stringtranslate.com

Глутамат (нейромедиатор)

В нейробиологии глутамат — это анион глутаминовой кислоты , выполняющий роль нейротрансмиттера (химического вещества, которое нервные клетки используют для отправки сигналов другим клеткам). Это, безусловно, самый распространенный возбуждающий нейромедиатор в нервной системе позвоночных . [1] Он используется всеми основными возбуждающими функциями в мозге позвоночных, составляя в общей сложности более 90% синаптических связей в мозгу человека . Он также служит основным нейромедиатором для некоторых локализованных областей мозга, таких как гранулярные клетки мозжечка .

Биохимические рецепторы глутамата делятся на три основных класса: AMPA-рецепторы , NMDA-рецепторы и метаботропные глутаматные рецепторы . Четвертый класс, известный как каинатные рецепторы , во многих отношениях аналогичен АМРА-рецепторам, но гораздо менее распространен. Многие синапсы используют несколько типов глутаматных рецепторов. АМРА-рецепторы представляют собой ионотропные рецепторы, специализирующиеся на быстром возбуждении: во многих синапсах они вызывают возбуждающие электрические реакции в своих целях через долю миллисекунды после стимуляции. NMDA-рецепторы также являются ионотропными, но они отличаются от AMPA-рецепторов тем, что при активации они проницаемы для кальция. Их свойства делают их особенно важными для обучения и памяти. Метаботропные рецепторы действуют через системы вторичных мессенджеров , оказывая медленное, устойчивое воздействие на свои цели.

Благодаря своей роли в синаптической пластичности глутамат участвует в когнитивных функциях мозга , таких как обучение и память . [2] Форма пластичности, известная как долговременная потенциация, происходит в глутаматергических синапсах в гиппокампе , неокортексе и других частях мозга. Глутамат работает не только как передатчик «точка-точка», но и посредством перекрестных синаптических помех между синапсами, при которых суммирование глутамата, высвобождаемого из соседнего синапса, создает внесинаптическую передачу сигналов/объема . [3] Кроме того, глутамат играет важную роль в регуляции конусов роста и синаптогенезе во время развития мозга.

Биосинтез

Глутамат является важным компонентом множества белков; следовательно, это одна из самых распространенных аминокислот в организме человека. [1] Глутамат формально классифицируется как незаменимая аминокислота , поскольку он может быть синтезирован (в достаточных для здоровья количествах) из α-кетоглутаровой кислоты , которая образуется в рамках цикла лимонной кислоты в результате ряда реакций, начало которых начинается дело в цитрате . Глутамат не может преодолеть гематоэнцефалический барьер без посторонней помощи, но он активно выводится из нервной системы с помощью транспортной системы с высоким сродством, которая поддерживает его концентрацию в мозговых жидкостях на довольно постоянном уровне. [4]

Глутамат синтезируется в центральной нервной системе из глютамина в рамках цикла глутамат-глутамин под действием фермента глутаминазы . Это может произойти в пресинаптическом нейроне или в соседних глиальных клетках.

Глутамат сам по себе служит метаболическим предшественником нейромедиатора ГАМК посредством действия фермента глутаматдекарбоксилазы .

Клеточные эффекты

Глутамат оказывает свое действие путем связывания и активации рецепторов клеточной поверхности . У млекопитающих идентифицированы четыре семейства глутаматных рецепторов, известные как АМРА-рецепторы , каинатные рецепторы , NMDA-рецепторы и метаботропные глутаматные рецепторы . Первые три семейства являются ионотропными, то есть при активации они открывают мембранные каналы, через которые проходят ионы. Метаботропное семейство представляет собой рецепторы, связанные с G-белком , что означает, что они оказывают свое воздействие через сложную систему вторичных мессенджеров .

Болезни, инвалидность и фармакология

Транспортеры глутамата, EAAT и VGLUT , обнаружены в мембранах нейронов и глии . Они быстро удаляют глутамат из внеклеточного пространства. При черепно-мозговых травмах или заболеваниях они часто действуют наоборот, и избыток глутамата может накапливаться вне клеток. Этот процесс заставляет ионы кальция проникать в клетки через каналы рецепторов NMDA , что приводит к повреждению нейронов и возможной гибели клеток и называется эксайтотоксичностью . [5] Механизмы гибели клеток включают

Эксайтотоксичность из-за чрезмерного высвобождения глутамата и нарушения его поглощения возникает как часть ишемического каскада и связана с инсультом , [9] аутизмом , [10] некоторыми формами умственной отсталости и такими заболеваниями, как боковой амиотрофический склероз , латиризм и болезнь Альцгеймера . [9] [11] Напротив, снижение высвобождения глутамата наблюдается в условиях классической фенилкетонурии [12], что приводит к нарушению в развитии экспрессии глутаматных рецепторов . [13]

Глутаминовая кислота участвует в эпилептических припадках . Микроинъекция глутаминовой кислоты в нейроны вызывает спонтанную деполяризацию с интервалом примерно в одну секунду , и этот паттерн срабатывания аналогичен тому, что известно как пароксизмальный деполяризующий сдвиг при эпилептических приступах. Это изменение мембранного потенциала покоя в очагах судорог может вызвать спонтанное открытие активируемых напряжением кальциевых каналов , что приводит к высвобождению глутаминовой кислоты и дальнейшей деполяризации. [ нужна цитата ]

Сравнительная биология и эволюция

Глутамат действует как нейромедиатор у каждого типа животных, имеющих нервную систему, включая гребневики (гребневики), которые ответвились от других типов на ранней стадии эволюции и лишены других нейротрансмиттеров, повсеместно встречающихся у животных, включая серотонин и ацетилхолин . [14] Скорее, гребневики имеют функционально различные типы ионотропных рецепторов глутамата, [14] так что активация этих рецепторов может вызвать сокращение мышц и другие реакции. [14]

У губок нет нервной системы, но они также используют глутамат для передачи сигналов от клетки к клетке. Губки обладают метаботропными рецепторами глутамата, и нанесение глутамата на губку может вызвать реакцию всего организма, которую губки используют для избавления от загрязнений. [15] Геном трихоплакса , примитивного организма, у которого также отсутствует нервная система, содержит многочисленные метаботропные рецепторы глутамата, но их функция пока не известна. [16]

У членистоногих и нематод глутамат стимулирует глутамат-управляемые хлоридные каналы. [17] β-субъединицы рецептора реагируют с очень высоким сродством к глутамату и глицину. [18] Нацеливание на эти рецепторы было терапевтической целью антигельминтной терапии с использованием авермектинов . Авермектины с высоким сродством воздействуют на альфа-субъединицу глутамат-управляемых хлоридных каналов. [19] Эти рецепторы также были описаны у членистоногих, таких как Drosophila melanogaster [20] и Lepeophtheirus Salmonis . [21] Необратимая активация этих рецепторов авермектином приводит к гиперполяризации синапсов и нервно-мышечных соединений, что приводит к вялому параличу и гибели нематод и членистоногих.

История

Присутствие глутамата во всех частях тела в качестве строительного материала для белка затрудняло признание его особой роли в нервной системе: его функция как нейротрансмиттера не была общепринятой до 1970-х годов, спустя десятилетия после открытия ацетилхолина и норадреналина . и серотонин как нейромедиаторы. [22] Первое предположение о том, что глутамат может действовать как передатчик, поступило от Т. Хаяши в 1952 году, который был мотивирован открытием, что инъекции глутамата в желудочки головного мозга собак могут вызывать у них судороги. [22] [23] Вскоре появилась и другая поддержка этой идеи, но большинство физиологов были настроены скептически по ряду теоретических и эмпирических причин. Одной из наиболее распространенных причин скептицизма была универсальность возбуждающего воздействия глутамата на центральную нервную систему, что казалось несовместимым со специфичностью, ожидаемой от нейромедиатора. [22] Другие причины скептицизма включали отсутствие известных антагонистов и отсутствие известного механизма инактивации. Ряд открытий, сделанных в 1970-х годах, разрешил большую часть этих сомнений, и к 1980 году убедительность доказательств была признана почти повсеместно. [22]

Рекомендации

  1. ^ ab Meldrum BS (апрель 2000 г.). «Глутамат как нейромедиатор в мозге: обзор физиологии и патологии» (PDF) . Журнал питания . 130 (дополнение 4S): 1007S–15S. дои : 10.1093/jn/130.4.1007s . ПМИД  10736372.
  2. ^ McEntee WJ, Crook TH (1993). «Глутамат: его роль в обучении, памяти и старении мозга». Психофармакология . 111 (4): 391–401. дои : 10.1007/BF02253527. PMID  7870979. S2CID  37400348.
  3. ^ Окубо Ю, Секия Х, Намики С, Сакамото Х, Иинума С, Ямасаки М, Ватанабе М, Хиросе К, Иино М (апрель 2010 г.). «Визуализация внесинаптической динамики глутамата в мозге». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (14): 6526–31. Бибкод : 2010PNAS..107.6526O. дои : 10.1073/pnas.0913154107 . ПМК 2851965 . ПМИД  20308566. 
  4. ^ Смит QR (апрель 2000 г.). «Транспорт глутамата и других аминокислот через гематоэнцефалический барьер». Журнал питания . 130 (дополнение 4S): 1016S–22S. дои : 10.1093/jn/130.4.1016S . ПМИД  10736373.
  5. ^ Сигери Ю, Сил Р.П., Симамото К. (июль 2004 г.). «Молекулярная фармакология переносчиков глутамата, EAAT и VGLUT». Исследования мозга. Обзоры исследований мозга . 45 (3): 250–65. doi : 10.1016/j.brainresrev.2004.04.004. PMID  15210307. S2CID  41057787.
  6. ^ Дюшен, Майкл Р. (1 июля 2012 г.). «Митохондрии, кальций-зависимая гибель нейронов и нейродегенеративные заболевания». Архив Pflügers: Европейский журнал физиологии . 464 (1): 111–121. дои : 10.1007/s00424-012-1112-0. ISSN  0031-6768. ПМЦ 3387496 . ПМИД  22615071. 
  7. ^ Член парламента Мерфи (май 1999 г.). «Оксид азота и гибель клеток». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . 1411 (2–3): 401–14. дои : 10.1016/s0005-2728(99)00029-8 . ПМИД  10320672.
  8. ↑ Донг XX, Ван Ю, Цинь ЧЖ (апрель 2009 г.). «Молекулярные механизмы эксайтотоксичности и их значение для патогенеза нейродегенеративных заболеваний». Акта Фармакологика Синика . 30 (4): 379–87. дои : 10.1038/aps.2009.24. ПМК 4002277 . ПМИД  19343058. 
  9. ^ аб Роберт Сапольски (2005). «Биология и поведение человека: неврологические истоки индивидуальности, 2-е издание». Учебная компания. см. страницы 19 и 20 путеводителя.
  10. ^ Шинохе А, Хашимото К, Накамура К, Цудзи М, Ивата Ю, Цучия КДж, Секинэ Ю, Суда С, Сузуки К, Сугихара Г, Мацузаки Х, Минабе Ю, Сугияма Т, Каваи М, Иё М, Такей Н, Мори Н (декабрь 2006 г.). «Повышение уровня глутамата в сыворотке крови у взрослых пациентов с аутизмом». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 30 (8): 1472–7. дои : 10.1016/j.pnpbp.2006.06.013. HDL : 10271/347 . PMID  16863675. S2CID  30635709.
  11. ^ Хайнд М.Р., Скотт Х.Л., Додд П.Р. (октябрь 2004 г.). «Глутамат-опосредованная эксайтотоксичность и нейродегенерация при болезни Альцгеймера». Нейрохимия Интернэшнл . 45 (5): 583–95. doi :10.1016/j.neuint.2004.03.007. PMID  15234100. S2CID  19644780.
  12. ^ Глушаков А.В., Деннис Д.М., Самнерс С., Зойберт К.Н., Мартынюк А.Е. (апрель 2003 г.). «L-фенилаланин избирательно подавляет токи в глутаматергических возбуждающих синапсах». Журнал нейробиологических исследований . 72 (1): 116–24. дои : 10.1002/jnr.10569. PMID  12645085. S2CID  42087834.
  13. ^ Глушаков А.В., Глушакова О, Варшней М., Байпай Л.К., Самнерс С., Лайпис П.Дж., Эмбери Дж.Э., Бейкер С.П., Отеро Д.Х., Деннис Д.М., Зойберт К.Н., Мартынюк А.Е. (февраль 2005 г.). «Долгосрочные изменения глутаматергической синаптической передачи при фенилкетонурии». Мозг . 128 (Часть 2): 300–7. дои : 10.1093/brain/awh354 . ПМИД  15634735.
  14. ^ abc Мороз Л.Л., Кокот К.М., Цитарелла М.Р., Досунг С., Норекян Т.П., Поволоцкая И.С., Григоренко А.П., Дейли С., Березиков Е, Бакли К.М., Птицын А., Решетов Д., Мукерджи К., Мороз Т.П., Бобкова Ю., Ю.Ф, Капитонов В.В., Юрка Дж., Бобков Ю.В., Свор Дж.Дж., Жирардо Д.О., Фодор А., Гусев Ф., Сэнфорд Р., Брудерс Р., Киттлер Э., Миллс К.Э., Раст Дж.П., Дерелл Р., Соловьев В.В., Кондрашов Ф.А., Свалла Б.Дж., Свидлер Ю.В. , Рогаев Е.И., Галаныч К.М., Кон А.Б. (июнь 2014 г.). «Геном гребневика и эволюционное происхождение нервных систем». Природа . 510 (7503): 109–14. Бибкод :2014Natur.510..109M. дои : 10.1038/nature13400. ПМЦ 4337882 . ПМИД  24847885. 
  15. ^ Лейс СП (февраль 2015 г.). «Элементы «нервной системы» губок». Журнал экспериментальной биологии . 218 (Часть 4): 581–91. дои : 10.1242/jeb.110817 . ПМИД  25696821.
  16. ^ Кришнан А., Шит Х.Б. (февраль 2015 г.). «Роль рецепторов, связанных с G-белком, в ранней эволюции нейротрансмиссии и нервной системы». Журнал экспериментальной биологии . 218 (Часть 4): 562–71. дои : 10.1242/jeb.110312 . ПМИД  25696819.
  17. ^ Уолстенхолм, Адриан Дж. (23 ноября 2012 г.). «Глутамат-управляемые хлоридные каналы». Журнал биологической химии . 287 (48): 40232–40238. дои : 10.1074/jbc.R112.406280 . ISSN  0021-9258. ПМЦ 3504739 . ПМИД  23038250. 
  18. ^ Лотон Д.Л., Уилер С.В., Лант Г.Г., Уолстенхолм А.Дж. (май 1995 г.). «Бета-субъединица рецептора авермектина Caenorhabditis elegans реагирует на глицин и кодируется хромосомой 1». Журнал нейрохимии . 64 (5): 2354–7. дои : 10.1046/j.1471-4159.1995.64052354.x. PMID  7536811. S2CID  42059706.
  19. ^ Калли Д.Ф., Вассилатис Д.К., Лю К.К., Паресс П.С., Ван дер Плог Л.Х., Шеффер Дж.М., Arena JP (октябрь 1994 г.). «Клонирование авермектин-чувствительного глутамат-зависимого хлоридного канала Caenorhabditis elegans». Природа . 371 (6499): 707–11. Бибкод : 1994Natur.371..707C. дои : 10.1038/371707a0. PMID  7935817. S2CID  4337014.
  20. ^ Калли Д.Ф., Паресс П.С., Лю К.К., Шеффер Дж.М., Arena JP (1996). «Идентификация глутамат-зависимого хлоридного канала Drosophila melanogaster, чувствительного к противопаразитарному агенту авермектину». Журнал биологической химии . 271 (33): 20187–91. дои : 10.1074/jbc.271.33.20187 . ПМИД  8702744.
  21. ^ Триббл Н.Д., Бурка Дж.Ф., Кибенге Ф.С. (апрель 2007 г.). «Идентификация генов, кодирующих субъединицы альфа-рецептора предполагаемой гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и глутамат-управляемого хлоридного канала (GluCl) у морских вшей (Lepeophtheirus Salmonis)». Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 30 (2): 163–7. дои : 10.1111/j.1365-2885.2007.00823.x. ПМИД  17348903.
  22. ^ abcd Уоткинс Дж. К. (2000). «L-глутамат как центральный нейромедиатор: оглядываясь назад». Труды Биохимического общества . 28 (4): 297–309. дои : 10.1042/0300-5127:0280297. ПМИД  10961913.
  23. ^ Хаяши, Т. (ноябрь 1952 г.). «Физиологическое исследование эпилептических припадков после корковой стимуляции у животных и его применение в клиниках для людей». Японский журнал физиологии . 3 (1): 46–64. дои : 10.2170/jjphysyol.3.46 . ISSN  0021-521X. ПМИД  13034377.