Семейная дизавтономия ( ФД ), также известная как синдром Райли–Дея , является редким, [2] прогрессирующим , [3] рецессивным генетическим заболеванием вегетативной нервной системы [2] , которое влияет на развитие и выживание сенсорных , симпатических и некоторых парасимпатических нейронов вегетативной и сенсорной нервной системы .
ФД приводит к различным симптомам, включая нечувствительность к боли , неспособность производить слезы, плохой рост и лабильное артериальное давление (эпизодическая гипертензия и постуральная гипотензия). У людей с ФД часто случаются рвотные кризы, пневмония , проблемы с речью и движением, затрудненное глотание и неправильное восприятие тепла, боли и вкуса, а также нестабильное артериальное давление и нарушение моторики желудочно-кишечного тракта .
Первоначально описанная докторами Конрадом Милтоном Райли и Ричардом Лоуренсом Дэем в 1949 году, [4] ФД является одним из примеров группы расстройств, известных как наследственные сенсорные и автономные невропатии ( HSAN ). [5] Все HSAN характеризуются распространенной сенсорной дисфункцией и вариабельной автономной дисфункцией, вызванной неполным развитием сенсорных и автономных нейронов. Считается, что эти расстройства генетически отличны друг от друга.
Признаки и симптомы семейной дисавтономии обычно начинаются в младенчестве и ухудшаются с возрастом и могут включать желудочно-кишечную дисмоторику (включая нерегулярное опорожнение желудка, гастроэзофагеальный рефлюкс, аномальную перистальтику пищевода, нарушение координации движений в ротоглотке), [3] дисфагию (как плохое сосание в младенчестве) и частое удушье/рвоту, рецидивирующую рвоту, плохое увеличение веса [6] /роста, [7] задержку развития (особенно ходьбы) и полового созревания (особенно у девочек), рецидивирующую аспирационную пневмонию (из-за вдыхания пищи или рвотных масс ) [6] с возможным вторичным хроническим заболеванием легких, [3] отсутствие переполненных слез во время плача , язвы роговицы , красные пятна на коже и чрезмерное потоотделение (часто во время еды или волнения), приступы задержки дыхания , невнятную речь/гнусавый голос, язвы языка (из-за случайных самоповреждений), гипорефлексию (переменное отсутствие глубоких сухожильных рефлексов [8] ), гипотония, энурез, аритмии, гипертония (включая эпизодическую гипертонию в ответ на эмоциональный стресс или висцеральную боль [3] ), гипотония (включая ортостатическую гипертонию [7] с компенсаторной тахикардией (неизменно присутствует) [3] ), [6] нарушенное (но не отсутствующее [3] ) восприятие температуры и боли (что приводит к частым случайным травмам), [2] [6] нарушенная проприорецепция , гладкий блестящий язык, [6] сколиоз (с возможным вторичным рестриктивным заболеванием легких [3] ), [7] аномальная походка, [9] низкий рост, хроническая почечная недостаточность (часто), нарушение зрения, переменная когнитивная способность, характерные черты лица, которые развиваются со временем, нарушенное восприятие вибрации, отсутствие грибовидных сосочков языка, [3] и нарушенное восприятие вкуса (особенно сладкого). [8]
Семейная дизавтономия проявляется прогрессирующими [3] возрастными симптомами.
Хотя обычно диагноз ставится только в возрасте нескольких лет, генерализованные признаки ФД присутствуют в период новорожденности у более чем 80% пострадавших. [8] Дисморфические черты лица не являются напрямую присущими расстройству, но асимметрия лица и выпрямленный рот со временем развиваются из-за аномального тона и формы лицевых костей. [8] [3]
У младенцев с ФД отмечена очень высокая частота тазового предлежания . [8] [10] [11] Также были отмечены более низкая масса тела при рождении по сравнению с братьями и сестрами, [10] преждевременные роды и задержка внутриутробного развития [8] .
В неонатальном периоде могут наблюдаться гипотония, дыхательная недостаточность, плохое питание с затрудненным глотанием и аспирацией, задержка развития, низкий рост, сколиоз и заболевания роговицы. [8]
Проблемы, связанные с расстройством, впервые проявляются в младенчестве. Ранние проявления включают гипотонию, трудности с кормлением (нарушение глотания и сосания [2] ), плохой рост, отсутствие слез, частые инфекции легких и плохой контроль температуры тела (у младенцев могут быть холодные руки и ноги [2] ). Вехи развития (например, ходьба, речь) могут быть задержаны или нет. [7]
У младенцев с ФД отсутствие слезотечения при эмоциональном плаче может отмечаться после 7 месяцев (до этого возраста слезотечение при эмоциональном плаче может не наблюдаться и у здоровых младенцев; [12] слезотечение при эмоциональном плаче отсутствует у новорожденных и начинает появляться только после 2–3 месяцев [8] ). [12]
Руки пострадавших младенцев могут поочередно казаться холодными и пятнистыми (из-за сужения сосудов) или красными и опухшими (из-за расширения сосудов). [8] Красные пятна на коже часто возникают из-за эмоционального возбуждения. [8]
У младенцев постарше и маленьких детей могут возникать приступы задержки дыхания , которые могут привести к цианозу или обмороку. Задержка дыхания обычно прекращается к 6 годам. [7]
Задержка дыхания обычно проходит к 6 годам. У детей школьного возраста могут наблюдаться ночное недержание мочи , эпизоды рвоты, нарушение восприятия боли и температуры, нарушение контроля артериального давления (включая ортостатическую гипотензию , гипертонию в периоды психологического возбуждения или рвоты), трудности в обучении (например, короткая продолжительность концентрации внимания; трудности в обучении наблюдаются примерно у трети людей с ФД и могут потребовать специального обучения), сколиоз, плохое качество костей и переломы костей, а также проблемы с почками и сердцем. [7]
Проблемы, которые, как правило, начинаются в подростковом или раннем взрослом возрасте, включают повреждение легких из-за множественных респираторных инфекций, нарушение функции почек и нарушение зрения (из-за атрофии зрительного нерва). [7] К взрослому возрасту часто возникают трудности с равновесием и самостоятельной ходьбой. [7]
Семейная дизавтономия является результатом мутаций в гене IKBKAP на хромосоме 9 , который кодирует белок IKAP (белок, ассоциированный с комплексом киназы IkB). У людей с ФД были выявлены три мутации в IKBKAP. Наиболее распространенная мутация, вызывающая ФД, происходит в интроне 20 гена-донора. Преобразование T→C в интроне 20 гена-донора привело к сдвигу сплайсинга, который генерирует транскрипт IKAP, в котором отсутствует экзон 20. Трансляция этой мРНК приводит к укороченному белку, в котором отсутствуют все аминокислоты, кодируемые экзонами 20–37. Другая менее распространенная мутация — это преобразование G→C, приводящее к мутации одной аминокислоты в 696, где пролин заменяет нормальный аргинин . Уменьшенное количество функционального белка IKAP в клетках вызывает семейную дизавтономию. [ необходима цитата ]
Клинический диагноз ФД подтверждается совокупностью критериев: [ необходима ссылка ]
Генетическое тестирование проводится на небольшом образце крови тестируемого человека. ДНК исследуется с помощью разработанного зонда, специфичного для известных мутаций. Точность теста составляет более 99%. Доктор Анат Блюменфельд из медицинского центра Хадасса в Иерусалиме определил хромосому номер 9 как ответственную хромосому. [13]
Семейная дизавтономия наследуется по аутосомно- рецессивному типу, что означает, что две копии гена в каждой клетке изменены. Если оба родителя оказались носителями по результатам генетического тестирования, существует 25% вероятность того, что у ребенка будет ФД. Для беременностей с повышенным риском ФД возможна предимплантационная генетическая диагностика или пренатальная диагностика с помощью амниоцентеза (на 15–17 неделе) или биопсии хориона (на 10–14 неделе). [ необходима цитата ]
Лекарства от ФД не обнаружено. Единственными двумя центрами лечения являются больница Нью-Йоркского университета [14] и медицинский центр Шеба в Израиле . [15] Один центр планируется открыть в районе Сан-Франциско. [16] Хотя ген, вызывающий ФД, был идентифицирован и, по-видимому, имеет специфическую для тканей экспрессию, в настоящее время не существует окончательного лечения. [ необходима цитата ]
Основной проблемой была аспирационная пневмония . Фундопликации (для предотвращения регургитации) и гастростомические трубки (для исключения перорального питания) снизили частоту госпитализаций. [ необходима цитата ] Другие проблемы, которые можно лечить, включают кризы ФД, сколиоз и различные заболевания глаз из-за ограниченного или отсутствующего слезотечения. [ необходима цитата ]
Лечение ФД остается профилактическим, симптоматическим и поддерживающим. ФД не проявляется последовательно. Типы и тяжесть симптомов различаются у разных пациентов и даже в разном возрасте у одних и тех же пациентов, поэтому у пациентов должны быть специализированные индивидуальные планы лечения. Лекарства используются для контроля рвоты, сухости глаз и аномального артериального давления . Общие стратегии лечения включают искусственные слезы, соответствующую стратегию кормления (поддержание адекватного питания, избегание аспирации (загущенная смесь и соски разной формы [ необходимо дополнительное объяснение ] для младенцев)), ежедневную физиотерапию грудной клетки (небулайзер, бронходилататоры и постуральный дренаж) при хронических заболеваниях легких, фармацевтическое лечение автономных функций (например, внутривенный или ректальный диазепам или ректальный хлоралгидрат), предотвращение случайных травм, профилактика ортостатической гипотензии (гидратация, упражнения для ног, частые небольшие приемы пищи, диета с высоким содержанием соли и прием лекарств (например, флудрокортизон )), лечение ортопедических проблем, компенсация лабильного артериального давления. [ необходима ссылка ]
Родители и пациенты должны быть проинформированы о ежедневном уходе за глазами и ранних признаках проблем с роговицей, а также о точечном прижигании. Информирование пациентов и лиц, осуществляющих уход, привело к уменьшению рубцевания роговицы и необходимости более агрессивных хирургических мер, таких как тарзорафия , конъюнктивальные лоскуты и трансплантация роговицы . [ необходима цитата ]
Средний возраст смерти приходится на третье десятилетие жизни, но больные могут дожить до 70 лет. [3] Смерть наступает у 50% больных к 30 годам. Прогноз для пациентов с ФД зависит от конкретной диагностической категории. Пациенты с хронической, прогрессирующей, генерализованной дизавтономией на фоне дегенерации центральной нервной системы имеют, как правило, плохой долгосрочный прогноз . Смерть может наступить от пневмонии , острой дыхательной недостаточности или внезапной остановки сердца и легких у таких пациентов. [ требуется ссылка ]
Уровень выживаемости и качество жизни возросли с середины 1980-х годов, в основном благодаря лучшему пониманию наиболее опасных симптомов. В настоящее время можно ожидать, что пациенты с FD будут функционировать независимо, если лечение начато рано и если удастся избежать серьезных нарушений. [ необходима цитата ]
Семейная дисавтономия наблюдается почти исключительно у евреев-ашкенази и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Для того чтобы ребенок был поражен, оба родителя должны быть носителями. Частота носительства среди евреев восточно- и центральноевропейского (ашкенази) происхождения составляет примерно один к 30, в то время как частота носительства среди неевреев неизвестна. Если оба родителя являются носителями, существует один к четырем шансам для каждого ребенка с больной беременностью. Генетическое консультирование и генетическое тестирование рекомендуются семьям, которые могут быть носителями семейной дисавтономии. [13]
Во всем мире с момента обнаружения этого заболевания было зарегистрировано около 600 диагнозов, около 350 из которых все еще живы. [17]
В январе 2001 года исследователи из Университета Фордхэма и Массачусетской больницы общего профиля одновременно сообщили об обнаружении генетической мутации, вызывающей ФД, — открытие, которое открывает двери для многих возможностей диагностики и лечения. [18] [19] Впоследствии, в 2001 году, стал доступен генетический скрининг, что позволило евреям-ашкенази выяснить, являются ли они носителями. [ необходима цитата ]
Терапия стволовыми клетками была предложена в качестве потенциального будущего лечения. В конечном итоге лечение может быть проведено in utero . [ требуется ссылка ] Исследования в области лечения финансируются фондами, организованными и проводимыми родителями тех, у кого диагностирована ФД. Никакой государственной поддержки не было предоставлено, за исключением признания тех, у кого диагностирована ФД, имеющими право на определенные программы. [20]
{{cite book}}: CS1 maint: местоположение отсутствует издатель ( ссылка ) CS1 maint: другие ( ссылка )