Рецепторы дофамина представляют собой класс рецепторов, связанных с G-белком , которые широко распространены в центральной нервной системе (ЦНС) позвоночных . Рецепторы дофамина активируют различные эффекторы не только посредством взаимодействия G-белков, но также путем передачи сигналов посредством взаимодействий различных белков (белков, взаимодействующих с рецепторами дофамина). [1] Нейромедиатор дофамин является основным эндогенным лигандом дофаминовых рецепторов.
Рецепторы дофамина участвуют во многих неврологических процессах, включая мотивационную и стимулирующую значимость, познание, память, обучение и контроль мелкой моторики, а также модуляцию нейроэндокринной сигнализации . Аномальная передача сигналов дофаминовых рецепторов и функция дофаминергических нервов связаны с некоторыми нервно-психическими расстройствами. [2] Таким образом, дофаминовые рецепторы являются распространенной мишенью неврологических препаратов; антипсихотики часто являются антагонистами дофаминовых рецепторов , тогда как психостимуляторы обычно являются непрямыми агонистами дофаминовых рецепторов.
Существование нескольких типов рецепторов дофамина было впервые предложено в 1976 году. [3] [4] Существует по крайней мере пять подтипов дофаминовых рецепторов: D 1 , D 2 , D 3 , D 4 и D 5 . Рецепторы D1 и D5 являются членами D1 - подобного семейства дофаминовых рецепторов, тогда как рецепторы D2 , D3 и D4 являются членами D2 - подобного семейства . Есть также некоторые данные, свидетельствующие о существовании возможных дофаминовых рецепторов D6 и D7 , но такие рецепторы окончательно не идентифицированы. [5]
На глобальном уровне рецепторы D1 широко распространены по всему мозгу. Более того, подтипы рецепторов D 1-2 обнаруживаются в 10–100 раз выше, чем подтипы D 3-5 . [6]
Рецепторы семейства D1 - подобных связаны с G - белком Gsα . D 1 также связан с Golf.
G sα впоследствии активирует аденилатциклазу , увеличивая внутриклеточную концентрацию вторичного мессенджера циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). [7]
Рецепторы семейства D2 - подобных связаны с G-белком Giα , который непосредственно ингибирует образование цАМФ путем ингибирования фермента аденилатциклазы. [8]
Было показано, что дофаминовые рецепторы гетеромеризуются с рядом других рецепторов, связанных с G-белком . [15] В частности, рецептор D2 считается основным узлом в сети гетеромеров GPCR . [16] Протомеры состоят из
Изорецепторы [17]
Неизорецепторы
Дофаминовый рецептор D1 и дофаминовый рецептор D5 представляют собой Gs - связанные рецепторы, которые стимулируют аденилатциклазу к выработке цАМФ , что, в свою очередь, увеличивает внутриклеточный кальций и опосредует ряд других функций. Рецепторы класса D2 производят противоположный эффект, поскольку они представляют собой Gαi и/или Gαo - связанные рецепторы, которые блокируют активность аденилатциклазы. Активность протеинкиназы А, опосредованной цАМФ , также приводит к фосфорилированию DARPP-32 , ингибитора протеинфосфатазы 1 . Устойчивая активность рецептора D1 контролируется Cyclin-зависимой киназой 5 . Активация дофаминового рецептора Са 2+ /кальмодулинзависимой протеинкиназы II может быть цАМФ-зависимой или независимой. [18]
Путь, опосредованный цАМФ, приводит к усилению активности фосфорилирования PKA, которая обычно поддерживается в равновесии с помощью PP1. Ингибирование PP1, опосредованное DARPP-32, усиливает PKA-фосфорилирование AMPA, NMDA и выпрямляющих внутрь калиевых каналов, увеличивая токи AMPA и NMDA и одновременно уменьшая калиевую проводимость. [7]
Агонизм рецептора D1 и блокада рецептора D2 также увеличивают трансляцию мРНК за счет фосфорилирования рибосомального белка s6 , что приводит к активации mTOR. Поведенческие последствия неизвестны. Рецепторы дофамина могут также регулировать ионные каналы и BDNF независимо от цАМФ, возможно, посредством прямых взаимодействий. Имеются доказательства того, что агонизм рецептора D1 регулирует фосфолипазу С независимо от цАМФ, однако последствия и механизмы остаются плохо изученными. Передача сигналов рецептора D2 может опосредовать активность протеинкиназы B , аррестина бета 2 и GSK-3 , а ингибирование этих белков приводит к остановке гиперлокомоции у крыс, получавших амфетамин . Рецепторы дофамина также могут трансактивировать рецепторные тирозинкиназы . [18]
Рекрутирование бета-аррестина опосредовано G-протеинкиназами, которые фосфорилируют и инактивируют дофаминовые рецепторы после стимуляции. Хотя бета-аррестин играет роль в десенсибилизации рецепторов, он также может иметь решающее значение для реализации последующих эффектов дофаминовых рецепторов. Было показано, что бета-аррестин образует комплексы с киназой MAP, что приводит к активации киназ, регулируемых внеклеточными сигналами . Более того, было показано, что этот путь участвует в двигательном ответе, опосредованном дофаминовым рецептором D1. Стимуляция дофаминового рецептора D2 приводит к образованию белкового комплекса Akt/бета-аррестин/ PP2A , который ингибирует Akt посредством фосфорилирования PP2A, тем самым деингибируя GSK-3. [19]
Рецепторы дофамина контролируют передачу нервных сигналов, которые модулируют многие важные модели поведения, такие как пространственная рабочая память . [20] Дофамин также играет важную роль в системе вознаграждения , значимости стимулов , когнитивных способностях , высвобождении пролактина , рвоте и двигательной функции. [21]
У людей легочная артерия экспрессирует D 1 , D 2 , D 4 и D 5 и подтипы рецепторов, что может объяснять сосудорасширяющее действие дофамина в крови. [22] Подобные подтипы рецепторов также были обнаружены в эпикарде , миокарде и эндокарде сердца. [23] У крыс D 1 -подобные рецепторы присутствуют на гладких мышцах кровеносных сосудов большинства основных органов. [24]
Рецепторы D4 были идентифицированы в предсердиях сердца крысы и человека . [25] Дофамин увеличивает сократимость миокарда и сердечный выброс , не изменяя частоту сердечных сокращений , передавая сигнал через дофаминовые рецепторы. [5]
Дофаминовые рецепторы присутствуют вдоль нефронов в почках , при этом эпителиальные клетки проксимальных канальцев имеют наибольшую плотность. [24] У крыс D1 - подобные рецепторы присутствуют на юкстагломерулярном аппарате и почечных канальцах , тогда как D2 - подобные рецепторы присутствуют на клубочках , клетках клубочковой зоны коры надпочечников, почечных канальцах и постганглионарных симпатических нервных окончаниях . . [24] Передача сигналов дофамина влияет на диурез и натрийурез . [5]
Дисфункция дофаминергической нейротрансмиссии в ЦНС связана с различными нервно-психическими расстройствами, включая социальную фобию , [26] синдром Туретта , [27] болезнь Паркинсона , [28] шизофрению , [27] злокачественный нейролептический синдром , [29] синдром внимания. синдром дефицита с гиперактивностью (СДВГ) [30] и наркотическая и алкогольная зависимость . [27] [31]
Дофаминовые рецепторы уже много лет признаются важными компонентами механизма СДВГ. Препараты, используемые для лечения СДВГ, включая метилфенидат и амфетамин , оказывают значительное влияние на передачу сигналов дофамина в нейронах. Исследования ассоциации генов выявили участие нескольких генов в сигнальных путях дофамина; в частности, было показано, что вариант D 4.7 D 4 чаще встречается у пациентов с СДВГ. [32] Пациенты с СДВГ с аллелем 4,7 также имеют тенденцию иметь лучшие когнитивные способности и долгосрочные результаты по сравнению с пациентами с СДВГ без аллели 4,7, что позволяет предположить, что этот аллель связан с более доброкачественной формой СДВГ. [32]
Аллель D 4.7 подавляет экспрессию гена по сравнению с другими вариантами. [33]
Дофамин является основным нейромедиатором, участвующим в мезолимбическом пути вознаграждения и подкрепления в мозге. Хотя долгое время считалось, что дофамин является причиной приятных ощущений, таких как эйфория, многие исследования и эксперименты на эту тему показали, что это не так; скорее, дофамин в мезолимбическом пути отвечает за подкрепление поведения («желание»), не вызывая никакого ощущения «приязни» сам по себе. [34] [35] [36] [37] Мезолимбический дофамин и родственные ему рецепторы являются основным механизмом, посредством которого развивается поведение, связанное с поиском наркотиков ( Incentive Salience ), а многие рекреационные наркотики , такие как кокаин и замещенные амфетамины , ингибируют транспортер дофамина. (DAT), белок, ответственный за удаление дофамина из нервного синапса . Когда активность DAT блокируется, синапс наполняется дофамином и усиливает дофаминергическую передачу сигналов. Когда это происходит, особенно в прилежащем ядре , [38] увеличение передачи сигналов рецептором D 1 [31] и снижение D 2 [38] опосредует фактор «стимулирующей значимости» и может значительно усилить положительные ассоциации с препаратом в мозге. [37]
Патологическая азартная игра классифицируется как расстройство психического здоровья, связанное с расстройством обсессивно-компульсивного спектра и поведенческой зависимостью. Дофамин связан с вознаграждением и подкреплением в отношении поведения и наркозависимости. [39] Роль между дофамином и патологической азартной игрой может быть связующим звеном между показателями дофамина и метаболитов дофамина в спинномозговой жидкости при патологической азартной игре. [40] Молекулярно-генетическое исследование показывает, что патологическая азартная игра связана с аллелем TaqA1 дофаминового рецептора D2 (DRD2). Кроме того, аллель TaqA1 связан с другими расстройствами вознаграждения и подкрепления, такими как злоупотребление психоактивными веществами и другие психические расстройства. Обзоры этих исследований показывают, что патологическая азартная игра и дофамин связаны; однако исследования, в которых удалось контролировать расовую или этническую принадлежность и получить диагнозы DSM-IV, не показывают связи между частотами аллелей TaqA1 и диагностикой патологической азартной игры. [39]
Хотя есть доказательства того, что дофаминовая система участвует в шизофрении , теория о том, что гиперактивная передача дофаминергического сигнала индуцирует это заболевание, является спорной. Психостимуляторы, такие как амфетамин и кокаин, косвенно усиливают передачу сигналов дофамина; большие дозы и длительное применение могут вызвать симптомы, напоминающие шизофрению. Кроме того, многие антипсихотические препараты нацелены на рецепторы дофамина, особенно на рецепторы D2 .
Мутации рецептора дофамина могут вызывать генетическую гипертонию у людей. [41] Это может произойти на животных моделях и людях с дефектной активностью рецепторов дофамина, особенно D 1 . [24]
Болезнь Паркинсона связана с потерей клеток, ответственных за синтез дофамина, и другими нейродегенеративными явлениями. [39] Пациентов с болезнью Паркинсона лечат лекарствами, которые помогают восполнить наличие дофамина, обеспечивая относительно нормальную функцию мозга и нейротрансмиссию. [42] Исследования показывают, что болезнь Паркинсона связана с классом агонистов дофамина, а не с конкретными агентами. Обзоры затрагивают необходимость контроля и регулирования доз дофамина для пациентов с болезнью Паркинсона, имеющих в анамнезе зависимость, а также для пациентов с различной толерантностью или чувствительностью к дофамину. [43]
Дофаминовые рецепторы обычно стабильны, однако резкое (а иногда и продолжительное) повышение или снижение уровня дофамина может подавлять (уменьшать количество) или повышать (увеличивать количество) дофаминовые рецепторы. [44]
Было показано, что галоперидол и некоторые другие антипсихотики увеличивают связывающую способность рецептора D2 при длительном применении (т.е. увеличивают количество таких рецепторов). [45] Галоперидол увеличивал количество сайтов связывания на 98% по сравнению с исходным уровнем в худших случаях и вызывал значительные побочные эффекты в виде дискинезии.
Стимулы, вызывающие привыкание, по-разному влияют на рецепторы дофамина, в зависимости от конкретного стимула. [46] Согласно одному исследованию, [47] кокаин, опиоиды , такие как героин , амфетамин, алкоголь и никотин вызывают уменьшение количества рецепторов D 2 . Подобная связь связана с пищевой зависимостью: низкая доступность дофаминовых рецепторов наблюдается у людей, которые потребляют больше еды. [48] [49] В недавней новостной статье [50] подведены итоги исследования Брукхейвенской национальной лаборатории Министерства энергетики США, показавшего, что увеличение рецепторов дофамина с помощью генной терапии временно снижает потребление кокаина до 75%. Лечение было эффективным в течение 6 дней. Кокаин активирует рецепторы D3 в прилежащем ядре , еще больше усиливая поведение, связанное с поиском наркотиков. [51] и кофеин увеличивает доступность стриарных дофаминовых рецепторов D2 / D3 в человеческом мозге. [52] Кофеин или другие более селективные антагонисты аденозиновых рецепторов A2A вызывают значительно меньшую двигательную стимуляцию дофаминовых рецепторов D2 . [53]
Некоторые стимуляторы улучшают когнитивные функции у населения в целом (например, прямые или непрямые мезокортикальные агонисты DRD1 как класс), но только при использовании в низких (терапевтических) концентрациях. [54] [55] [56] Относительно высокие дозы дофаминергических стимуляторов приводят к когнитивному дефициту. [55] [56]
{{cite book}}
: |journal=
игнорируется ( помощь )Перекрестная сенсибилизация также является двунаправленной, поскольку прием амфетамина в анамнезе облегчает сексуальное поведение и усиливает связанное с этим увеличение NAc DA... Как описано в отношении пищевого вознаграждения, сексуальный опыт также может привести к активации сигнальных каскадов, связанных с пластичностью.
Транскрипционный фактор delta FosB увеличивается в NAc, PFC, дорсальном полосатом теле и VTA после повторного сексуального поведения (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b).
Это естественное увеличение дельта-FosB или вирусная сверхэкспрессия дельта-FosB в NAc модулирует сексуальную активность, а блокада дельта-FosB NAc ослабляет это поведение (Hedges et al, 2009; Pitchers et al., 2010b).
Кроме того, вирусная сверхэкспрессия дельта-FosB усиливает обусловленное предпочтение места в сочетании с сексуальным опытом (Hedges et al., 2009).
... У некоторых людей происходит переход от «нормального» к компульсивному занятию естественными вознаграждениями (такими как еда или секс), состояние, которое некоторые называют поведенческой или ненаркотической зависимостью (Holden, 2001; Grant et al. , 2006а).
... У людей роль передачи сигналов дофамина в процессах стимулирующей сенсибилизации недавно была подчеркнута наблюдением синдрома нарушения регуляции дофамина у некоторых пациентов, принимающих дофаминергические препараты.
Этот синдром характеризуется вызванным приемом лекарств увеличением (или компульсивным) вовлечением в ненаркотические вознаграждения, такие как азартные игры, покупки или секс (Evans et al, 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008)».
Таблица 1"
Настоящий метаанализ был проведен для оценки величины воздействия метилфенидата и амфетамина на когнитивные функции, важные для академического и профессионального функционирования, включая тормозной контроль, рабочую память, кратковременную эпизодическую память и отсроченную эпизодическую память. Память.
Кроме того, мы изучили доказательства предвзятости публикаций.
В анализ были включены 48 исследований (всего 1409 участников).
Мы обнаружили доказательства небольшого, но значительного воздействия стимуляторов на тормозной контроль и кратковременную эпизодическую память.
Небольшое воздействие на рабочую память достигло значимости на основе одного из двух наших аналитических подходов.
Эффекты на отсроченную эпизодическую память были средними.
Однако, поскольку влияние амфетамина и метилфенидата на долговременную и рабочую память было подтверждено данными предвзятости публикаций, мы пришли к выводу, что влияние амфетамина и метилфенидата на исследованные аспекты здорового познания, вероятно, в целом умеренно.
В некоторых ситуациях небольшое преимущество может быть ценным, хотя также возможно, что здоровые потребители прибегают к стимуляторам для повышения своей энергии и мотивации больше, чем для познавательных способностей.
... Более ранние исследования не смогли определить, малы ли эффекты стимуляторов или они отсутствуют (Илиева и др., 2013; Smith & Farah, 2011).
Настоящие результаты подтверждают в целом небольшое влияние амфетамина и метилфенидата на исполнительные функции и память.
В частности, в серии экспериментов, ограниченных высококачественными дизайнами, мы обнаружили значительное улучшение некоторых когнитивных способностей.
...
Результаты этого метаанализа не могут решить важные вопросы индивидуальных различий в эффектах стимуляторов или роли повышения мотивации в выполнении академических или профессиональных задач.
Тем не менее, они подтверждают реальность эффектов улучшения когнитивных функций у нормальных здоровых взрослых в целом, а также указывают на то, что эти эффекты скромны по размеру.
Умеренная дофаминергическая стимуляция префронтальной коры улучшает рабочую память. ...
Терапевтические (относительно низкие) дозы психостимуляторов, таких как метилфенидат и амфетамин, улучшают производительность при выполнении задач рабочей памяти как у нормальных людей, так и у людей с СДВГ. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) демонстрирует, что метилфенидат уменьшает региональный мозговой кровоток в доролатеральной префронтальной коре и задней теменной коре, одновременно улучшая выполнение задачи на пространственную рабочую память. Это говорит о том, что корковые сети, которые обычно обрабатывают пространственную рабочую память, становятся более эффективными в ответ на препарат. ... [Сейчас считается, что дофамин и норадреналин, но не серотонин, оказывают благотворное воздействие стимуляторов на рабочую память. При злоупотреблении (относительно высокими) дозами стимуляторы могут влиять на рабочую память и когнитивный контроль... стимуляторы действуют не только на функцию рабочей памяти, но также на общий уровень возбуждения и, в прилежащем ядре, улучшают значимость задач. Таким образом, стимуляторы улучшают производительность при выполнении сложных, но утомительных задач... за счет косвенной стимуляции рецепторов дофамина и норадреналина.