stringtranslate.com

Рианодиновый рецептор

Рецепторы рианодина ( сокращенно RyR ) образуют класс внутриклеточных кальциевых каналов в различных формах возбудимых тканей животных, таких как мышцы и нейроны . [1] Существует три основные изоформы рецептора рианодина, которые встречаются в разных тканях и участвуют в различных сигнальных путях, включающих высвобождение кальция из внутриклеточных органелл. Изоформа рецептора рианодина RYR2 является основным клеточным медиатором кальций-индуцированного высвобождения кальция (CICR) в клетках животных .

Этимология

Рианодин

Рецепторы рианодина названы в честь растительного алкалоида рианодина , который проявляет к ним высокое сродство.

Изоформы

Существует несколько изоформ рианодиновых рецепторов :

Физиология

Рианодиновые рецепторы опосредуют высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и эндоплазматического ретикулума , что является важным этапом сокращения мышц . [1] В скелетных мышцах активация рианодиновых рецепторов происходит посредством физического соединения с дигидропиридиновым рецептором (потенциал-зависимый кальциевый канал L-типа ), тогда как в сердечной мышце основным механизмом активации является высвобождение кальция , вызванное кальцием, что вызывает отток кальция из саркоплазматического ретикулума. [3]

Было показано, что высвобождение кальция из ряда рианодиновых рецепторов в кластере рианодиновых рецепторов приводит к пространственно-временному ограниченному повышению цитозольного кальция, которое можно визуализировать как кальциевую искру . [4] Рианодиновые рецепторы расположены очень близко к митохондриям, и было показано, что высвобождение кальция из RyR регулирует выработку АТФ в клетках сердца и поджелудочной железы. [5] [6] [7]

Рецепторы рианодина похожи на рецептор инозитолтрифосфата (IP 3 или InsP 3 ) и стимулируются для транспортировки Ca 2+ в цитозоль путем распознавания Ca 2+ на его цитозольной стороне , тем самым устанавливая механизм положительной обратной связи ; небольшое количество Ca 2+ в цитозоле около рецептора заставит его высвобождать еще больше Ca 2+ (выделение кальция, вызванное кальцием/CICR). [1] Однако, по мере того, как концентрация внутриклеточного Ca 2+ повышается, это может вызвать закрытие RyR, предотвращая полное истощение SR. Таким образом, это открытие указывает на то, что график вероятности открытия для RyR в зависимости от концентрации Ca 2+ представляет собой колоколообразную кривую. [8] Кроме того, RyR может определять концентрацию Ca 2+ внутри ER/SR и спонтанно открываться в процессе, известном как высвобождение кальция, вызванное перегрузкой хранилища (SOICR). [9]

RyR особенно важны в нейронах и мышечных клетках . В клетках сердца и поджелудочной железы в активации рецепторов участвует другой вторичный мессенджер ( циклическая АДФ-рибоза ).

Локализованная и ограниченная по времени активность Ca 2+ в цитозоле также называется волной Ca 2+ . Построение волны осуществляется

Ассоциированные белки

RyR образуют стыковочные платформы для множества белков и лигандов малых молекул. [1] Известно, что специфичная для сердца изоформа рецептора (RyR2) образует четвертичный комплекс с люминальным кальсеквестрином , юнктином и триадином . [10] Кальсеквестрин имеет несколько участков связывания Ca 2+ и связывает ионы Ca 2+ с очень низкой аффинностью, поэтому они могут легко высвобождаться.


Фармакология

Различные другие молекулы могут взаимодействовать с рианодиновым рецептором и регулировать его. Например: димеризованная физическая связь Гомера , связывающая рецепторы инозитолтрифосфата (IP3R) и рианодиновые рецепторы на внутриклеточных кальциевых хранилищах с метаботропными глутаматными рецепторами группы 1 на поверхности клеток и адренергическим рецептором Alpha-1D [14]

Рианодин

Растительный алкалоид рианодин, в честь которого был назван этот рецептор, стал бесценным исследовательским инструментом. Он может блокировать фазовое высвобождение кальция, но в низких дозах может не блокировать тоническое кумулятивное высвобождение кальция. Связывание рианодина с RyR зависит от использования , то есть каналы должны быть в активированном состоянии. При низких (<10 микромолярных , работает даже при наномолярных) концентрациях связывание рианодина блокирует RyR в долгоживущем субпроводящем (полуоткрытом) состоянии и в конечном итоге истощает хранилище, в то время как более высокие (~100 микромолярных) концентрации необратимо ингибируют открытие каналов.

Кофеин

RyR активируются миллимолярными концентрациями кофеина . Высокие (более 5 ммоль/л) концентрации кофеина вызывают выраженное увеличение (от микромолярных до пикомолярных) чувствительности RyR к Ca 2+ в присутствии кофеина, так что базальные концентрации Ca 2+ становятся активирующими. При низких миллимолярных концентрациях кофеина рецептор открывается квантовым образом, но имеет сложное поведение с точки зрения повторного использования кофеина или зависимости от цитозольных или люминальных концентраций кальция.

Роль в заболевании

Мутации RyR1 связаны со злокачественной гипертермией и заболеванием центрального ядра . [15] Рецепторы RyR1 мутантного типа, подвергшиеся воздействию летучих анестетиков или других триггерных агентов, могут демонстрировать повышенное сродство к цитоплазматическому Ca 2+ в активирующих участках, а также пониженное сродство к цитоплазматическому Ca 2+ в ингибирующих участках. [16] Нарушение этого механизма обратной связи приводит к неконтролируемому высвобождению Ca 2+ в цитоплазму, а повышенный гидролиз АТФ в результате того, что ферменты АТФазы возвращают Ca 2+ обратно в саркоплазматический ретикулум, приводит к чрезмерному выделению тепла. [17]

Мутации RyR2 играют роль в полиморфной желудочковой тахикардии, вызванной стрессом (форма сердечной аритмии ) и АДПЖ . [2] Также было показано, что уровни типа RyR3 значительно повышены в клетках PC12, сверхэкспрессирующих мутантный человеческий Пресенилин 1 , и в мозговой ткани у мышей knockin, которые экспрессируют мутантный Пресенилин 1 на нормальном уровне, [18] и, таким образом, могут играть роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера . [19]

Наличие антител к рианодиновым рецепторам в сыворотке крови также связывают с миастенией гравис (т.е. МГ). [1] У людей с МГ, имеющих антитела, направленные против рианодиновых рецепторов, обычно наблюдается более тяжелая форма генерализованной МГ, при которой слабость скелетных мышц затрагивает мышцы, управляющие основными жизненными функциями. [20]

Внезапная сердечная смерть у нескольких молодых людей в общине амишей (четверо из которых были из одной семьи) была связана с гомозиготной дупликацией мутантного гена RyR2 (рецептор рианодина). [21] Нормальные (дикого типа) рецепторы рианодина участвуют в CICR в сердце и других мышцах, а RyR2 функционирует в основном в миокарде (сердечной мышце).

Структура

Цитоплазматическая поверхность фосфорилированного RyR2 в открытой конформации. PDB : 7U9R

Рецепторы рианодина представляют собой многодоменные гомотетрамеры, которые регулируют внутриклеточное высвобождение ионов кальция из саркоплазматического и эндоплазматического ретикулума. [22] Они являются крупнейшими известными ионными каналами с массой, превышающей 2 мегадальтона, а их структурная сложность обеспечивает широкий спектр механизмов аллостерической регуляции. [23] [24]

Структура крио-ЭМ RyR1 выявила большую цитозольную сборку, построенную на расширенном α-соленоидном каркасе, соединяющем ключевые регуляторные домены с порой. Архитектура пор RyR1 разделяет общую структуру суперсемейства шести трансмембранных ионных каналов. Уникальный домен, вставленный между второй и третьей трансмембранными спиралями, тесно взаимодействует с парными EF-руками, происходящими из α-соленоидного каркаса, что предполагает механизм для пропускания канала Ca 2+ . [1] [25]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdef Santulli G, Marks AR (2015). «Важнейшие роли внутриклеточных каналов высвобождения кальция в мышцах, мозге, метаболизме и старении». Current Molecular Pharmacology . 8 (2): 206–222. doi :10.2174/1874467208666150507105105. PMID  25966694.
  2. ^ ab Zucchi R, Ronca-Testoni S (март 1997). «Ca2+-канал саркоплазматического ретикулума/рецептор рианодина: модуляция эндогенными эффекторами, лекарствами и болезненными состояниями». Pharmacological Reviews . 49 (1): 1–51. PMID  9085308.
  3. ^ Fabiato A (июль 1983). «Вызванное кальцием высвобождение кальция из сердечного саркоплазматического ретикулума». Американский журнал физиологии . 245 (1): C1-14. doi :10.1152/ajpcell.1983.245.1.C1. PMID  6346892.
  4. ^ Cheng H, Lederer WJ, Cannell MB (октябрь 1993 г.). «Кальциевые искры: элементарные события, лежащие в основе сопряжения возбуждения и сокращения в сердечной мышце». Science . 262 (5134): 740–744. Bibcode :1993Sci...262..740C. doi :10.1126/science.8235594. PMID  8235594.
  5. ^ Bround MJ, Wambolt R, Luciani DS, Kulpa JE, Rodrigues B, Brownsey RW и др. (июнь 2013 г.). «Производство АТФ кардиомиоцитов, метаболическая гибкость и выживание требуют потока кальция через рецепторы рианодина сердца in vivo». Журнал биологической химии . 288 (26): 18975–18986. doi : 10.1074/jbc.M112.427062 . PMC 3696672. PMID  23678000 . 
  6. ^ Tsuboi T, da Silva Xavier G, Holz GG, Jouaville LS, Thomas AP, Rutter GA (январь 2003 г.). «Глюкагоноподобный пептид-1 мобилизует внутриклеточный Ca2+ и стимулирует синтез митохондриальной АТФ в бета-клетках поджелудочной железы MIN6». The Biochemical Journal . 369 (Pt 2): 287–299. doi :10.1042/BJ20021288. PMC 1223096 . PMID  12410638. 
  7. ^ Dror V, Kalynyak TB, Bychkivska Y, Frey MH, Tee M, Jeffrey KD и др. (апрель 2008 г.). «Глюкозные и эндоплазматические ретикулумные кальциевые каналы регулируют HIF-1beta через пресенилин в панкреатических бета-клетках». Журнал биологической химии . 283 (15): 9909–9916. doi : 10.1074/jbc.M710601200 . PMID  18174159.
  8. ^ Meissner G, Darling E, Eveleth J (январь 1986). «Кинетика быстрого высвобождения Ca2+ саркоплазматическим ретикулумом. Эффекты Ca2+, Mg2+ и адениновых нуклеотидов». Биохимия . 25 (1): 236–244. doi :10.1021/bi00349a033. PMID  3754147.
  9. ^ Van Petegem F (сентябрь 2012 г.). «Рецепторы рианодина: структура и функция». Журнал биологической химии . 287 (38): 31624–31632. doi : 10.1074/jbc.r112.349068 . PMC 3442496. PMID  22822064 . 
  10. ^ Handhle A, Ormonde CE, Thomas NL, Bralesford C, Williams AJ, Lai FA, Zissimopoulos S (ноябрь 2016 г.). «Кальсеквестрин напрямую взаимодействует с просветным доменом сердечного рианодинового рецептора». Journal of Cell Science . 129 (21): 3983–3988. doi :10.1242/jcs.191643. PMC 5117208 . PMID  27609834. 
  11. ^ Vites AM, Pappano AJ (март 1994). «Различные режимы ингибирования рутениевым красным и рианодином кальций-индуцированного высвобождения кальция в предсердии птиц». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 268 (3): 1476–1484. PMID  7511166.
  12. ^ Xu L, Tripathy A, Pasek DA, Meissner G (сентябрь 1998 г.). «Потенциал фармакологии рианодиновых рецепторов/каналов высвобождения кальция». Annals of the New York Academy of Sciences . 853 (1): 130–148. Bibcode : 1998NYASA.853..130T. doi : 10.1111/j.1749-6632.1998.tb08262.x. PMID  10603942. S2CID  86436194.
  13. ^ Wang YX, Zheng YM, Mei QB, Wang QS, Collier ML, Fleischer S, et al. (март 2004 г.). "FKBP12.6 и cADPR-регуляция высвобождения Ca2+ в гладкомышечных клетках". American Journal of Physiology. Cell Physiology . 286 (3): C538–C546. doi :10.1152/ajpcell.00106.2003. PMID  14592808. S2CID  20900277.
  14. ^ Tu JC, Xiao B, Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K, Li M и др. (октябрь 1998 г.). «Гомер связывает новый мотив, богатый пролином, и связывает метаботропные рецепторы глутамата группы 1 с рецепторами IP3». Neuron . 21 (4): 717–726. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80589-9 . PMID  9808459. S2CID  2851554.
  15. ^ Robinson RL, Brooks C, Brown SL, Ellis FR, Halsall PJ, Quinnell RJ и др. (август 2002 г.). «Мутации RYR1, вызывающие заболевание центрального ядра, связаны с более тяжелыми фенотипами контрактуры при злокачественной гипертермии in vitro». Human Mutation . 20 (2): 88–97. doi : 10.1002/humu.10098 . PMID  12124989. S2CID  21497303.
  16. ^ Yang T, Ta TA, Pessah IN, Allen PD (июль 2003 г.). «Функциональные дефекты в шести мутациях изоформы-1 рианодинового рецептора (RyR1), связанных со злокачественной гипертермией, и их влияние на скелетное возбуждение-сокращение». Журнал биологической химии . 278 (28): 25722–25730. doi : 10.1074/jbc.m302165200 . PMID  12732639.
  17. ^ Рейс М., Фарадж М., де Мейс Л. (2002-01-01). «Термогенез и расход энергии: контроль выработки тепла Ca(2+)-АТФазой быстрых и медленных мышц». Молекулярная мембранная биология . 19 (4): 301–310. doi : 10.1080/09687680210166217 . PMID  12512777. S2CID  10720335.
  18. ^ Chan SL, Mayne M, Holden CP, Geiger JD, Mattson MP (июнь 2000 г.). «Мутации пресенилина-1 увеличивают уровни рианодиновых рецепторов и высвобождение кальция в клетках PC12 и корковых нейронах». Журнал биологической химии . 275 (24): 18195–18200. doi : 10.1074/jbc.M000040200 . PMID  10764737.
  19. ^ Gong S, Su BB, Tovar H, Mao C, Gonzalez V, Liu Y и др. (июнь 2018 г.). «Полиморфизмы в гене RYR3 связаны с риском и возрастом начала гипертонии, диабета и болезни Альцгеймера». American Journal of Hypertension . 31 (7): 818–826. doi : 10.1093/ajh/hpy046 . PMID  29590321.
  20. ^ Gilhus NE (июль 2023 г.). «Миастения гравис, респираторная функция и заболевания дыхательных путей». Журнал неврологии . 270 (7): 3329–3340. doi :10.1007/s00415-023-11733-y. PMC 10132430. PMID  37101094 . 
  21. ^ Tester DJ, Bombei HM, Fitzgerald KK, Giudicessi JR, Pitel BA, Thorland EC и др. (март 2020 г.). «Идентификация новой гомозиготной мультиэкзонной дупликации в RYR2 среди детей с необъяснимыми внезапными смертями, связанными с физической нагрузкой, в общине амишей». JAMA Cardiology . 5 (3): 13–18. doi :10.1001/jamacardio.2019.5400. PMC 6990654 . PMID  31913406. 
  22. ^ Santulli G, Lewis D, des Georges A, Marks AR, Frank J (2018). «Структура и функция рецептора рианодина в здоровье и патологии». В Harris JR, Boekema EJ (ред.). Комплексы мембранных белков: структура и функция . Т. 87. Сингапур: Springer Singapore. стр. 329–352. doi :10.1007/978-981-10-7757-9_11. ISBN 978-981-10-7756-2. PMC  5936639 . PMID  29464565. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  23. ^ Lanner JT, Georgiou DK, Joshi AD, Hamilton SL (ноябрь 2010 г.). «Рецепторы рианодина: структура, экспрессия, молекулярные детали и функция высвобождения кальция». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 2 (11): a003996. doi :10.1101/cshperspect.a003996. PMC 2964179. PMID  20961976 . 
  24. ^ Van Petegem F (январь 2015). «Ryanodine рецепторы: аллостерические гиганты ионных каналов». Журнал молекулярной биологии . 427 (1): 31–53. doi :10.1016/j.jmb.2014.08.004. PMID  25134758.
  25. ^ Залк ​​Р., Кларк О.Б., Де Жорж А., Грассуччи Р.А., Рейкен С., Мансия Ф. и др. (январь 2015 г.). «Структура рианодинового рецептора млекопитающих». Природа . 517 (7532): 44–49. Бибкод : 2015Natur.517...44Z. дои : 10.1038/nature13950. ПМК 4300236 . ПМИД  25470061. 

Внешние ссылки