеги сообщили в 1978 году о двух пациентах, принимавших500 мг и2000 мг диазепама соответственно впали в кому средней тяжести и были выписаны в течение 48 часов без каких-либо серьезных осложнений, несмотря на высокие концентрации диазепама и его метаболитов десметилдиазепама , оксазепама и темазепама, согласно образцам, взятым в больнице и в качестве последующего наблюдения. [90]

Передозировка диазепама алкоголем, опиатами или другими депрессантами может привести к летальному исходу. [89] [91]

Взаимодействия

Если диазепам назначают одновременно с другими лекарственными средствами, следует обратить внимание на возможные фармакологические взаимодействия. Особую осторожность следует соблюдать при применении препаратов, усиливающих действие диазепама, таких как барбитураты, фенотиазины , опиоиды и антидепрессанты . [37]

Диазепам не повышает и не снижает активность печеночных ферментов и не изменяет метаболизм других соединений. Нет никаких доказательств того, что диазепам изменяет собственный метаболизм при длительном приеме. [27]

Агенты, влияющие на пути или конъюгацию печеночного цитохрома P450 , могут изменять скорость метаболизма диазепама. Ожидается, что эти взаимодействия будут наиболее значимыми при длительной терапии диазепамом, и их клиническое значение варьируется. [27]

Фармакология

5 мг валиума Roche, упаковка, Австралия

Диазепам — «классический» бензодиазепин длительного действия. Другие классические бензодиазепины включают хлордиазепоксид , клоназепам , лоразепам , оксазепам , нитразепам , темазепам , флуразепам , бромазепам и клоразепат . [99] Диазепам обладает противосудорожными свойствами. [100] Бензодиазепины действуют через микромолярные сайты связывания бензодиазепинов как блокаторы кальциевых каналов и значительно ингибируют чувствительное к деполяризации поглощение кальция в препаратах нервных клеток крысы. [101]

Диазепам ингибирует высвобождение ацетилхолина в синаптосомах гиппокампа мыши . Это было обнаружено путем измерения натрий-зависимого поглощения высокоаффинного холина клетками головного мозга мышей in vitro после предварительного лечения мышей диазепамом in vivo . Это может сыграть роль в объяснении противосудорожных свойств диазепама. [102]

Диазепам с высоким сродством связывается с глиальными клетками в культурах клеток животных. [103] Было обнаружено, что диазепам в высоких дозах снижает оборот гистамина в мозге мышей за счет действия диазепама на комплекс бензодиазепин-ГАМК-рецептор. [104] Диазепам также снижает высвобождение пролактина у крыс. [105]

Механизм действия

Бензодиазепины являются положительными аллостерическими модуляторами рецепторов ГАМК типа А ( ГАМК А ). Рецепторы ГАМК А представляют собой лиганд-управляемые хлорид-селективные ионные каналы , которые активируются ГАМК , основным тормозным нейротрансмиттером в головном мозге. Связывание бензодиазепинов с этим рецепторным комплексом способствует связыванию ГАМК, что, в свою очередь, увеличивает общую проводимость ионов хлора через мембрану нейрональных клеток. Этот увеличенный приток хлорид-ионов гиперполяризует мембранный потенциал нейрона . В результате разница между потенциалом покоя и пороговым потенциалом увеличивается, а вероятность срабатывания снижается. В результате снижается возбуждение корковой и лимбической систем в ЦНС. [1]

Рецептор ГАМК А представляет собой гетеромер , состоящий из пяти субъединиц, наиболее распространенными из которых являются две α, две β и одна γ (α2β2γ). Для каждой субъединицы существует множество подтипов (α1–6, β1–3 и γ1–3). Рецепторы ГАМК А , содержащие субъединицу α1, опосредуют седативный, антероградный амнезический и частично противосудорожный эффекты диазепама. Рецепторы ГАМК А , содержащие α2, опосредуют анксиолитическое действие и в значительной степени миорелаксантное действие. Рецепторы ГАМК А , содержащие α3 и α5, также способствуют миорелаксантному действию бензодиазепинов, тогда как было показано, что рецепторы ГАМК А , содержащие субъединицу α5, модулируют эффекты временной и пространственной памяти бензодиазепинов. [106] Диазепам — не единственный препарат, воздействующий на рецепторы ГАМК А. Такие лекарства, как флумазенил, также связываются с ГАМК А , вызывая их действие. [107]

Диазепам, по-видимому, действует на области лимбической системы , таламуса и гипоталамуса , вызывая анксиолитический эффект. Бензодиазепиновые препараты, в том числе диазепам, усиливают тормозные процессы в коре головного мозга . [108]

Противосудорожные свойства диазепама и других бензодиазепинов могут быть частично или полностью обусловлены связыванием с потенциал-зависимыми натриевыми каналами, а не с рецепторами ГАМК А. Длительное повторяющееся возбуждение, по-видимому, ограничено эффектом бензодиазепинов по замедлению восстановления натриевых каналов после инактивации. [109]

Миорелаксантные свойства диазепама проявляются за счет ингибирования полисинаптических путей в спинном мозге. [110]

Фармакокинетика

Диазепам можно вводить перорально, внутривенно (необходимо разбавить, так как он болезненный и повреждает вены), внутримышечно (в/м) или в виде суппозиториев . [27]

Начало действия составляет от одной до пяти минут при внутривенном введении и 15–30 минут при внутримышечном введении. Продолжительность пикового фармакологического эффекта диазепама составляет от 15 минут до одного часа для обоих способов введения. [66] Период полувыведения диазепама обычно составляет 30–56 часов. [1] Пиковые уровни в плазме наблюдаются через 30–90 минут после перорального введения и через 30–60 минут после внутримышечного введения; после ректального введения пиковые уровни в плазме достигаются через 10–45 минут. Диазепам в высокой степени связывается с белками плазмы , при этом 96–99% абсорбированного препарата связывается с белками. Период полувыведения диазепама составляет от 2 до 13 минут. [16]

Диазепам обладает высокой жирорастворимостью и после приема широко распределяется по организму. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту и выделяется в грудное молоко. После всасывания диазепам перераспределяется в мышечную и жировую ткань. Постоянные ежедневные дозы диазепама быстро достигают высокой концентрации в организме (в основном в жировой ткани ), намного превышающей фактическую дозу в любой конкретный день. [16] [27]

Диазепам преимущественно сохраняется в некоторых органах, включая сердце. Абсорбция любым путем введения и риск кумуляции значительно повышаются у новорожденных , а отмена диазепама во время беременности и грудного вскармливания клинически оправдана. [111]

Диазепам подвергается окислительному метаболизму путем деметилирования ( CYP2C9 , 2C19 , 2B6 , 3A4 и 3A5 ), гидроксилирования (CYP3A4 и 2C19) и глюкуронидации в печени в рамках ферментной системы цитохрома P450 . Он имеет несколько фармакологически активных метаболитов . Основным активным метаболитом диазепама является десметилдиазепам (также известный как нордазепам или нордиазепам). Другие его активные метаболиты включают второстепенные активные метаболиты темазепам и оксазепам . Эти метаболиты конъюгированы с глюкуронидом и выводятся преимущественно с мочой. Из-за наличия этих активных метаболитов значения только диазепама в сыворотке крови бесполезны для прогнозирования эффектов препарата. Диазепам имеет двухфазный период полувыведения примерно от одного до трех дней и от двух до семи дней для активного метаболита десметилдиазепама. [16] Большая часть препарата метаболизируется; очень небольшое количество диазепама выводится в неизмененном виде. [27] Период полувыведения диазепама, а также активного метаболита десметилдиазепама значительно увеличивается у пожилых людей, что может привести к пролонгированию действия, а также к накоплению препарата при повторном приеме. [112]

Синтез

Синтез диазепама был впервые осуществлен с помощью реакции, разработанной Лео Штернбахом и его командой в Hoffmann-La Roche в конце 1950-х годов.

Метод Штернбаха начался с 2-амино-5-хлорбензофенона, который подвергается циклоконденсации с гидрохлоридом этилового эфира глицина с образованием бензодиазепинового ядра. Это ядро ​​впоследствии алкилируют по азоту в положении 1 с использованием диметилсульфата в присутствии метилата натрия и метанола в условиях кипения с обратным холодильником. Хотя прямое превращение 2-амино-5-хлорбензофенона в нордазепам концептуально просто, альтернативный подход, включающий обработку 2-амино-5-хлорбензофенона хлорацетилхлоридом, с последующим аммиаком и нагреванием, завершается получением нордазепама с повышенным выходом и облегчает более легкие процессы очистки. [113]

Обнаружение в жидкостях организма

Диазепам можно определить количественно в крови или плазме для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов, предоставления доказательств при задержании за вождение в нетрезвом состоянии или для оказания помощи в судебно-медицинском расследовании смерти. Концентрации диазепама в крови или плазме обычно находятся в диапазоне0,1–1,0  мг/л у лиц, получающих препарат терапевтически. Большинство коммерческих иммуноанализов на препараты класса бензодиазепинов перекрестно реагируют с диазепамом, но подтверждение и количественный анализ обычно выполняются с использованием хроматографических методов. [114] [115] [116]

Относящийся к окружающей среде

Диазепам – распространенное загрязнение окружающей среды , обнаруживаемое вблизи населенных пунктов. [117]

История

Диазепам был вторым бензодиазепином, изобретенным Лео Штернбахом из Hoffmann-La Roche на предприятии компании в Натли, штат Нью-Джерси [118] после хлордиазепоксида (либриума), который был одобрен для использования в 1960 году. Выпущен в 1963 году как улучшенная версия либриума. Диазепам стал невероятно популярен, помогая компании «Рош» стать гигантом фармацевтической промышленности. Он в 2,5 раза мощнее своего предшественника, которого быстро превзошел по объемам продаж. После этого первоначального успеха другие фармацевтические компании начали внедрять другие производные бензодиазепина. [119]

Бензодиазепины завоевали популярность среди медицинских работников как улучшение по сравнению с барбитуратами , которые имеют сравнительно узкий терапевтический индекс и обладают гораздо более седативным действием в терапевтических дозах. Бензодиазепины также гораздо менее опасны; смерть редко наступает в результате передозировки диазепама, за исключением случаев, когда он употребляется с большим количеством других депрессантов (таких как алкоголь или опиоиды). [89] Бензодиазепиновые препараты, такие как диазепам, первоначально пользовались широкой общественной поддержкой, но со временем мнение изменилось на растущую критику и призывы к ограничению их назначения. [120]

Продаваемый компанией «Рош» с использованием рекламной кампании, задуманной агентством Уильяма Дугласа Макадамса под руководством Артура Саклера , [121] диазепам был самым продаваемым фармацевтическим препаратом в Соединенных Штатах с 1969 по 1982 год, с пиком годовых продаж в 1978 году, составлявшим 2,3 миллиарда таблеток. . [119] Диазепам, наряду с оксазепамом , нитразепамом и темазепамом , занимает 82% рынка бензодиазепинов в Австралии. [122] В то время как психиатры продолжают назначать диазепам для кратковременного купирования тревоги, неврология взяла на себя ведущую роль в назначении диазепама для паллиативного лечения некоторых видов эпилепсии и спастической активности, например, форм пареза . [ нужна цитата ] Это также первая линия защиты от редкого расстройства, называемого синдромом скованности . [36]

Общество и культура

Рекреационное использование

Диазепам – это лекарство с высоким риском злоупотребления, которое может вызвать лекарственную зависимость . Национальным правительствам рекомендовано принять срочные меры по улучшению схемы назначения бензодиазепинов, таких как диазепам. [123] [124] Однократная доза диазепама модулирует дофаминовую систему аналогично тому, как морфин и алкоголь модулируют дофаминергические пути. [125] От 50 до 64% ​​крыс самостоятельно вводят диазепам. [126] В исследованиях на приматах было показано, что диазепам способен заменить поведенческие эффекты барбитуратов . [127] Диазепам был обнаружен в качестве примеси в героине . [128]

Злоупотребление препаратом диазепам может произойти либо в результате злоупотребления препаратом в рекреационных целях , когда препарат принимается для достижения эффекта, либо в результате длительного приема препарата вопреки рекомендациям врача. [129]

Иногда потребители стимуляторов используют его, чтобы «прийти в себя» и заснуть, а также помочь контролировать позывы к перееданию. Эти пользователи часто увеличивают дозировку от 2 до 25 раз выше терапевтической дозы.5 мг до10 мг . [130]

Крупномасштабное исследование в США, проведенное SAMHSA с использованием данных 2011 года, показало, что бензодиазепины присутствовали в 28,7% посещений отделений неотложной помощи, связанных с немедицинским использованием фармацевтических препаратов. В этом отношении бензодиазепины уступают только опиатам , как показало исследование в 39,2% посещений. Около 29,3% попыток самоубийства, связанных с наркотиками, связаны с бензодиазепинами, что делает их наиболее часто представленным классом в попытках самоубийства , связанных с наркотиками . Мужчины злоупотребляют бензодиазепинами так же часто, как и женщины. [131]

Диазепам был обнаружен в 26% случаев у людей, подозреваемых в управлении транспортным средством под воздействием наркотиков в Швеции, а его активный метаболит нордазепам - в 28% случаев. Другие бензодиазепины, а также золпидем и зопиклон также были обнаружены в больших количествах. У многих водителей уровни в крови значительно превышали терапевтический диапазон доз, что указывает на высокую степень риска злоупотребления бензодиазепинами, золпидемом и зопиклоном . [114] В Северной Ирландии в тех случаях, когда наркотики были обнаружены в пробах водителей-инвалидов, не находящихся под воздействием алкоголя, бензодиазепины были обнаружены в 87% случаев. Диазепам был наиболее часто обнаруживаемым бензодиазепином. [132]

Легальное положение

Диазепам регулируется как лекарство, отпускаемое по рецепту :

Международный

Диазепам является контролируемым препаратом Списка IV согласно Конвенции о психотропных веществах . [133]

Великобритания

Классифицируется как контролируемый препарат, внесенный в Список IV, Часть I (CD Benz POM) Положений о злоупотреблении наркотиками 2001 года, что позволяет хранить его по действительному рецепту. Закон о злоупотреблении наркотиками 1971 года запрещает хранение этого препарата без рецепта, и для таких целей он классифицируется как препарат класса C. [134]

Германия

Классифицируется как лекарство, отпускаемое по рецепту, или в высоких дозах как препарат ограниченного использования ( Betäubungsmittelgesetz, Anlage III ). [135]

Австралия

Диазепам входит в список веществ Списка 4 согласно Стандарту по ядам (июнь 2018 г.). [136] Препарат Списка 4 описан в Законе о ядах 1964 года как «Вещества, использование или поставка которых должны осуществляться лицами или по их указанию лицами, которым разрешено назначать рецепты законодательством штата или территории, и которые должны быть доступны у фармацевта на рецепт». [136]

Соединенные Штаты

Диазепам контролируется как вещество Списка IV в соответствии с Законом о контролируемых веществах 1970 года . [ нужна медицинская ссылка ]

Судебные казни

В штатах Калифорния и Флорида осужденным заключенным предлагают диазепам в качестве успокоительного средства перед казнью в рамках программы смертельных инъекций , хотя в штате Калифорния ни разу не казнили заключенных с 2006 года . [137] [138] В августе 2018 года в Небраске использовали диазепам как часть комбинации препаратов, использованной для казни Кэри Дина Мура , первого заключенного, приговоренного к смертной казни в Небраске за более чем 21 год. [139]

Ветеринарное использование

Диазепам используется как кратковременное седативное и анксиолитическое средство для кошек и собак, [140] иногда используется как стимулятор аппетита. [140] [141] Его также можно использовать для остановки судорог у собак и кошек. [142]

Рекомендации

  1. ^ abcd «Информационный бюллетень о лекарствах и деятельности человека Национального управления безопасности дорожного движения - Диазепам» . Архивировано из оригинала 27 марта 2017 года . Проверено 13 ноября 2017 г.
  2. ^ аб "Валиум". НПС MedicineWise . 31 января 2020 г. Проверено 9 января 2023 г.
  3. ^ Эдмундс М, Мэйхью М (2013). Фармакология для поставщика первичной медицинской помощи (4-е изд.). Мосби. п. 545. ИСБН 9780323087902.
  4. ^ Клиническая психиатрия наркозависимости. Издательство Кембриджского университета. 2010. с. 156. ИСБН 9781139491693. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  5. ^ Райс РК (2009). Основы наркологии (4-е изд.). Филадельфия: Уолтерс Клювер/Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 106. ИСБН 9780781774772. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
  6. ^ abc «Валтоко - спрей с диазепамом». ДейлиМед . 13 января 2020 г. Проверено 13 февраля 2020 г. .
  7. ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки для загрузки полных результатов и просмотра запроса)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
  8. ^ abc «Валиум - таблетка диазепама». ДейлиМед . 8 ноября 2019 года . Проверено 30 декабря 2019 г.
  9. ^ Диллон С., Оксли Дж., Риченс А. (март 1982 г.). «Биодоступность диазепама после внутривенного, перорального и ректального введения у взрослых больных эпилепсией». Британский журнал клинической фармакологии . 13 (3): 427–32. doi :10.1111/j.1365-2125.1982.tb01397.x. ПМК 1402110 . ПМИД  7059446. 
  10. ^ «Таблетки диазепама BP 10 мг - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)» . (эмс) . 16 сентября 2019 года. Архивировано из оригинала 25 июля 2020 года . Проверено 25 июля 2020 г.
  11. ^ abcdefghij Calcaterra NE, Barrow JC (апрель 2014 г.). «Классика химической нейробиологии: диазепам (валиум)». ACS Химическая нейронаука . 5 (4): 253–60. дои : 10.1021/cn5000056. ПМЦ 3990949 . ПМИД  24552479. 
  12. ^ «Диазепам». ПабХим . Национальный институт здравоохранения: Национальная медицинская библиотека. 2006. Архивировано из оригинала 30 июня 2015 года . Проверено 11 марта 2006 г.
  13. ^ abcdef «Диазепам». Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 30 июня 2015 года . Проверено 5 июня 2015 г.
  14. ^ Даливал Дж.С., Саадабади А. (сентябрь 2022 г.). «Диазепам». StatPearls [Интернет] . Издательство StatPearls. ПМИД  30725707 . Проверено 13 октября 2019 г.
  15. ^ Доддс Т.Дж. (март 2017 г.). «Назначаемые бензодиазепины и риск самоубийства: обзор литературы». Помощник по первичной медико-санитарной помощи при заболеваниях ЦНС . 19 (2). дои : 10.4088/PCC.16r02037 . ПМИД  28257172.
  16. ^ abcdefghijklmnopqrst Рисс Дж., Клойд Дж., Гейтс Дж., Коллинз С. (август 2008 г.). «Безодиазепины при эпилепсии: фармакология и фармакокинетика». Acta Neurologica Scandinavica . 118 (2): 69–86. дои : 10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x . PMID  18384456. S2CID  24453988.
  17. ^ Перкин РМ (2008). Детская госпитальная медицина : учебник стационарного ведения (2-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. п. 862. ИСБН 9780781770323.
  18. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Открытие аналоговых лекарств. Джон Уайли и сыновья. п. 535. ИСБН 9783527607495.
  19. ^ Патент США 3371085, Лео Генрик Стернбах и Эрл Ридер, «5-ARYL-3H-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2(1H)-ONES», опубликован 27 февраля 1968 г., выдан 27 февраля 1968 г., передан Хоффманну. Ла Рош АГ 
  20. ^ «300 лучших 2020 года». КлинКальк . Проверено 7 октября 2022 г.
  21. ^ «Диазепам - Статистика употребления наркотиков» . КлинКальк . Проверено 7 октября 2022 г.
  22. ^ Всемирная организация здравоохранения (2021). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02.
  23. ^ ПабХим. «Диазепам». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 2 февраля 2024 г.
  24. ^ ПабХим. «Диазепам». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 2 февраля 2024 г.
  25. ^ Пажухеш Х., Ленц Г.Р. (октябрь 2005 г.). «Лекарственные химические свойства успешных препаратов для центральной нервной системы». НейроРКС . 2 (4): 541–553. дои : 10.1602/neurorx.2.4.541. ISSN  1545-5343. ПМК 1201314 . ПМИД  16489364. 
  26. ↑ Plumb's, 6-е издание, стр. 372.
  27. ^ abcdefghijklmnop Munne P (1998). Русе М. (ред.). «Диазепам». Inchem.org . Архивировано из оригинала 27 февраля 2006 года . Проверено 11 марта 2006 г.
  28. ^ abcd Микота С.К., Пламб, округ Колумбия (2005). «Диазепам». Формуляр Слона . Международная организация по уходу за слонами. Архивировано из оригинала 8 сентября 2005 года.
  29. ^ abcd «Диазепам». Наркобанк . Архивировано из оригинала 24 декабря 2006 года.
  30. ^ Братен Г., Бен-Менахем Э., Бродткорб Э., Гэлвин Р., Гарсиа-Монко Дж.К., Халас П. и др. (август 2005 г.). «Руководство EFNS по диагностике и лечению припадков, связанных с алкоголем: отчет целевой группы EFNS». Европейский журнал неврологии . 12 (8): 575–81. дои : 10.1111/j.1468-1331.2005.01247.x . PMID  16053464. S2CID  25904252.
  31. ^ «FDA одобряет Валтоко» . Наркотики.com. 13 января 2020 г. Проверено 18 февраля 2020 г. .
  32. ^ «Таблетки валиума». НПС MedicineWise . Проверено 29 августа 2019 г.
  33. ^ Чесарани А, Альпини Д, Монти Б, Рапони Дж (март 2004 г.). «Лечение острого головокружения». Неврологические науки . 25 (Приложение 1): С26-30. дои : 10.1007/s10072-004-0213-8. PMID  15045617. S2CID  25105327.
  34. ^ Ладер М., Тайли А., Донохью Дж. (2009). «Отказ от бензодиазепинов в первичной медико-санитарной помощи». Препараты ЦНС . 23 (1): 19–34. дои : 10.2165/0023210-200923010-00002. PMID  19062773. S2CID  113206.
  35. ^ Окорома CN, Леси Ф.Е. (2004). Окорома, Калифорния (ред.). «Диазепам для лечения столбняка». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2010 (1): CD003954. дои : 10.1002/14651858.CD003954.pub2. ПМЦ 8759227 . ПМИД  14974046. 
  36. ^ abc «Диазепам: показания». Rxlist.com . RxList Inc., 24 января 2005 г. Архивировано из оригинала 16 февраля 2006 г. . Проверено 11 марта 2006 г.
  37. ^ abcdefghi «Диазепам». Информация о рецептурных лекарствах . Thomson Healthcare (Микродекс). Март 2000 г. Архивировано из оригинала 19 июня 2006 г. Проверено 11 марта 2006 г.
  38. ^ Kindwall EP, Уилан HT (1999). Практика гипербарической медицины (2-е изд.). Лучшее издательство. ISBN 978-0-941332-78-1.
  39. ^ Уокер М. (сентябрь 2005 г.). «Эпилептический статус: руководство, основанное на фактических данных». БМЖ . 331 (7518): 673–7. дои : 10.1136/bmj.331.7518.673. ПМЦ 1226249 . ПМИД  16179702. 
  40. ^ Прасад М., Кришнан П.Р., Секейра Р., Аль-Руми К. (сентябрь 2014 г.). «Противосудорожная терапия эпилептического статуса». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2014 (9): CD003723. дои : 10.1002/14651858.CD003723.pub3. ПМК 7154380 . ПМИД  25207925. 
  41. ^ Исоярви Дж.И., Токола РА (декабрь 1998 г.). «Безодиазепины в лечении эпилепсии у людей с умственной отсталостью». Журнал исследований умственной отсталости . 42 (Приложение 1): 80–92. ПМИД  10030438.
  42. ^ Байгар Дж (2004). Отравление органофосфатами/нервно-паралитическими веществами: механизм действия, диагностика, профилактика и лечение . Достижения клинической химии. Том. 38. стр. 151–216. дои : 10.1016/S0065-2423(04)38006-6. ISBN 978-0-12-010338-6. ПМИД  15521192.
  43. ^ Оффринга М., Ньютон Р., Невитт С.Дж., Врака К. (июнь 2021 г.). «Профилактическая медикаментозная терапия фебрильных судорог у детей». Кокрановская база данных систематических обзоров . 2021 (6): CD003031. дои : 10.1002/14651858.CD003031.pub4. ПМЦ 8207248 . ПМИД  34131913. 
  44. ^ abc Weintraub SJ (февраль 2017 г.). «Диазепам в лечении умеренной и тяжелой абстиненции». Препараты ЦНС . 31 (2): 87–95. дои : 10.1007/s40263-016-0403-y. PMID  28101764. S2CID  42610220.
  45. ^ Каплан PW (ноябрь 2004 г.). «Неврологические аспекты эклампсии». Неврологические клиники . 22 (4): 841–61. дои : 10.1016/j.ncl.2004.07.005 . ПМИД  15474770.
  46. ^ Дули Л. (февраль 2005 г.). «Доказательства и практика: история сульфата магния». Лучшие практики и исследования. Клиническая акушерство и гинекология . 19 (1): 57–74. дои : 10.1016/j.bpobgyn.2004.10.010. ПМИД  15749066.
  47. ^ Цейлхофер Х.У., Витчи Р., Хёсль К. (май 2009 г.). «Подтип-селективные миметики ГАМКА-рецепторов — новые антигипералгетики?» (PDF) . Журнал молекулярной медицины . 87 (5): 465–9. дои : 10.1007/s00109-009-0454-3. hdl : 20.500.11850/20278 . PMID  19259638. S2CID  5614111.
  48. ^ Мезаки Т., Хаяси А., Накасе Х., Хасегава К. (сентябрь 2005 г.). «[Терапия дистонии в Японии]». Ринсё Синкейгаку = Клиническая неврология (на японском языке). 45 (9): 634–42. ПМИД  16248394.
  49. ^ Качи Т (декабрь 2001 г.). «[Медикаментозное лечение дистонии]». Ринсё Синкейгаку = Клиническая неврология (на японском языке). 41 (12): 1181–2. ПМИД  12235832.
  50. ^ Эштон Х (май 2005 г.). «Диагностика и лечение бензодиазепиновой зависимости» (PDF) . Современное мнение в психиатрии . 18 (3): 249–55. дои : 10.1097/01.yco.0000165594.60434.84. PMID  16639148. S2CID  1709063.
  51. ^ Маньон-Эспайлат Р., Мандель С. (январь 1999 г.). «Алгоритмы диагностики нервно-мышечных заболеваний». Клиники ортопедической медицины и хирургии . 16 (1): 67–79. дои : 10.1016/S0891-8422(23)00935-7. PMID  9929772. S2CID  12493035.
  52. ^ «Международная база данных AED». ИЛАЭ. Архивировано из оригинала 9 мая 2008 года . Проверено 16 сентября 2009 г.
  53. ^ «Доставка диазепама ингаляционным путем». Патент США 6805853 . PharmCast.com. 19 октября 2004 г. Архивировано из оригинала 17 октября 2015 г. Проверено 12 декабря 2014 г.
  54. ^ Медицинский научно-исследовательский институт химической защиты армии США , Справочник по медицинскому лечению химических травм , третье издание (июнь 2000 г.), Абердинский испытательный полигон , Мэриленд, стр. 118–126.
  55. ^ Эпократ. «Диазепам Противопоказания и меры предосторожности». США: Эпократ онлайн. Архивировано из оригинала 10 июля 2011 года . Проверено 16 декабря 2008 г.
  56. ^ Апаресидо да Силва Жуниор С, Маркес Д.А., Патрон Л.Г., Бьянкарди В., Бисего К.К., Гаргальони Л.Х. (декабрь 2022 г.). «Внутриутробное воздействие диазепама уменьшает количество катехоламинергических и серотонинергических нейронов новорожденных крыс». Письма по неврологии . 795 : 137014. doi : 10.1016/j.neulet.2022.137014. PMID  36521643. S2CID  254555032.
  57. ^ Отье Н., Балайсак Д., Сотеро М., Зангарелли А., Корти П., Сомоджи А.А. и др. (ноябрь 2009 г.). «Бензодиазепиновая зависимость: акцент на синдроме отмены». Анналы Фармасьютикс Франсез . 67 (6): 408–13. doi :10.1016/j.pharma.2009.07.001. ПМИД  19900604.
  58. ^ abcdefg "Диазепам". PDRHealth.com . 2006. Архивировано из оригинала 17 января 2006 года . Проверено 10 марта 2006 г.
  59. ^ ab «Диазепам: меры предосторожности». Rxlist.com . RxList Inc., 24 января 2005 г. Архивировано из оригинала 7 апреля 2006 г. . Проверено 10 марта 2006 г.
  60. ^ Шац В, Козаков С (июнь 1995 г.). «[Попадает в гериатрическое отделение: ответственность лица, осуществляющего уход, и больницы]». Харефуа (на иврите). 128 (11): 690–3, 743. PMID  7557666.
  61. ^ Канто JH (май 1982 г.). «Использование бензодиазепинов во время беременности, родов и лактации, с особым вниманием к фармакокинетике». Наркотики . 23 (5): 354–80. дои : 10.2165/00003495-198223050-00002. PMID  6124415. S2CID  27014006.
  62. ^ МакЭлхаттон PR (1994). «Последствия применения бензодиазепинов во время беременности и лактации». Репродуктивная токсикология . 8 (6): 461–75. дои : 10.1016/0890-6238(94)90029-9. ПМИД  7881198.
  63. ^ Юдофски SC, Hales RE (1 декабря 2007 г.). Американский психиатрический издательский учебник по нейропсихиатрии и поведенческой нейронауке, пятое издание (Учебник нейропсихиатрии American Psychiatric Press). США: American Psychiatric Publishing, Inc., стр. 583–584. ISBN 978-1-58562-239-9. Архивировано из оригинала 7 мая 2016 года.
  64. ^ Крипке Д.Ф. (февраль 2016 г.). «Риск смертности от снотворных: сильные стороны и пределы доказательств» (PDF) . Безопасность лекарств . 39 (2): 93–107. дои : 10.1007/s40264-015-0362-0 . PMID  26563222. S2CID  7946506.
  65. ^ «FDA расширяет коробочное предупреждение, чтобы улучшить безопасное использование бензодиазепиновых препаратов» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . 23 сентября 2020 г. Проверено 23 сентября 2020 г. Всеобщее достояниеВ данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  66. ^ аб Лангсам Ю. «Диазепам (валиум и другие)». Бруклинский колледж (Eilat.sci.Brooklyn.CUNY.edu). Архивировано из оригинала 30 июля 2007 года . Проверено 23 марта 2006 г.
  67. ^ Марросу Ф, Марросу Дж, Рэйчел М.Г., Биггио Дж. (1987). «Парадоксальные реакции, вызванные диазепамом у детей с классическим аутизмом». Функциональная неврология . 2 (3): 355–61. ПМИД  2826308.
  68. ^ «Диазепам: побочные эффекты». RxList.com . Архивировано из оригинала 22 октября 2006 года . Проверено 26 сентября 2006 г.
  69. ^ Мишель Л., Ланг Дж. П. (2003). «[Безодиазепины и судебно-медицинские аспекты]». L'Encéphale (на французском языке). 29 (6): 479–85. PMID  15029082. Архивировано из оригинала 27 ноября 2007 года.
  70. ^ Берман М.Э., Джонс Г.Д., Макклоски М.С. (февраль 2005 г.). «Влияние диазепама на аутоагрессивное поведение человека». Психофармакология . 178 (1): 100–6. дои : 10.1007/s00213-004-1966-8. PMID  15316710. S2CID  20629702.
  71. ^ Перес Труллен Х.М., Модрего Пардо П.Дж., Васкес Андре М., Лопес Лосано Дж.Дж. (1992). «Дистония, вызванная бромазепамом». Биомедицина и фармакотерапия . 46 (8): 375–6. дои : 10.1016/0753-3322(92)90306-Р. ПМИД  1292648.
  72. ^ Хриску А, Герасе Ф, Нэстаса В, Хриску Э (октябрь – декабрь 2002 г.). «[Экспериментальное исследование толерантности к бензодиазепинам]». Revista Medico-Chirurgicala Societatii de Medici Si Naturalisti Din Iasi . 106 (4): 806–11. ПМИД  14974234.
  73. ^ МакНиколас В.Т., Ханссон Д., Шиза С., Гроте Л. (сентябрь 2019 г.). «Сон при хронических респираторных заболеваниях: ХОБЛ и гиповентиляционные расстройства». Европейский респираторный обзор . 28 (153): 190064. doi : 10.1183/16000617.0064-2019 . ПМЦ 9488904 . PMID  31554703. S2CID  203440265. 
  74. ^ Кожена Л., Франтик Э., Хорват М. (май 1995 г.). «Нарушение бдительности после однократного приема бензодиазепинов». Психофармакология . 119 (1): 39–45. дои : 10.1007/BF02246052. PMID  7675948. S2CID  2618084.
  75. ^ Лучший КМ, Буллата Дж.И., Керли М.А. (февраль 2015 г.). «Факторы риска, связанные с ятрогенной отменой опиоидов и бензодиазепинов у педиатрических пациентов в критическом состоянии: систематический обзор и концептуальная модель». Детская реанимационная медицина . 16 (2): 175–83. дои : 10.1097/PCC.0000000000000306. ПМК 5304939 . ПМИД  25560429. 
  76. ^ Маккиннон Г.Л., Паркер В.А. (1982). «Синдром отмены бензодиазепинов: обзор и оценка литературы». Американский журнал о злоупотреблении наркотиками и алкоголем . 9 (1): 19–33. дои : 10.3109/00952998209002608. ПМИД  6133446.
  77. ^ Оньетт SR (апрель 1989 г.). «Синдром отмены бензодиазепинов и его лечение». Журнал Королевского колледжа врачей общей практики . 39 (321): 160–3. ПМК 1711840 . ПМИД  2576073. 
  78. ^ Шуинар Г., Лабонте А., Фонтейн Р., Аннабл Л. (1983). «Новые концепции бензодиазепиновой терапии: тревога рикошета и новые показания для более мощных бензодиазепинов». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 7 (4–6): 669–73. дои : 10.1016/0278-5846(83)90043-X. PMID  6141609. S2CID  32967696.
  79. ^ Ладер М (декабрь 1987 г.). «Длительная анксиолитическая терапия: проблема отмены препарата». Журнал клинической психиатрии . 48 (Приложение): 12–6. ПМИД  2891684.
  80. ^ Мерфи С.М., Оуэн Р., Тайрер П. (апрель 1989 г.). «Сравнительная оценка эффективности и симптомов отмены после 6 и 12 недель лечения диазепамом или буспироном». Британский журнал психиатрии . 154 (4): 529–34. дои : 10.1192/bjp.154.4.529. PMID  2686797. S2CID  5024826.
  81. ^ Луазо П. (1983). «[Безодиазепины в лечении эпилепсии]». Л'Энсефаль . 9 (4 Приложение 2): 287Б–292Б. ПМИД  6373234.
  82. ^ ab «Диазепам: злоупотребление и зависимость». Rxlist.com . RxList Inc., 24 января 2005 г. Архивировано из оригинала 16 февраля 2006 г. . Проверено 10 марта 2006 г.
  83. ^ Пулос CX, Зак М (ноябрь 2004 г.). «Низкие дозы диазепама повышают мотивацию к алкоголю и связанным с алкоголем семантическим сетям у проблемных пьющих». Поведенческая фармакология . 15 (7): 503–12. дои : 10.1097/00008877-200411000-00006. PMID  15472572. S2CID  23040302.
  84. ^ Ворма Х., Науккаринен Х.Х., Сарна С.Дж., Куоппасалми К.И. (2005). «Предикторы прекращения приема бензодиазепинов у субъектов с осложненной зависимостью». Употребление и злоупотребление психоактивными веществами . 40 (4): 499–510. дои : 10.1081/JA-200052433. PMID  15830732. S2CID  1366333.
  85. ^ Парр Дж.М., Кавана DJ, Кэхилл Л., Митчелл Дж., МакД Янг Р. (январь 2009 г.). «Эффективность современных подходов к лечению отмены бензодиазепинов: метаанализ». Зависимость . 104 (1): 13–24. дои : 10.1111/j.1360-0443.2008.02364.x. ПМИД  18983627.
  86. ^ Тритала Т., Каур К., Карлапати С.К., Липпманн С. (июль 2013 г.). «Рассмотрите эту программу медленного сокращения бензодиазепинов». Современная психиатрия .
  87. ^ «Снижение дозы бензодиазепинов» (PDF) . Проверено 29 августа 2019 г.
  88. ^ ab «Диазепам: передозировка». Rxlist.com . RxList Inc., 24 января 2005 г. Архивировано из оригинала 16 февраля 2006 г. . Проверено 10 марта 2006 г.
  89. ^ abc Barondes SH (2003). Лучше, чем Прозак . Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета. стр. 47–59. ISBN 978-0-19-515130-5.
  90. ^ Greenblatt DJ, Woo E, Allen MD, Orsulak PJ, Shader RI (октябрь 1978 г.). «Быстрое восстановление после массивной передозировки диазепама». ДЖАМА . 240 (17): 1872–4. дои : 10.1001/jama.1978.03290170054026. ПМИД  357765.
  91. ^ Лай SH, Яо YJ, Ло DS (октябрь 2006 г.). «Обзор смертей, связанных с бупренорфином, в Сингапуре». Международная судебно-медицинская экспертиза . 162 (1–3): 80–6. doi :10.1016/j.forsciint.2006.03.037. ПМИД  16879940.
  92. ^ abcd Холт, Джорджия (1998). Взаимодействие с пищевыми продуктами и лекарствами: Руководство для потребителей . Чикаго: Precept Press. стр. 90–91. ISBN 978-0-944496-59-6.
  93. ^ Зацкова П, Квестина Дж, Немец Дж, Немцова Дж (декабрь 1982 г.). «Сердечно-сосудистые эффекты диазепама и нитразепама в сочетании с этанолом». Die Pharmazie . 37 (12): 853–6. ПМИД  7163374.
  94. ↑ Назад DJ, Орм М.Л. (июнь 1990 г.). «Фармакокинетическое взаимодействие лекарств с пероральными контрацептивами». Клиническая фармакокинетика . 18 (6): 472–84. дои : 10.2165/00003088-199018060-00004. PMID  2191822. S2CID  32523973.
  95. ^ Бендаржевска-Навроцка Б, Петрушевска Е, Степень Л, Бидзиньский Дж, Бация Т (январь – февраль 1980 г.). «[Связь между люминальным уровнем сыворотки крови и уровнем дифенилгидантоина и результатами лечения и другими клиническими данными при лекарственно-устойчивой эпилепсии]». Неврология и Нейрохирургия Польска . 14 (1): 39–45. ПМИД  7374896.
  96. ^ Бейтман Д.Н. (1986). «Действие цизаприда на опорожнение желудка, а также фармакодинамика и фармакокинетика перорального диазепама». Европейский журнал клинической фармакологии . 30 (2): 205–8. дои : 10.1007/BF00614304. PMID  3709647. S2CID  41495586.
  97. ^ Маттила MJ, Nuotto E (1983). «Кофеин и теофиллин противодействуют действию диазепама на человека». Медицинская биология . 61 (6): 337–43. ПМИД  6374311.
  98. ^ «Возможные взаимодействия с: Валерианом». Медицинский центр Университета Мэриленда . 13 мая 2013 года. Архивировано из оригинала 21 января 2013 года . Проверено 12 декабря 2014 г.
  99. ^ Брэструп С., Сквайрс РФ (апрель 1978 г.). «Фармакологическая характеристика бензодиазепиновых рецепторов головного мозга». Европейский журнал фармакологии . 48 (3): 263–70. дои : 10.1016/0014-2999(78)90085-7. ПМИД  639854.
  100. ^ Чве А.Ю., Свиньярд Э.А., Вольф Х.Х., Купферберг Х.Дж. (февраль 1985 г.). «Влияние агонистов ГАМК на нейротоксичность и противосудорожную активность бензодиазепинов». Естественные науки . 36 (8): 737–44. дои : 10.1016/0024-3205(85)90193-6. ПМИД  2983169.
  101. ^ Тафт WC, ДеЛоренцо Р.Дж. (май 1984 г.). «Бензодиазепиновые рецепторы с микромолярным сродством регулируют потенциал-чувствительные кальциевые каналы в препаратах нервных окончаний» (PDF) . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки (PDF) . 81 (10): 3118–22. Бибкод : 1984PNAS...81.3118T. дои : 10.1073/pnas.81.10.3118 . ПМЦ 345232 . PMID  6328498. Архивировано (PDF) из оригинала 25 июня 2008 г. 
  102. ^ Миллер Дж. А., Рихтер Дж. А. (январь 1985 г.). «Влияние противосудорожных средств in vivo на поглощение холина с высоким сродством in vitro в синаптосомах гиппокампа мыши». Британский журнал фармакологии . 84 (1): 19–25. doi :10.1111/j.1476-5381.1985.tb17368.x. ЧВК 1987204 . ПМИД  3978310. 
  103. ^ Галлагер Д.В., Мальорга П., Эртель В., Хеннеберри Р., Таллман Дж. (февраль 1981 г.). «[3H] Связывание диазепама в центральной нервной системе млекопитающих: фармакологическая характеристика». Журнал неврологии . 1 (2): 218–25. doi : 10.1523/JNEUROSCI.01-02-00218.1981. ПМК 6564145 . ПМИД  6267221. 
  104. ^ Оиси Р., Нисибори М., Ито Ю., Саэки К. (май 1986 г.). «Вызванное диазепамом снижение оборота гистамина в мозге мыши». Европейский журнал фармакологии . 124 (3): 337–42. дои : 10.1016/0014-2999(86)90236-0. ПМИД  3089825.
  105. ^ Грандисон Л. (1982). «Подавление секреции пролактина бензодиазепинами in vivo». Нейроэндокринология . 34 (5): 369–73. дои : 10.1159/000123330. ПМИД  6979001.
  106. ^ Тан КР, Рудольф У, Люшер С (2011). «Подсел на бензодиазепины: подтипы рецепторов ГАМКА и зависимость» (PDF) . Женевский университет . Архивировано (PDF) из оригинала 1 июля 2015 года . Проверено 12 декабря 2014 г.
  107. ^ Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, Gong L, Sangkuhl K, Thorn CF и др. (октябрь 2012 г.). «Знания в области фармакогеномики для персонализированной медицины». Клиническая фармакология и терапия . 92 (4): 414–7. дои : 10.1038/clpt.2012.96. ПМК 3660037 . ПМИД  22992668. 
  108. ^ Закусов В.В., Островская Р.У., Кожечкин С.Н., Маркович В.В., Молодавкин Г.М., Воронина Т.А. (октябрь 1977). «Дополнительные доказательства ГАМК-ергических механизмов действия бензодиазепинов». Международные архивы фармакологии и терапии . 229 (2): 313–26. ПМИД  23084.
  109. ^ Маклин MJ, Макдональд Р.Л. (февраль 1988 г.). «Безодиазепины, но не бета-карболины, ограничивают высокочастотное повторяющееся срабатывание потенциалов действия нейронов спинного мозга в клеточной культуре». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 244 (2): 789–95. ПМИД  2450203.
  110. ^ Дата СК, Хемавати К.Г., Гулати ОД (ноябрь 1984 г.). «Исследование миорелаксирующей активности нитразепама». Международные архивы фармакологии и терапии . 272 (1): 129–39. ПМИД  6517646.
  111. ↑ Olive G, Dreux C (январь 1977 г.). «[Фармакологические основы применения бензодиазепинов в перинатальной медицине]». Архивы Françaises de Pédiatrie . 34 (1): 74–89. ПМИД  851373.
  112. ^ Возе С (ноябрь 1981 г.). «[Фармакокинетика бензодиазепинов в пожилом возрасте]». Schweizerische Medizinische Wochenschrift . 111 (47): 1789–93. ПМИД  6118950.
  113. ^ ПабХим. «Хиназолины и 1,4-бензодиазепины. XXVII. Механизм расширения кольца хиназолин-3-оксидов щелочью до 1,4-бензодиазепин-2-он-4-оксидов». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 2 февраля 2024 г.
  114. ^ аб Джонс AW, Холмгрен А, Кугельберг ФК (апрель 2007 г.). «Концентрация назначенных по рецепту лекарств в крови водителей-инвалидов: соображения по интерпретации результатов». Терапевтический лекарственный мониторинг . 29 (2): 248–60. doi : 10.1097/FTD.0b013e31803d3c04. PMID  17417081. S2CID  25511804.
  115. ^ Фрейзер А.Д., Брайан В. (1991). «Оценка иммуноанализа бензодиазепина в сыворотке Abbott ADx и TDx для анализа алпразолама». Журнал аналитической токсикологии . 15 (2): 63–5. дои : 10.1093/jat/15.2.63. ПМИД  1675703.
  116. ^ Базелт Р (2011). Утилизация токсичных лекарств и химикатов в организме человека (9-е изд.). Сил-Бич, Калифорния: Биомедицинские публикации. стр. 471–473. ISBN 978-0-9626523-8-7.
  117. ^ Чиа М.А., Лоренци А.С., Амех И., Дауда С., Кордейру-Араужо М.К., Эйджи Дж.Т. и др. (май 2021 г.). «Восприимчивость фитопланктона к растущему присутствию активных фармацевтических ингредиентов (API) в водной среде: обзор». Водная токсикология . 234 : 105809. Бибкод : 2021AqTox.23405809C. doi : 10.1016/j.aquatox.2021.105809. PMID  33780670. S2CID  232419482.
  118. ↑ Поллак А (26 июня 2012 г.). «Рош» закроет бывшую штаб-квартиру в США. Газета "Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 31 марта 2013 года . Проверено 10 января 2014 г.
  119. ^ ab Образец I (3 октября 2005 г.). «Некролог Лео Штернбаха». The Guardian (Гардиан Безлимитный) . Проверено 10 марта 2006 г.
  120. ^ Маршалл КП, Георгиевскава З, Георгиевский I (июнь 2009 г.). «Социальная реакция на валиум и прозак: культурное отставание в распространении и принятии наркотиков». Исследования в области социальной и административной фармации . 5 (2): 94–107. doi :10.1016/j.sapharm.2008.06.005. ПМИД  19524858.
  121. ^ «Как одна фармацевтическая компания начала американскую опиатную эпидемию» . Theweek.com . 4 марта 2015 года . Проверено 10 января 2018 г.
  122. ^ Мант А., Уикер С.Д., Макманус П., Биркетт DJ, Эдмондс Д., Дамбрелл Д. (декабрь 1993 г.). «Употребление бензодиазепинов в Австралии: отчет из новой фармакоэпидемиологической базы данных». Австралийский журнал общественного здравоохранения . 17 (4): 345–9. дои : 10.1111/j.1753-6405.1993.tb00167.x . ПМИД  7911332.
  123. ^ Атак JR (май 2005 г.). «Сайт связывания бензодиазепина рецепторов ГАМК (А) как мишень для разработки новых анксиолитиков». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 14 (5): 601–18. дои : 10.1517/13543784.14.5.601. PMID  15926867. S2CID  22793644.
  124. ^ Дье А.М., Силла М., Ндиай А, Ндиай М, Си Г.И., Фэй Б. (июнь 2006 г.). «Назначение бензодиазепинов в Дакаре: исследование привычек и знаний врачей общей практики, неврологов и психиатров по назначению». Фундаментальная и клиническая фармакология . 20 (3): 235–8. дои : 10.1111/j.1472-8206.2006.00400.x. PMID  16671957. S2CID  20619323.
  125. ^ «Новые данные о пристрастии к лекарствам. Диазепам влияет на нервные клетки в системе вознаграждения мозга». Медицинские новости сегодня . Август 2008 г. Архивировано из оригинала 12 сентября 2008 г. Проверено 25 сентября 2008 г.
  126. ^ Ёсимура К., Хориучи М., Иноуэ Ю., Ямамото К. (январь 1984 г.). «[Фармакологические исследования лекарственной зависимости. (III): Внутривенное самостоятельное введение некоторых препаратов, влияющих на ЦНС, и нового индуктора сна, производного 1H-1,2,4-триазолилбензофенона (450191-S), у крыс]» . Нихон Якуригаку Засси. Фолиа фармакологическая японская . 83 (1): 39–67. дои : 10.1254/fpj.83.39 . ПМИД  6538866.
  127. ^ Вулвертон В.Л., Надер М.А. (декабрь 1995 г.). «Эффекты нескольких бензодиазепинов, отдельно и в сочетании с флумазенилом, на макаках-резусах, обученных отличать пентобарбитал от физиологического раствора». Психофармакология . 122 (3): 230–6. дои : 10.1007/BF02246544. PMID  8748392. S2CID  24836734.
  128. ^ «Отчет Международного комитета по контролю над наркотиками за 1996 год» (PDF) . Объединенные Нации . Международный комитет по контролю над наркотиками. 1996. с. 27. Архивировано (PDF) из оригинала 24 сентября 2015 года . Проверено 12 декабря 2014 г. Фенобарбитал был идентифицирован как психотропное вещество, наиболее часто используемое в качестве примеси к изъятому героину; за ним следовали диазепам и флунитразепам.
  129. ^ Гриффитс Р.Р., Джонсон М.В. (2005). «Относительная ответственность за злоупотребление снотворными: концептуальная основа и алгоритм дифференциации соединений». Журнал клинической психиатрии . 66 (Приложение 9): 31–41. ПМИД  16336040.
  130. ^ Оверклокер. «Метамфетамин и бензодиазепины: метамфетамин и бензодиазепины». Хранилища опыта Эровида . Архивировано из оригинала 18 декабря 2008 года . Проверено 26 сентября 2006 г.
  131. ^ «Сеть предупреждения о злоупотреблении наркотиками, 2011: Национальные оценки посещений отделений неотложной помощи, связанных с наркотиками» . Министерство здравоохранения и социальных служб США, Управление служб по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами и психическим здоровьем. 2011. Архивировано из оригинала 31 мая 2014 года . Проверено 20 апреля 2014 г.
  132. ^ Косби С.Х. (декабрь 1986 г.). «Наркотики и водитель-инвалид в Северной Ирландии: аналитический обзор». Международная судебно-медицинская экспертиза . 32 (4): 245–58. дои : 10.1016/0379-0738(86)90201-X. ПМИД  3804143.
  133. ^ «Список контролируемых наркотиков». Архивировано из оригинала 30 декабря 2011 года.
  134. ^ "Anlage III (zu § 1 Abs. 1) verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel" . Betäubungsmittelgesetz . 2001. Архивировано из оригинала 3 января 2010 года . Проверено 5 января 2010 г.
  135. ^ ab Стандарт по ядам, июнь 2018 г. «Стандарт по ядам, июнь 2018 г.» . Архивировано из оригинала 19 января 2016 года . Проверено 6 января 2016 г.
  136. ↑ Операционная процедура государственной тюрьмы Сан-Квентин 0–770, Казнь посредством смертельной инъекции (стр. 44 и 92). Архивировано 25 июня 2008 г. на Wayback Machine , доступ 10 января 2014 г.
  137. ^ «Казнь с помощью смертельной инъекции» (PDF) . Департамент исправительных учреждений Флориды. 9 сентября 2013 г. Архивировано (PDF) из оригинала 8 ноября 2013 г. . Проверено 25 августа 2014 г.
  138. ^ «Небраска казнит Кэри Дина Мура за убийства таксистов из Омахи Мейнарда Хельгеланда, Руэла Ван Несса-младшего» . Звезда журнала Линкольн . 14 августа 2018 г.
  139. ^ ab «Лекарства, влияющие на аппетит (моногастральный)». Ветеринарное руководство компании Merck. Архивировано из оригинала 28 октября 2012 года . Проверено 4 января 2014 г.
  140. ^ Рахминивати М., Нисимура М. (апрель 1999 г.). «Влияние дельта-9-тетрагидроканнабинола и диазепама на пищевое поведение мышей». Журнал ветеринарной медицины . 61 (4): 351–5. дои : 10.1292/jvms.61.351 . ПМИД  10342284.
  141. ^ Shell L (март 2012 г.). «Противосудорожные средства, используемые для остановки продолжающихся приступов». Архивировано из оригинала 10 января 2014 года . Проверено 10 января 2014 г. Собаки и кошки. Для остановки судорог у собак и кошек можно использовать различные препараты. Бензодиазепины. Диазепам является наиболее распространенным бензодиазепином, используемым у собак и кошек для снижения двигательной активности и возможности установки внутривенного катетера.


дальнейшее чтение

Внешние ссылки

Викискладе есть медиафайлы, связанные с диазепамом .