Рецептор прогестерона

Цитоплазматический рецепторный белок, обнаруженный внутри клеток

Рецептор прогестерона ( PR ), также известный как NR3C3 или ядерный рецептор подсемейства 3, группа C, член 3, представляет собой белок, находящийся внутри клеток. Он активируется стероидным гормоном прогестероном .

У людей PR кодируется одним геном PGR , расположенным на хромосоме 11q 22, ^{[5] [6] [7]} он имеет две изоформы, PR-A и PR-B , которые различаются по молекулярной массе. ^{[8] [9] [10]} PR-B является положительным регулятором эффектов прогестерона, в то время как PR-A служит для противодействия эффектам PR-B. ^[11]

Механизм

Прогестерон необходим для активации рецепторов прогестерона. При отсутствии связывающего гормона карбоксильный конец ингибирует транскрипцию . Связывание с гормоном вызывает структурное изменение, которое устраняет ингибирующее действие. Антагонисты прогестерона предотвращают структурную реконфигурацию.

После связывания прогестерона с рецептором следует реструктуризация с димеризацией , и комплекс входит в ядро ​​и связывается с ДНК . Там происходит транскрипция, в результате которой образуется информационная РНК , которая транслируется рибосомами для производства специфических белков.

Структура

Как и другие стероидные рецепторы, рецептор прогестерона имеет N-концевой регуляторный домен, домен связывания ДНК , шарнирную секцию и C-концевой домен связывания лиганда. Специальная функция активации транскрипции (TAF), называемая TAF3 , присутствует в рецепторе прогестерона-B, в сегменте B-upstream (BUS) на конце аминокислоты. Этот сегмент отсутствует в рецепторе-A.

Изоформы

Как было показано на мышах с дефицитом рецептора прогестерона, физиологические эффекты прогестерона полностью зависят от присутствия человеческого рецептора прогестерона (hPR), члена суперсемейства ядерных рецепторов стероидных рецепторов. Однокопийный человеческий ген (hPR) использует отдельные промоторы и трансляционные стартовые сайты для получения двух изоформ, hPR-A и -B, которые идентичны, за исключением дополнительных 165 аминокислот, присутствующих только на N-конце hPR-B. ^[12] Хотя hPR-B разделяет много важных структурных доменов с hPR-A, на самом деле они являются двумя функционально различными факторами транскрипции, опосредующими свои собственные гены ответа и физиологические эффекты с небольшим перекрытием. Избирательная абляция PR-A в мышиной модели, приводящая к исключительной продукции PR-B, неожиданно показала, что PR-B способствует, а не ингибирует пролиферацию эпителиальных клеток как в ответ на один эстроген, так и в присутствии прогестерона и эстрогена. Эти результаты свидетельствуют о том, что в матке изоформа PR-A необходима для противодействия пролиферации, вызванной эстрогеном, а также пролиферации, зависящей от PR-B.

Функциональные полиморфизмы

Шесть вариабельных участков, включая четыре полиморфизма и пять общих гаплотипов, были идентифицированы в гене PR человека. ^[13] Один полиморфизм промоутерной области, +331G/A, создает уникальный сайт начала транскрипции. Биохимические анализы показали, что полиморфизм +331G/A увеличивает транскрипцию гена PR, способствуя образованию hPR-B в линии клеток эндометриального рака Ишикавы. ^[14]

Несколько исследований в настоящее время не показали никакой связи между полиморфизмами гена рецептора прогестерона +331G/A и раком молочной железы или эндометрия. ^{[15] [16]} Однако эти последующие исследования не имели достаточного размера выборки и статистической мощности, чтобы сделать какие-либо окончательные выводы из-за редкости SNP +331A. В настоящее время неизвестно, какие полиморфизмы в этом рецепторе имеют значение для рака, если таковые имеются. Исследование 21 неевропейской популяции выявило два маркера в гаплотипе PROGINS гена PR, которые положительно коррелируют с раком яичников и молочной железы. ^[17]

Исследования на животных

Разработка

У мышей с нокаутированным геном ^{[ требуется разъяснение ]} PR ^{[ требуется разъяснение ]} было обнаружено серьезное нарушение лобулоальвеолярного развития молочных желез ^[18] , а также замедленное, но в остальном нормальное развитие молочных протоков в период полового созревания . ^{[19] [20]}

Поведение

^{[ требуется разъяснение ]}

Известно, что в перинатальном периоде жизни грызунов рецептор прогестерона (PR) временно экспрессируется как в вентральной области покрышки (VTA), так и в медиальной префронтальной коре (mPFC) мезокортикального дофаминергического пути. Активность PR в этот период времени влияет на развитие дофаминергической иннервации mPFC из VTA. Если активность PR изменяется, наблюдается изменение дофаминергической иннервации mPFC, а также будет затронута тирозингидроксилаза (TH), фермент, ограничивающий скорость синтеза дофамина, в VTA. Экспрессия TH в этой области является индикатором дофаминергической активности, которая, как полагают, участвует в нормальном и критическом развитии сложных когнитивных поведений, которые опосредуются мезокортикальным дофаминергическим путем, таким как рабочая память, внимание, поведенческое торможение и когнитивная гибкость. ^[21]

Исследования показали, что когда антагонист PR, такой как RU 486, вводится крысам в неонатальный период, в mPFC молодых грызунов наблюдается снижение плотности иммунореактивных клеток тирозингидроксилазы (TH-ir), сильного ко-экспрессора с иммунореактивностью PR (PR-ir). Позже, во взрослом возрасте, также наблюдается снижение уровней TH-ir в VTA. Это изменение в экспрессии волокон TH-ir, индикатор измененной дофаминергической активности в результате неонатального введения антагониста PR, как было показано, ухудшает более позднюю производительность при выполнении задач, которые измеряют поведенческое торможение и импульсивность, а также когнитивную гибкость во взрослом возрасте. Аналогичные нарушения когнитивной гибкости также наблюдались у мышей с нокаутом PR в результате снижения дофаминергической активности в VTA. ^[21]

Наоборот, когда агонист PR, такой как 17α-гидроксипрогестерона капроат, вводят грызунам в перинатальном периоде, по мере развития мезокортикального дофаминергического пути, дофаминергическая иннервация mPFC увеличивается. В результате плотность волокон TH-ir также увеличивается. Интересно, что это увеличение волокон TH-ir и дофаминергической активности также связано с нарушением когнитивной гибкости с увеличением персеверации в более позднем возрасте. ^[22]

В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что экспрессия PR во время раннего развития влияет на более позднее когнитивное функционирование у грызунов. Более того, кажется, что аномальные уровни активности PR во время этого критического периода развития мезокортикального дофаминергического пути могут иметь глубокие последствия для определенных поведенческих нейронных цепей, участвующих в формировании более позднего сложного когнитивного поведения. ^{[21] [22]}

Лиганды

Агонисты

• Эндогенные прогестагены (например, прогестерон )
• Синтетические прогестагены (например, норэтистерон , левоноргестрел , медроксипрогестерона ацетат , мегестрола ацетат , дидрогестерон , дроспиренон )

смешанный

• Селективные модуляторы рецепторов прогестерона (например, улипристала ацетат , телапристона ацетат , вилаприсан , азоприснил , азоприснил экамат ) ^[23]

Антагонисты

• Антипрогестагены (например, мифепристон , аглепристон , онапристон , лонаприсан , лилопристон , торипристон ) ^[23]

Взаимодействия

Было показано, что рецептор прогестерона взаимодействует с:

• КЛФ9 , ^[24]
• Ядерный рецепторный корепрессор 2 , ^[25] и
• UBE3A . ^[26]

Смотрите также

• Мембранный рецептор прогестерона
• Селективный модулятор рецепторов прогестерона
• Фитопрогестаген

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000082175 – Ensembl , май 2017 г.
2. GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031870 – Ensembl , май 2017 г.
3. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
4. "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
5. Misrahi M, Atger M, d'Auriol L, Loosfelt H, Meriel C, Fridlansky F, et al. (март 1987). «Полная аминокислотная последовательность человеческого рецептора прогестерона, выведенная из клонированной кДНК». Biochemical and Biophysical Research Communications . 143 (2): 740–8. doi :10.1016/0006-291X(87)91416-1. PMID  3551956.
6. Law ML, Kao FT, Wei Q, Hartz JA, Greene GL, Zarucki-Schulz T и др. (май 1987 г.). «Ген рецептора прогестерона сопоставлен с полосой хромосомы человека 11q13, местом расположения онкогена молочной железы int-2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 84 (9): 2877–81. Bibcode : 1987PNAS ...84.2877L. doi : 10.1073/pnas.84.9.2877 . PMC 304763. PMID  3472240. 
7. ensembl.org, Ген: ESR1 (ENSG00000091831)
8. Gadkar-Sable S, Shah C, Rosario G, Sachdeva G, Puri C (2005). «Рецепторы прогестерона: различные формы и функции в репродуктивных тканях». Frontiers in Bioscience . 10 (1–3): 2118–30. doi : 10.2741/1685 . PMID  15970482.
9. Kase NG, Speroff L, Glass RL (1999). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие . Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-683-30379-7.
10. Фриц МА, Сперофф Л (2005). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие . Хейгерстаун, Мэриленд: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-4795-0.
11. Falcone T, Hurd WW (22 мая 2013 г.). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия: практическое руководство. Springer Science & Business Media. стр. 39–. ISBN 978-1-4614-6837-0.
12. Kastner P, Krust A, Turcotte B, Stropp U, Tora L, Gronemeyer H, et al. (Май 1990). «Два отдельных промотора, регулируемых эстрогеном, генерируют транскрипты, кодирующие две функционально различные формы человеческих рецепторов прогестерона A и B». The EMBO Journal . 9 (5): 1603–14. doi :10.1002/j.1460-2075.1990.tb08280.x. PMC 551856. PMID  2328727 . 
13. Terry KL, De Vivo I, Titus-Ernstoff L, Sluss PM, Cramer DW (март 2005 г.). «Генетическая изменчивость гена рецептора прогестерона и риск рака яичников». American Journal of Epidemiology . 161 (5): 442–51. doi : 10.1093/aje/kwi064. PMC 1380205. PMID  15718480. 
14. De Vivo I, Huggins GS, Hankinson SE, Lescault PJ, Boezen M, Colditz GA и др. (сентябрь 2002 г.). «Функциональный полиморфизм в промоторе гена рецептора прогестерона, связанный с риском рака эндометрия». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (19): 12263–8. Bibcode : 2002PNAS...9912263D. doi : 10.1073/pnas.192172299 . PMC 129433. PMID  12218173 . 
15. Feigelson HS, Rodriguez C, Jacobs EJ, Diver WR, Thun MJ, Calle EE (июнь 2004 г.). «Нет связи между полиморфизмом гена рецептора прогестерона +331G/A и раком груди». Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention . 13 (6): 1084–5. doi : 10.1158/1055-9965.1084.13.6 . PMID  15184270. S2CID  46282046.
16. Dossus L, Canzian F, Kaaks R, Boumertit A, Weiderpass E (июль 2006 г.). «Нет связи между полиморфизмом гена рецептора прогестерона +331G/A и раком эндометрия». Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention . 15 (7): 1415–6. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-06-0215 . PMID  16835347.
17. Rockwell LC, Rowe EJ, Arnson K, Jackson F, Froment A, Ndumbe P и др. (2012). «Всемирное распределение аллельных вариаций в локусе рецептора прогестерона и частота женских репродуктивных раковых заболеваний». American Journal of Human Biology . 24 (1): 42–51. doi :10.1002/ajhb.21233. PMID  22121098. S2CID  205302494.
18. Macias H, Hinck L (2012). «Развитие молочной железы». Wiley Interdisciplinary Reviews. Developmental Biology . 1 (4): 533–57. doi :10.1002/wdev.35. PMC 3404495. PMID  22844349 . 
19. Hilton HN, Graham JD, Clarke CL (сентябрь 2015 г.). «Мини-обзор: регуляция пролиферации прогестероном в нормальной человеческой груди и при раке груди: история двух сценариев?». Молекулярная эндокринология . 29 (9): 1230–42. doi :10.1210/me.2015-1152. PMC 5414684. PMID 26266959  . 
20. Aupperlee MD, Leipprandt JR, Bennett JM, Schwartz RC, Haslam SZ (май 2013 г.). «Амфирегулин опосредует прогестерон-индуцированное развитие молочных протоков во время полового созревания». Breast Cancer Research . 15 (3): R44. doi : 10.1186/bcr3431 . PMC 3738150. PMID  23705924 . 
21. Willing J, Wagner CK (2016). «Экспрессия рецепторов прогестерона в развивающемся мезокортикальном дофаминовом пути: важность для сложного когнитивного поведения во взрослом возрасте». Neuroendocrinology . 103 (3–4): 207–22. doi :10.1159/000434725. PMC 4675705 . PMID  26065828. 
22. Willing J, Wagner CK (январь 2016 г.). «Воздействие синтетического прогестина, 17α-гидроксипрогестерона капроата во время развития ухудшает когнитивную гибкость во взрослом возрасте». Эндокринология . 157 (1): 77–82. doi :10.1210/en.2015-1775. PMC 4701880. PMID  26556535 . 
23. Knutson TP, Lange CA (апрель 2014 г.). «Отслеживание действий, опосредованных рецепторами прогестерона при раке груди». Pharmacology & Therapeutics . 142 (1): 114–25. doi :10.1016/j.pharmthera.2013.11.010. PMC 3943696 . PMID  24291072. 
24. Zhang XL, Zhang D, Michel FJ, Blum JL, Simmen FA, Simmen RC (июнь 2003 г.). «Избирательные взаимодействия белка, связывающего элемент транскрипции типа Круппеля 9/базовый белок транскрипции с изоформами рецепторов прогестерона A и B определяют транскрипционную активность генов, чувствительных к прогестерону, в эндометриальных эпителиальных клетках». Журнал биологической химии . 278 (24): 21474–82. doi : 10.1074/jbc.M212098200 . PMID  12672823.
25. Giangrande PH, Kimbrel EA, Edwards DP, McDonnell DP (май 2000 г.). «Противоположные транскрипционные активности двух изоформ рецептора человеческого прогестерона обусловлены дифференциальным связыванием кофакторов». Molecular and Cellular Biology . 20 (9): 3102–15. doi :10.1128/MCB.20.9.3102-3115.2000. PMC 85605 . PMID  10757795. 
26. Nawaz Z, Lonard DM, Smith CL, Lev-Lehman E, Tsai SY, Tsai MJ и др. (февраль 1999 г.). «Связанный с синдромом Ангельмана белок E6-AP является коактиватором суперсемейства ядерных гормональных рецепторов». Молекулярная и клеточная биология . 19 (2): 1182–9. doi : 10.1128/mcb.19.2.1182. PMC 116047. PMID  9891052. 

Дальнейшее чтение

• Butnor KJ, Burchette JL, Robboy SJ (июль 1999 г.). «Активность рецепторов прогестерона при диссеминированном лейомиоматозе брюшины». Международный журнал гинекологической патологии . 18 (3): 259–64. doi :10.1097/00004347-199907000-00012. PMID  12090595.
• Leonhardt SA, Boonyaratanakornkit V, Edwards DP (ноябрь 2003 г.). «Транскрипция рецептора прогестерона и нетранскрипционные механизмы сигнализации». Steroids . 68 (10–13): 761–70. doi :10.1016/S0039-128X(03)00129-6. PMID  14667966. S2CID  7533810.
• Conneely OM, Mulac-Jericevic B, Lydon JP (ноябрь 2003 г.). «Прогестеронзависимая регуляция женской репродуктивной активности двумя различными изоформами рецепторов прогестерона». Steroids . 68 (10–13): 771–8. doi :10.1016/S0039-128X(03)00126-0. PMID  14667967. S2CID  13600266.
• Bagchi MK, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW (апрель 1992 г.). «Лигандное и ДНК-зависимое фосфорилирование рецептора человеческого прогестерона in vitro». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (7): 2664–8. Bibcode : 1992PNAS...89.2664B. doi : 10.1073/pnas.89.7.2664 . PMC  48722. PMID  1557371.
• Kastner P, Krust A, Turcotte B, Stropp U, Tora L, Gronemeyer H и др. (май 1990 г.). «Два отдельных промотора, регулируемых эстрогеном, генерируют транскрипты, кодирующие две функционально различные формы человеческих рецепторов прогестерона A и B». The EMBO Journal . 9 (5): 1603–14. doi :10.1002/j.1460-2075.1990.tb08280.x. PMC  551856 . PMID  2328727.
• Guiochon-Mantel A, Loosfelt H, Lescop P, Sar S, Atger M, Perrot-Applanat M и др. (июнь 1989 г.). «Механизмы ядерной локализации рецептора прогестерона: доказательства взаимодействия между мономерами». Cell . 57 (7): 1147–54. doi : 10.1016/0092-8674(89)90052-4 . PMID  2736623.
• Fernandez MD, Carter GD, Palmer TN (январь 1983 г.). «Взаимодействие канренона с рецепторами эстрогена и прогестерона в цитозоле матки человека». British Journal of Clinical Pharmacology . 15 (1): 95–101. doi :10.1111/j.1365-2125.1983.tb01470.x. PMC  1427833 . PMID  6849751.
• Оньяте СА, Цай СЙ, Цай МДж, О'Мэлли БВ (ноябрь 1995 г.). "Последовательность и характеристика коактиватора для суперсемейства рецепторов стероидных гормонов". Science . 270 (5240): 1354–7. Bibcode :1995Sci...270.1354O. doi :10.1126/science.270.5240.1354. PMID  7481822. S2CID  28749162.
• Zhang Y, Beck CA, Poletti A, Edwards DP, Weigel NL (декабрь 1994 г.). «Идентификация участков фосфорилирования, уникальных для формы B человеческого рецептора прогестерона. Фосфорилирование in vitro казеинкиназой II». Журнал биологической химии . 269 (49): 31034–40. doi : 10.1016/S0021-9258(18)47386-3 . PMID  7983041.
• Mansour I, Reznikoff-Etievant MF, Netter A (август 1994 г.). «Нет доказательств экспрессии рецептора прогестерона на лимфоцитах периферической крови во время беременности». Human Reproduction . 9 (8): 1546–9. doi :10.1093/oxfordjournals.humrep.a138746. PMID  7989520.
• Kalkhoven E, Wissink S, van der Saag PT, van der Burg B (март 1996). «Отрицательное взаимодействие между субъединицей RelA(p65) NF-kappaB и рецептором прогестерона». Журнал биологической химии . 271 (11): 6217–24. doi : 10.1074/jbc.271.11.6217 . PMID  8626413.
• Wang JD, Zhu JB, Fu Y, Shi WL, Qiao GM, Wang YQ и др. (февраль 1996 г.). «Иммунореактивность рецептора прогестерона на уровне материнско-фетального интерфейса в первом триместре беременности: исследование популяции трофобласта». Human Reproduction . 11 (2): 413–9. doi :10.1093/humrep/11.2.413. PMID  8671234.
• Thénot S, Henriquet C, Rochefort H, Cavaillès V (май 1997 г.). «Дифференциальное взаимодействие ядерных рецепторов с предполагаемым человеческим транскрипционным коактиватором hTIF1». Журнал биологической химии . 272 ​​(18): 12062–8. doi : 10.1074/jbc.272.18.12062 . PMID  9115274.
• Jenster G, Spencer TE, Burcin MM, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW (июль 1997 г.). «Индукция транскрипции генов стероидными рецепторами: двухэтапная модель». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (15): 7879–84. Bibcode : 1997PNAS...94.7879J. doi : 10.1073 /pnas.94.15.7879 . PMC  21523. PMID  9223281.
• Shanker YG, Sharma SC, Rao AJ (сентябрь 1997 г.). «Экспрессия мРНК рецептора прогестерона в плаценте человека в первом триместре». Biochemistry and Molecular Biology International . 42 (6): 1235–40. doi : 10.1080/15216549700203701 . PMID  9305541. S2CID  24959703.
• Richer JK, Lange CA, Wierman AM, Brooks KM, Tung L, Takimoto GS и др. (апрель 1998 г.). «Варианты рецепторов прогестерона, обнаруженные в клетках молочной железы, подавляют транскрипцию рецепторами дикого типа». Breast Cancer Research and Treatment . 48 (3): 231–41. doi :10.1023/A:1005941117247. PMID  9598870. S2CID  27266907.
• Williams SP, Sigler PB (май 1998). "Атомная структура прогестерона в комплексе с его рецептором". Nature . 393 (6683): ​​392–6. Bibcode :1998Natur.393..392W. doi :10.1038/30775. PMID  9620806. S2CID  4424486.
• Boonyaratanakornkit V, Melvin V, Prendergast P, Altmann M, Ronfani L, Bianchi ME и др. (август 1998 г.). «Высокомобильные группы хроматина белков 1 и 2 функционально взаимодействуют с рецепторами стероидных гормонов для усиления их связывания с ДНК in vitro и транскрипционной активности в клетках млекопитающих». Молекулярная и клеточная биология . 18 (8): 4471–87. doi :10.1128/mcb.18.8.4471. PMC  109033. PMID  9671457 .
• Nawaz Z, Lonard DM, Smith CL, Lev-Lehman E, Tsai SY, Tsai MJ и др. (февраль 1999 г.). «Белок, ассоциированный с синдромом Ангельмана, E6-AP, является коактиватором суперсемейства ядерных гормональных рецепторов». Молекулярная и клеточная биология . 19 (2): 1182–9. doi : 10.1128/mcb.19.2.1182. PMC  116047. PMID  9891052.

Внешние ссылки

• Прогестерон+рецепторы в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)

В статье использован текст из общедоступных источников Pfam и InterPro : IPR000342