Связывание с белками плазмы означает степень, в которой лекарства прикрепляются к белкам крови в плазме крови . На эффективность лекарства может влиять степень его связывания . Чем меньше связано лекарство, тем эффективнее оно может проникать или диффундировать через клеточные мембраны . Обычными белками крови , с которыми связываются лекарства, являются сывороточный альбумин человека , липопротеин , гликопротеин и α-, β- и γ -глобулины .
Лекарственное средство в крови существует в двух формах: связанном и несвязанном. В зависимости от сродства конкретного препарата к белкам плазмы часть препарата может связываться с белками, а остальная часть – несвязываться. Если связывание белка обратимо, то между связанным и несвязанным состояниями будет существовать химическое равновесие , такое что:
Примечательно, что именно несвязанная фракция проявляет фармакологические эффекты. Это также фракция, которая может метаболизироваться и/или выводиться из организма. Например, «связанная фракция» антикоагулянта варфарина составляет 97%. Это означает, что из количества варфарина в крови 97% связывается с белками плазмы. Оставшиеся 3% (несвязанная фракция) представляют собой фракцию, которая фактически активна и может выводиться из организма.
Связывание с белками может влиять на биологический период полувыведения препарата . Связанная часть может действовать как резервуар или депо, из которого лекарственное средство медленно высвобождается в несвязанной форме. Поскольку несвязанная форма метаболизируется и/или выводится из организма, связанная фракция будет высвобождаться для поддержания равновесия.
Поскольку альбумин является алкалотическим, кислые и нейтральные препараты в первую очередь связываются с альбумином . Если альбумин насыщается, эти препараты связываются с липопротеинами . Основные лекарства связываются с кислым гликопротеином альфа-1 . Это важно, поскольку различные заболевания могут влиять на уровни альбумина, кислого гликопротеина альфа-1 и липопротеинов.
Только несвязанная фракция препарата подвергается метаболизму в печени и других тканях. По мере того как лекарство диссоциирует от белка, все больше и больше препарата подвергается метаболизму. Изменения уровня свободного лекарственного средства изменяют объем распределения, поскольку свободное лекарственное средство может распределяться в тканях, что приводит к снижению профиля концентрации в плазме. Клиренс препаратов, которые быстро метаболизируются, зависит от печеночного кровотока. Для лекарств, которые медленно метаболизируются, изменения несвязанной фракции лекарства напрямую влияют на клиренс лекарства.
Наиболее часто используемые методы измерения уровней концентрации лекарственного средства в плазме измеряют как связанные, так и несвязанные фракции лекарственного средства.
Несвязавшаяся фракция может быть изменена под действием ряда переменных, таких как концентрация лекарства в организме, количество и качество белков плазмы и других лекарств, которые связываются с белками плазмы. Более высокие концентрации лекарства приведут к увеличению несвязанной фракции, поскольку белок плазмы будет насыщен лекарством, а любой избыток лекарства будет несвязанным. Если количество белка плазмы снижается (например, при катаболизме , недостаточном питании , заболевании печени , почек ), также будет более высокая несвязанная фракция. Кроме того, качество белка плазмы может влиять на количество участков связывания лекарственного средства в белке.
Одновременное использование двух препаратов может иногда влиять на несвязанную фракцию друг друга. Например, предположим, что лекарство A и лекарство B являются лекарствами, связанными с белками. Если принять препарат А, он свяжется с белками плазмы крови. Если также ввести лекарство B, оно может вытеснить лекарство A из белка, тем самым увеличивая долю несвязанного лекарства A. Это может усилить действие препарата А, поскольку только несвязанная фракция может проявлять активность.
Обратите внимание, что для препарата А процентное увеличение несвязанной фракции составляет 100% – следовательно, фармакологический эффект препарата А потенциально может удвоиться (в зависимости от того, доберутся ли свободные молекулы до своей цели до того, как они будут удалены путем метаболизма или выведения). Такое изменение фармакологического эффекта может иметь неблагоприятные последствия.
Однако этот эффект действительно заметен только в закрытых системах, где пул доступных белков потенциально может быть превышен количеством молекул лекарства. Биологические системы, такие как люди и животные, представляют собой открытые системы, в которых молекулы могут приобретаться, теряться или перераспределяться и где емкость белкового пула почти никогда не превышается количеством молекул лекарств. Связывание лекарства на 99 % означает, что 99 % молекул лекарства связаны с белками крови, а не то, что 99 % белков крови связаны с лекарством. Когда два лекарства с высокой степенью связывания с белками (А и В) добавляются в одну и ту же биологическую систему, это приводит к начальному небольшому увеличению концентрации свободного лекарства А (поскольку лекарство Б выталкивает часть лекарства А из своих белков). Однако этот свободный препарат А теперь более доступен для перераспределения в тканях организма и/или для выведения. Это означает, что общее количество лекарства в системе будет уменьшаться довольно быстро, сохраняя постоянную фракцию свободного лекарства (концентрация свободного лекарства, деленная на общую концентрацию лекарства) и почти не приводя к изменению клинического эффекта. [1]
Эффекты вытесняющих друг друга и изменяющих клинический эффект препаратов (хотя и важные в некоторых примерах) обычно сильно переоцениваются, и типичным примером, неправильно используемым для демонстрации важности этого эффекта, является антикоагулянт варфарин . Варфарин хорошо связывается с белками (>95%) и имеет низкий терапевтический индекс . Поскольку низкий терапевтический индекс указывает на высокий риск токсичности при применении препарата, любое потенциальное повышение концентрации варфарина может быть очень опасным и привести к кровотечению. У лошадей совершенно верно, что если одновременно вводить варфарин и фенилбутазон , у лошади могут развиться проблемы с кровотечением, которые могут быть фатальными. Это часто объясняется тем, что фенилбутазон выталкивает варфарин из белков плазмы, тем самым увеличивая концентрацию свободного варфарина и усиливая его антикоагулянтный эффект. Однако реальная проблема заключается в том, что фенилбутазон препятствует способности печени метаболизировать варфарин, поэтому свободный варфарин не может метаболизироваться должным образом или выводиться из организма. Это приводит к увеличению количества свободного варфарина и, как следствие, к проблемам с кровотечением. [ нужна цитата ]