stringtranslate.com

Серин

Серин (символ Ser или S ) [3] [4] — α- аминокислота , которая используется в биосинтезе белков. Она содержит α- аминогруппу (которая находится в протонированном − NH+
3образуются в биологических условиях), карбоксильная группа (которая находится в депротонированном − COO−
форма в биологических условиях), и боковая цепь, состоящая из гидроксиметильной группы, классифицирующая ее как полярную аминокислоту. Она может синтезироваться в организме человека при нормальных физиологических обстоятельствах, что делает ее заменимой аминокислотой. Она кодируется кодонами UCU , UCC, UCA, UCG, AGU и AGC.

Происшествие

L -серин (слева) и D -серин (справа) в цвиттерионной форме при нейтральном pH

Это соединение является одной из протеиногенных аминокислот . Только L - стереоизомер естественным образом встречается в белках. Он не является необходимым для рациона человека, так как синтезируется в организме из других метаболитов , включая глицин . Серин был впервые получен из белка шелка , особенно богатого источника, в 1865 году Эмилем Крамером. [5] Его название происходит от латинского слова sericum , обозначающего шелк . Структура серина была установлена ​​в 1902 году. [6] [7]

Биосинтез

Биосинтез серина начинается с окисления 3 -фосфоглицерата (промежуточного продукта гликолиза ) до 3-фосфогидроксипирувата и НАДН фосфоглицератдегидрогеназой ( КФ 1.1.1.95). Восстановительное аминирование (трансаминирование) этого кетона фосфосеринтрансаминазой ( КФ 2.6.1.52) дает 3-фосфосерин ( О -фосфосерин) , который гидролизуется до серина фосфосеринфосфатазой ( КФ 3.1.3.3). [8] [9]

У бактерий, таких как E. coli, эти ферменты кодируются генами serA (EC 1.1.1.95), serC (EC 2.6.1.52) и serB (EC 3.1.3.3). [10]

Биосинтез серина

Серингидроксиметилтрансфераза (SMHT) также катализирует биосинтез глицина (ретроальдольное расщепление) из серина, перенося полученный синтон формальдегида в 5,6,7,8-тетрагидрофолат . Однако эта реакция обратима и преобразует избыток глицина в серин. [11] SHMT является ферментом, зависимым от пиридоксальфосфата (PLP). [8]

Синтез и реакции

В промышленных масштабах L -серин производится из глицина и метанола, катализируемого гидроксиметилтрансферазой . [12]

Рацемический серин можно получить в лаборатории из метилакрилата в несколько этапов: [13]

Гидрирование серина дает диол серинол :

HOCH2CH ( NH2 ) CO2H + 2H2 → HOCH2CH ( NH2 ) CH2OH + 2H2O​​

Биологическая функция

Метаболический

Синтез цистеина из серина. Цистатионин бета-синтаза катализирует верхнюю реакцию, а цистатионин гамма-лиаза катализирует нижнюю реакцию.

Серин важен для метаболизма , поскольку он участвует в биосинтезе пуринов и пиримидинов . Он является предшественником нескольких аминокислот, включая глицин и цистеин , а также триптофана у бактерий. Он также является предшественником множества других метаболитов, включая сфинголипиды и фолат , который является основным донором одноуглеродных фрагментов в биосинтезе. [ необходима цитата ]

Сигнализация

D -серин, синтезируемый в нейронах сериновой рацемазой из L -серина (его энантиомера ), служит нейромодулятором, коактивируя рецепторы NMDA , делая их способными открываться, если они затем также связывают глутамат . D -серин является мощным агонистом на участке глицина (NR1) канонических дигетеромерных рецепторов NMDA . Для открытия рецептора с ним должны связаться глутамат и либо глицин, либо D -серин; кроме того, не должен быть связан блокатор пор (например, Mg 2+ или Zn 2+ ). [14] Некоторые исследования показали, что D -серин является более мощным агонистом на участке глицина NMDAR, чем сам глицин. [15] [16] Однако было показано, что D-серин действует как антагонист/обратный коагонист рецепторов t -NMDA через сайт связывания глицина на субъединице GluN3. [17] [18]

Лиганды

До недавнего времени считалось, что D -серин существует только в бактериях; это была вторая аминокислота D , которая была обнаружена в природе у людей, присутствующая в качестве сигнальной молекулы в мозге, вскоре после открытия D -аспартата . Если бы аминокислоты D были обнаружены у людей раньше, то участок глицина на рецепторе NMDA можно было бы назвать участком D -серина. [19] Помимо центральной нервной системы, D -серин играет сигнальную роль в периферических тканях и органах, таких как хрящ, [20] почки, [21] и пещеристое тело. [22]

Вкусовые ощущения

Чистый D -серин представляет собой не совсем белый кристаллический порошок с очень слабым затхлым ароматом. D -серин сладкий с дополнительным незначительным кислым привкусом при средних и высоких концентрациях. [23]

Клиническое значение

Нарушения дефицита серина — это редкие дефекты биосинтеза аминокислоты L -серина. В настоящее время сообщалось о трех нарушениях:

Эти дефекты ферментов приводят к тяжелым неврологическим симптомам, таким как врожденная микроцефалия и тяжелая психомоторная отсталость, а также у пациентов с дефицитом 3-фосфоглицератдегидрогеназы к трудноизлечимым судорогам. Эти симптомы в разной степени поддаются лечению L -серином, иногда в сочетании с глицином. [24] [25] Ответ на лечение различен, а долгосрочный и функциональный результат неизвестен. Чтобы обеспечить основу для улучшения понимания эпидемиологии, корреляции генотипа/фенотипа и исхода этих заболеваний, их влияния на качество жизни пациентов, а также для оценки диагностических и терапевтических стратегий, некоммерческой Международной рабочей группой по нейротрансмиттерным расстройствам (iNTD) был создан реестр пациентов. [26]

Помимо нарушения биосинтеза серина, может также нарушаться его транспорт. Одним из примеров является спастическая тетраплегия, тонкое мозолистое тело и прогрессирующая микроцефалия — заболевание, вызванное мутациями, которые влияют на функцию нейтрального переносчика аминокислот A.

Исследования для терапевтического использования

Классификация L -серина как заменимой аминокислоты стала считаться условной, поскольку позвоночные, такие как люди, не всегда могут синтезировать оптимальные количества на протяжении всей жизни. [27] Безопасность L -серина была продемонстрирована в одобренном FDA клиническом исследовании фазы I на людях с боковым амиотрофическим склерозом, БАС , пациентами (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01835782), [28] [29] но лечение симптомов БАС еще не показано. Метаанализ 2011 года показал, что дополнительный саркозин имеет среднюю величину эффекта для негативных и общих симптомов шизофрении. [30] Также есть доказательства того, что L -серин может приобрести терапевтическую роль при диабете. [31]

D -серин изучается на грызунах как потенциальное средство лечения шизофрении. [32] D -серин также был описан как потенциальный биомаркер для ранней диагностики болезни Альцгеймера (БА) из-за относительно высокой его концентрации в спинномозговой жидкости вероятных пациентов с БА. [33] Было показано, что D-серин, который вырабатывается в мозге, действует как антагонист/обратный коагонист рецепторов t -NMDA, смягчая потерю нейронов в животной модели височной эпилепсии . [34]

D -серин теоретически рассматривается как потенциальное средство для лечения нейросенсорных нарушений слуха, таких как потеря слуха и шум в ушах . [35]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Доусон, Р. М. К. и др., Данные для биохимических исследований , Оксфорд, Clarendon Press, 1959.
  2. ^ Weast RC, ред. (1981). CRC Handbook of Chemistry and Physics (62-е изд.). Boca Raton, FL: CRC Press. стр. C-512. ISBN 0-8493-0462-8.
  3. ^ "Номенклатура и символика аминокислот и пептидов". Совместная комиссия по биохимической номенклатуре ИЮПАК-МСБ. 1983. Архивировано из оригинала 9 октября 2008 г. Получено 5 марта 2018 г.
  4. ^ «Номенклатура и символика аминокислот и пептидов (рекомендации IUPAC-IUB 1983 г.)», Pure Appl. Chem. , 56 (5): 595–624, 1984, doi :10.1351/pac198456050595.
  5. ^ Крамер Э (1865). «Ueber die Bestandtheile der Seide» [О компонентах шелка]. Журнал für praktische Chemie (на немецком языке). 96 : 76–98. Серин назван на с. 93: «Ich werde den in Frage stehenden Körper unter dem Namen Serin beschreiben». (Я буду описывать рассматриваемое тело [т. е. вещество] именем «серин».)
  6. ^ Фишер Э., Лейхс Х (1902). «Synthese des Serins, der l-Glucosaminsäure und anderer Oxyaminosäuren» [Синтез серина, l -глюкозаминовой кислоты и других оксиаминокислот]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (на немецком языке). 35 (3): 3787–3805. дои : 10.1002/cber.190203503213.
  7. ^ "Серин". Колумбийская энциклопедия, 6-е изд . encyclopedia.com . Получено 22 октября 2012 г.
  8. ^ ab Stryer L (1988). Биохимия (3-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. стр. 580. ISBN 978-0-7167-1843-7.
  9. ^ KEGG EC 3.1.3.3 и т.д.
  10. ^ Uniprot: serB
  11. ^ Lehninger AL, Nelson DL, Cox MM (2000). Principles of Biochemistry (3-е изд.). Нью-Йорк: W. H. Freeman. ISBN 1-57259-153-6.
  12. ^ Карлхайнц Драуз, Ян Грейсон, Аксель Климанн, Ханс-Петер Криммер, Вольфганг Лейхтенбергер, Кристоф Векбекер (2006). Энциклопедия промышленной химии Ульмана . Вайнхайм: Wiley-VCH. дои : 10.1002/14356007.a02_057.pub2. ISBN 978-3527306732.{{cite encyclopedia}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  13. ^ Картер HE , Уэст HD (1940). "dl-Серин". Org. Synth. 20 : 81. doi :10.15227/orgsyn.020.0081.
  14. ^ Liu Y, Hill RH, Arhem P, von Euler G (2001). "NMDA и глицин регулируют сродство участка блока Mg2+ в каналах рецепторов NMDA NR1-1a/NR2A, выраженных в ооцитах Xenopus". Life Sciences . 68 (16): 1817–1826. doi :10.1016/S0024-3205(01)00975-4. PMID  11292060.
  15. ^ MacKay MA, Kravtsenyuk M, Thomas R, Mitchell ND, Dursun SM, Baker GB (6 февраля 2019 г.). "D-серин: потенциальный терапевтический агент и/или биомаркер при шизофрении и депрессии?". Frontiers in Psychiatry . 10 : 25. doi : 10.3389/fpsyt.2019.00025 . ISSN  1664-0640. PMC 6372501 . PMID  30787885. D-серин более эффективен, чем глицин, в качестве коагониста рецептора NMDA, имеет региональное распределение в мозге, аналогичное распределению рецепторов NMDA, и, по-видимому, более тесно связан с синаптическими рецепторами NMDA, чем глицин (который более тесно связан с несинаптическими рецепторами NMDA). 
  16. ^ Wolosker H, Balu DT (9 июня 2020 г.). «D-серин как привратник активности рецептора NMDA: последствия для фармакологического управления тревожными расстройствами». Трансляционная психиатрия . 10 (1): 184. doi :10.1038/s41398-020-00870-x. ISSN  2158-3188. PMC 7283225. PMID  32518273. D-серин функционально является более мощным активатором синаптических NMDAR, чем глицин, и все больше данных свидетельствуют о том, что он служит основным коагонистом NMDAR в лимбических областях мозга, вовлеченных в нейропсихиатрические расстройства . 
  17. ^ Pilli J, Kumar SS (2012-10-11). «Тригетеромерные рецепторы N-метил-D-аспартата дифференцируют синаптические входы на пирамидальные нейроны соматосенсорной коры: участие субъединицы GluN3A». Neuroscience . 222 : 75–88. doi :10.1016/j.neuroscience.2012.07.020. ISSN  1873-7544. PMID  22814002. S2CID  23158971.
  18. ^ Бисли С., Кумар С.С. (2023-11-01). «Рецептор tN-метил-d-аспартата: аргументы в пользу того, что d-серин следует считать его обратным коагонистом». Нейрофармакология . 238 : 109654. doi : 10.1016/j.neuropharm.2023.109654 . ISSN  1873-7064. PMID  37437688.
  19. ^ Mothet JP, Parent AT, Wolosker H, Brady RO, Linden DJ, Ferris CD, Rogawski MA, Snyder SH (апрель 2000 г.). «D-серин — эндогенный лиганд для глицинового участка рецептора N-метил-D-аспартата». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (9): 4926–4931. Bibcode : 2000PNAS...97.4926M. doi : 10.1073/pnas.97.9.4926 . PMC 18334. PMID  10781100 . 
  20. ^ Takarada T, Hinoi E, Takahata Y, Yoneda Y (май 2008 г.). «Сериновая рацемаза подавляет хондрогенную дифференциацию в хряще в зависимости от Sox9». Journal of Cellular Physiology . 215 (2): 320–328. doi :10.1002/jcp.21310. PMID  17929246. S2CID  45669104.
  21. ^ Ma MC, Huang HS, Chen YS, Lee SH (ноябрь 2008 г.). «Механочувствительные рецепторы N-метил-D-аспартата способствуют сенсорной активации в почечной лоханке крысы». Гипертония . 52 (5): 938–944. doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.114116 . PMID  18809793.
  22. ^ Ghasemi M, Rezania F, Lewin J, Moore KP, Mani AR (июнь 2010 г.). «D-серин модулирует нейрогенную релаксацию в пещеристом теле крысы». Биохимическая фармакология . 79 (12): 1791–1796. doi :10.1016/j.bcp.2010.02.007. PMID  20170643.
  23. ^ Каваи М, Секинэ-Хаякава И, Окияма А, Ниномия И (декабрь 2012 г.). «Вкусовые ощущения L- и D-аминокислот у людей». Аминокислоты . 43 (6): 2349–2358. doi :10.1007/s00726-012-1315-x. PMID  22588481. S2CID  17671611.
  24. ^ de Koning TJ (апрель 2006 г.). «Лечение аминокислотами при заболеваниях, связанных с дефицитом серина». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 29 (2): 347–351. doi :10.1007/s10545-006-0269-0. PMID  16763900. S2CID  25013468.
  25. ^ Tabatabaie L, Klomp LW, Berger R, de Koning TJ (март 2010 г.). «Синтез L-серина в центральной нервной системе: обзор заболеваний, связанных с дефицитом серина». Mol Genet Metab . 99 (3): 256–262. doi :10.1016/j.ymgme.2009.10.012. PMID  19963421.
  26. ^ «Реестр пациентов».
  27. ^ Metcalf JS, Dunlop RA, Powell JT, Banack SA, Cox PA (2017). «L-серин: аминокислота природного происхождения с терапевтическим потенциалом». Исследования нейротоксичности . 33 (1): 213–221. doi :10.1007/s12640-017-9814-x. ISSN  1029-8428. PMID  28929385. S2CID  20271849.
  28. ^ Dunlop RA, Cox PA, Banack SA, Rodgers KJ (2013). «Небелковая аминокислота BMAA неправильно включается в человеческие белки вместо L-серина, вызывая неправильное сворачивание и агрегацию белков». PLOS ONE . ​​8 (9): e75376. Bibcode :2013PLoSO...875376D. doi : 10.1371/journal.pone.0075376 . PMC 3783393 . PMID  24086518. 
  29. ^ Levine TD, Miller RG, Bradley WG, Moore DH, Saperstein DS, Flynn LE, Katz JS, Forshew DA, Metcalf JS, Banack SA, Cox PA (2017-01-02). «Фаза I клинического исследования безопасности L-серина для пациентов с БАС». Боковой амиотрофический склероз и лобно-височная дегенерация . 18 (1–2): 107–111. doi : 10.1080/21678421.2016.1221971 . ISSN  2167-8421. PMID  27589995. S2CID  4584977.
  30. ^ Сингх СП, Сингх В (октябрь 2011 г.). «Метаанализ эффективности дополнительных модуляторов рецепторов NMDA при хронической шизофрении». CNS Drugs . 25 (10): 859–885. doi :10.2165/11586650-000000000-00000. PMID  21936588. S2CID  207299820.
  31. ^ Holm LJ, Buschard K (2019). «L-серин: забытая аминокислота с потенциальной терапевтической ролью при диабете». APMIS . 127 (10): 655–659. doi : 10.1111/apm.12987 . ISSN  0903-4641. PMC 6851881. PMID  31344283 . 
  32. ^ Balu DT, Li Y, Puhl MD, Benneyworth MA, Basu AC, Takagi S, Bolshakov VY, Coyle JT (июнь 2013 г.). «Множественные пути риска шизофрении сходятся у мышей с нокаутом сериновой рацемазы, мышиная модель гипофункции рецептора NMDA». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (26): E2400–E2409. Bibcode : 2013PNAS..110E2400B. doi : 10.1073/pnas.1304308110 . PMC 3696825. PMID  23729812 . 
  33. ^ Madeira C, Lourenco MV, Vargas-Lopes C, Suemoto CK, Brandão CO, Reis T, Leite RE, Laks J, Jacob-Filho W, Pasqualucci CA, Grinberg LT, Ferreira ST, Panizzutti R (5 мая 2015 г.). "Уровни D-серина при болезни Альцгеймера: последствия для разработки новых биомаркеров". Трансляционная психиатрия . 5 (5): e561. doi :10.1038/tp.2015.52. PMC 4471283 . PMID  25942042. 
  34. ^ Beesley S, Sullenberger T, Crotty K, Ailani R, D'Orio C, Evans K, Ogunkunle EO, Roper MG, Kumar SS (2020-10-02). "D-серин смягчает потерю клеток, связанную с височной эпилепсией". Nature Communications . 11 (1): 4966. Bibcode :2020NatCo..11.4966B. doi :10.1038/s41467-020-18757-2. ISSN  2041-1723. PMC 7532172 . PMID  33009404. 
  35. ^ Wang J, Serratrice N, Lee CJ, François F, Sweedler JV, Puel JL, Mothet JP, Ruel J (17 декабря 2021 г.). "Physiopathological Relevance of D-Serine in the Mammalian Cochlea". Frontiers in Cellular Neuroscience . 15. Frontiers Media SA: 733004. doi : 10.3389/fncel.2021.733004 . ISSN  1662-5102. PMC 8718999. PMID  34975405 . 

Внешние ссылки