Арсфенамин , также известный как сальварсан или соединение 606 , является антибиотиком , который был представлен в начале 1910-х годов как первое эффективное средство для лечения смертельных инфекционных заболеваний сифилиса , возвратного тифа и африканского трипаносомоза . [2] [3] Это мышьякорганическое соединение было первым современным противомикробным средством . [4]
Арсфенамин был впервые синтезирован в 1907 году в лаборатории Пауля Эрлиха Альфредом Бертхаймом . [4] Противосифилитическая активность этого соединения была обнаружена Сахатиро Хатой в 1909 году во время исследования сотен недавно синтезированных органических соединений мышьяка . Эрлих предположил, что путем скрининга многих соединений можно обнаружить препарат, который будет обладать антимикробной активностью, но не убивать пациента-человека. Команда Эрлиха начала поиски такой « волшебной пули » среди химических производных опасного токсичного препарата атоксила .
Арсфенамин использовался для лечения сифилиса, поскольку он токсичен для бактерии Treponema pallidum , спирохеты , вызывающей сифилис. [6]
Арсфенамин изначально назывался «606», потому что он был шестым в шестой группе соединений, синтезированных для тестирования; он был выпущен на рынок Hoechst AG под торговым названием «Сальварсан» в 1910 году. [7] [8] Сальварсан был первым органическим противосифилитическим средством и большим улучшением по сравнению с неорганическими соединениями ртути , которые использовались ранее. Он распространялся в виде желтого, кристаллического, гигроскопичного порошка, который был крайне нестабилен на воздухе. [9] Это значительно усложняло введение, поскольку препарат приходилось растворять в нескольких сотнях миллилитров дистиллированной стерильной воды с минимальным воздействием воздуха, чтобы получить раствор, подходящий для инъекций. Некоторые из побочных эффектов, приписываемых сальварсану, включая сыпь, повреждение печени и риски для жизни и конечностей, как считалось, были вызваны неправильным обращением и введением. [10] Это заставило Эрлиха, который усердно работал над стандартизацией практики, заметить, что «шаг от лаборатории до постели пациента... необычайно труден и полон опасностей». [7]
Лаборатория Эрлиха разработала более растворимое (но немного менее эффективное) мышьяковое соединение, Неосальварсан (неоарсфенамин), которое было легче приготовить, и оно стало доступно в 1912 году. Менее серьезные побочные эффекты, такие как тошнота и рвота, все еще были распространены. Дополнительной проблемой было то, что и Сальварсан, и Неосальварсан приходилось хранить в герметичных флаконах в атмосфере азота , чтобы предотвратить окисление. Эти мышьяковые соединения были вытеснены в качестве лечения сифилиса в 1940-х годах пенициллином . [ 11]
Покинув лабораторию Эрлиха, Хата продолжил параллельное исследование новых лекарств в Японии . [12]
Долгое время предполагалось, что сальварсан имеет двойную связь As=As , похожую на связь N=N в азобензоле . Однако в 2005 году в ходе обширного масс-спектрометрического анализа было показано, что связи мышьяк-мышьяк в сальварсане являются одинарными, а не двойными связями. Предположительно состоящий из молекул RAs=AsR, т. е. (RAs) 2 , сальварсан на самом деле содержит смесь цикло-(RAs) 3 и цикло-(RAs) 5 видов, где R представляет собой 3-амино-4-гидроксифенильный фрагмент . [1] [13] По словам Николсона, эти циклические виды медленно высвобождают окисленный вид, RAs(OH) 2 , который, вероятно, отвечает за противосифилисные свойства сальварсана. [7]