stringtranslate.com

синдром Блума

Синдром Блума (часто сокращенно BS в литературе) [1] является редким аутосомно- рецессивным генетическим заболеванием, характеризующимся низким ростом, предрасположенностью к развитию рака и геномной нестабильностью. BS вызывается мутациями в гене BLM , который является членом семейства RecQ DNA helicase . Мутации в генах, кодирующих других членов этого семейства, а именно WRN и RECQL4 , связаны с клиническими сущностями синдрома Вернера и синдрома Ротмунда-Томсона соответственно. В более широком смысле, синдром Блума является членом класса клинических сущностей, которые характеризуются хромосомной нестабильностью, геномной нестабильностью или обоими и предрасположенностью к раку.

Клетки человека с синдромом Блума демонстрируют поразительную геномную нестабильность, которая включает в себя избыточные кроссинговеры между гомологичными хромосомами и сестринские хроматидные обмены (SCE). Это состояние было обнаружено и впервые описано нью-йоркским дерматологом доктором Дэвидом Блумом в 1954 году. [2]

Синдром Блума также упоминался в старой литературе как синдром Блума–Торре–Махачека . [3]

Презентация

Наиболее яркой чертой синдрома Блума является пропорционально малый размер. Малый размер очевиден в утробе матери. При рождении новорожденные демонстрируют рострально-каудальную длину, окружность головы и вес при рождении, которые обычно ниже третьего процентиля. [4]

Вторая наиболее часто отмечаемая особенность — сыпь на лице, которая появляется в раннем возрасте в результате воздействия солнца. Сыпь на лице чаще всего появляется на щеках, носу и вокруг губ. Она описывается как эритематозная , то есть красная и воспаленная, и телеангиэктатическая , то есть характеризующаяся расширенными кровеносными сосудами на поверхности кожи. Сыпь обычно также поражает тыльную сторону рук и шею, и может развиваться на любых других участках кожи, подвергающихся воздействию солнца. Сыпь выражена по-разному, присутствует у большинства, но не у всех людей с синдромом Блума, и в среднем менее выражена у женщин, чем у мужчин. Более того, чувствительность к солнцу может пройти во взрослом возрасте. Существуют и другие дерматологические изменения, включая гипопигментированные и гиперпигментированные области, пятна цвета кофе с молоком и телеангиэктазии , которые могут появляться на лице и на поверхности глаз. [ необходима цитата ]

Характерный внешний вид лица включает длинное, узкое лицо; выступающий нос, щеки и уши; и микрогнатизм или уменьшенную челюсть. Голос высокий и скрипучий. [ необходима цитата ]

Человек с синдромом Блума

Существует множество других признаков, которые обычно ассоциируются с синдромом Блума. Существует умеренный иммунодефицит , характеризующийся дефицитом определенных классов иммуноглобулинов и генерализованным пролиферативным дефектом В- и Т-клеток . Считается, что иммунодефицит является причиной рецидивирующей пневмонии и инфекций среднего уха у лиц с синдромом. [5] У младенцев могут наблюдаться частые желудочно-кишечные расстройства с рефлюксом, рвотой и диареей, а также наблюдается заметное отсутствие интереса к еде. Существуют эндокринные нарушения, в частности, нарушения углеводного обмена , резистентность к инсулину и восприимчивость к диабету 2 типа , дислипидемия и компенсированный гипотиреоз . [6] У лиц с синдромом Блума наблюдается недостаток подкожного жира. Наблюдается снижение фертильности, характеризующееся неспособностью мужчин вырабатывать сперму (азооспермия) и преждевременным прекращением менструаций (преждевременная менопауза ) у женщин. Несмотря на эти снижения, у нескольких женщин с синдромом Блума были дети, и есть одно сообщение о том, что мужчина с синдромом Блума вынашивал детей. [7]

Хотя некоторые люди с синдромом Блума могут испытывать трудности в школе с предметами, требующими абстрактного мышления, нет никаких доказательств того, что умственная отсталость чаще встречается у людей с синдромом Блума, чем у других людей. [ необходима цитата ]

Самым серьезным и частым осложнением синдрома Блума является рак . Из 281 человека, отслеживаемых Реестром синдрома Блума, у 145 человек (51,6%) было диагностировано злокачественное новообразование, и было 227 злокачественных новообразований. [8] Типы рака и анатомические места, в которых они развиваются, напоминают рак, который поражает людей в общей популяции. Возраст диагностики этих видов рака более ранний, чем для того же вида рака у нормальных людей, и у многих людей с синдромом Блума были диагностированы множественные виды рака. Средняя продолжительность жизни составляет приблизительно 27 лет. Наиболее распространенной причиной смерти при синдроме Блума является рак. Другие осложнения этого расстройства включают хроническую обструктивную болезнь легких и диабет 2 типа. [9]

Существует множество отличных источников для получения более подробной клинической информации о синдроме Блума. [8]

Существует тесно связанная сущность, которая теперь называется расстройством, подобным синдрому Блума (BSLD), которое вызывается мутациями в компонентах того же белкового комплекса, к которому принадлежит продукт гена BLM , включая TOP3A , который кодирует топоизомеразу типа I , топоизомеразу 3 альфа, RMI1 и RMI2 . К особенностям BSLD относятся небольшие размеры и дерматологические проявления, такие как пятна цвета кофе с молоком, а также наличие некогда патогномоничных повышенных SCE, зарегистрированных для лиц с мутациями в TOP3A и RMI1 . [10] [11]

Синдром Блума имеет некоторые общие черты с анемией Фанкони, возможно, из-за совпадения функций белков, мутировавших при этом родственном заболевании. [12]

Генетика

Метафазные клетки синдрома Блума демонстрируют частые обмены сестринскими хроматидами.

Синдром Блума — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в материнских и отцовских копиях гена BLM . [13] Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, родители человека с синдромом Блума не обязательно демонстрируют какие-либо признаки синдрома. Мутации в BLM, связанные с синдромом Блума, представляют собой нулевые и миссенс-мутации, которые каталитически неактивны. [14] Клетки людей с синдромом Блума демонстрируют поразительную геномную нестабильность, которая характеризуется гиперрекомбинацией и гипермутацией. Человеческие клетки BLM чувствительны к повреждающим ДНК агентам, таким как УФ и метилметансульфонат, [15] что указывает на недостаточную способность к восстановлению. На уровне хромосом скорость обмена сестринскими хроматидами при синдроме Блума примерно в 10 раз выше нормы, а квадрирадиальные фигуры, которые являются цитологическими проявлениями кроссинговера между гомологичными хромосомами, сильно повышены. Другие проявления хромосом включают разрывы и пробелы хроматид, ассоциации теломер и фрагментированные хромосомы. [16] Гиперрекомбинация также может быть обнаружена с помощью молекулярных анализов [17] Ген BLM кодирует член семейства белков, называемых RecQ геликазами . Диффузия BLM была измерена до 1,34 в нуклеоплазме и 0,13 в ядрышках [18] ДНК-геликазы — это ферменты, которые прикрепляются к ДНК и временно распутывают двойную спираль молекулы ДНК. ДНК-геликазы функционируют в репликации ДНК и репарации ДНК. BLM, скорее всего, функционирует в репликации ДНК, поскольку клетки людей с синдромом Блума демонстрируют множественные дефекты в репликации ДНК, и они чувствительны к агентам, которые препятствуют репликации ДНК. [9]

Хеликаза BLM является членом белкового комплекса с топоизомеразой III альфа, RMI1 и RMI2, также известного как BTRR, комплекс синдрома Блума или диссольвазома. [19] Нарушение правильной сборки комплекса синдрома Блума приводит к стабильности генома, генетической зависимости от клеточных нуклеаз GEN1 и MUS81 и потере нормального роста клеток. [20] Фенотипы, подобные Блуму, связаны с мутациями в генах топоизомеразы III альфа, RMI1 [21] и RMI2. [10]

Связь между раком и старением

Как отмечалось выше, при синдроме Блума наблюдается значительно повышенная частота мутаций, а геномная нестабильность связана с высоким риском рака у пораженных лиц. [22] Предрасположенность к раку характеризуется 1) широким спектром, включая лейкемии, лимфомы и карциномы, 2) ранним возрастом начала относительно того же рака в общей популяции и 3) множественностью, то есть синхронными или метахронными раками. Есть по крайней мере один человек с синдромом Блума, у которого было пять независимых первичных раков. У людей с синдромом Блума рак может развиться в любом возрасте. Средний возраст диагностирования рака в когорте составляет приблизительно 26 лет. [23]

Патофизиология

Когда клетка готовится к делению, чтобы сформировать две клетки, хромосомы дублируются, так что каждая новая клетка получит полный набор хромосом. Процесс дупликации называется репликацией ДНК . Ошибки, допущенные во время репликации ДНК, могут привести к мутациям. Белок BLM важен для поддержания стабильности ДНК во время процесса репликации. Отсутствие белка BLM или активности белка приводит к увеличению мутаций; однако молекулярный механизм(ы), с помощью которого BLM поддерживает стабильность хромосом, по-прежнему является очень активной областью исследований. [24]

У людей с синдромом Блума наблюдается колоссальное увеличение событий обмена между гомологичными хромосомами или сестринскими хроматидами (две молекулы ДНК, которые производятся в процессе репликации ДНК); и наблюдается увеличение разрывов и перестроек хромосом по сравнению с людьми, у которых нет синдрома Блума. Прямые связи между молекулярными процессами, в которых работает BLM, и самими хромосомами изучаются. Отношения между молекулярными дефектами в клетках синдрома Блума, хромосомными мутациями, которые накапливаются в соматических клетках (клетках тела), и многими клиническими признаками, наблюдаемыми при синдроме Блума, также являются областями интенсивных исследований. [ необходима цитата ]

Синдром Блума имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.

Диагноз

Синдром Блума диагностируется с помощью любого из трех тестов - наличие квадрирадиального (Qr, четырехплечего хроматидного обмена) в культивируемых лимфоцитах крови и/или повышенный уровень сестринских хроматидных обменов в клетках любого типа и/или мутация в гене BLM. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) объявило 19 февраля 2015 года, что они разрешили маркетинг генетического теста для потребителей напрямую от 23andMe . [25] Тест предназначен для выявления здоровых людей, которые являются носителями гена, который может вызывать синдром Блума у ​​их потомства. [8]

Уход

Синдром Блума не имеет специального лечения; однако, избегание воздействия солнца и использование солнцезащитных кремов может помочь предотвратить некоторые кожные изменения, связанные с фоточувствительностью . Также рекомендуется прилагать усилия по минимизации воздействия других известных мутагенов окружающей среды в различных формах. [ необходима цитата ]

Эпидемиология

Синдром Блума является чрезвычайно редким заболеванием в большинстве популяций, и частота заболевания не была измерена в большинстве популяций. Тем не менее, это заболевание относительно более распространено среди людей из числа евреев -ашкенази Центральной и Восточной Европы . Примерно 1 из 48 000 евреев-ашкенази страдает синдромом Блума, что составляет около одной трети всех больных людей во всем мире. [26]

Реестр синдрома Блума

Реестр синдрома Блума содержит 283 человека, у которых, как сообщается, есть это редкое расстройство (по состоянию на 2020 год), [27] собранные с момента его первого обнаружения в 1954 году. Реестр был разработан как механизм наблюдения для наблюдения за последствиями рака у пациентов, который показал, что у 122 [28] человек был диагностирован рак. Он также действует как отчет, показывающий текущие результаты и данные по всем аспектам расстройства. [29]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): Синдром Блума; BLM - 210900
  2. ^ Bloom D (1954). «Врожденная телеангиэктатическая эритема, напоминающая красную волчанку у карликов; вероятно, синдромная сущность». Американский журнал детских болезней . 88 (6): 754–8. doi :10.1001/archpedi.1954.02050100756008. PMID  13206391.
  3. ^ Джеймс, Уильям; Бергер, Тимоти; Элстон, Дирк (2005). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология (10-е изд.). Saunders. стр. 575. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  4. ^ Келлер, К. и др. (апрель 1999 г.). «Дефицит роста и недоедание при синдроме Блума». J Pediatr . 134 (4): 472–479. doi :10.1016/s0022-3476(99)70206-4. PMID  10190923.
  5. ^ Герман, Джеймс МД (ноябрь 1993). «Синдром Блума: менделевский прототип соматического мутационного заболевания». Медицина . 72 (6): 393–406. doi : 10.1097/00005792-199311000-00003 . PMID  8231788. S2CID  31448222.
  6. ^ Диас, А. и др. (9 июня 2006 г.). «Оценка низкого роста, углеводного обмена и других эндокринопатий при синдроме Блума». Horm Res . 66 (3): 111–117. doi :10.1159/000093826. PMID  16763388. S2CID  27176412.
  7. ^ Бен Салах, Г. и др. (ноябрь 2014 г.). «Новая мутация сдвига рамки считывания в гене BLM, связанная с высоким уровнем сестринских хроматидных обменов (SCE) у гетерозиготных членов семьи». Mol Biol Rep . 41 (11): 7373–7380. doi :10.1007/s11033-014-3624-5. PMID  25129257. S2CID  11074294.
  8. ^ abc Фланаган и Каннифф (2019).
  9. ^ ab Cunniff, Christopher; Bassetti, Jennifer A.; Ellis, Nathan A. (2017). «Синдром Блума: клинический спектр, молекулярный патогенез и предрасположенность к раку». Молекулярная синдромология . 8 (1): 4–23. doi : 10.1159/000452082 . ISSN  1661-8769. PMC 5260600. PMID  28232778 . 
  10. ^ ab Hudson, Damien F.; et al. (15 декабря 2016 г.). «Потеря RMI2 увеличивает нестабильность генома и вызывает синдром, похожий на синдром Блуминга». PLOS Genet . 12 (12). e1006483. doi : 10.1371/journal.pgen.1006483 . PMC 5157948. PMID  27977684 . 
  11. ^ Мартин CA и др. (2018). «Мутации в TOP3A вызывают расстройство, подобное синдрому Блума». Am J Hum Genet . 103 (2): 221–231. doi : 10.1016/j.ajhg.2018.07.001. PMC 6080766. PMID  30057030. 
  12. ^ Deans AJ, West SC (декабрь 2009 г.). «FANCM связывает расстройства нестабильности генома, синдром Блума и анемию Фанкони». Mol. Cell . 36 (6): 943–53. doi : 10.1016/j.molcel.2009.12.006 . PMID  20064461.
  13. ^ Эллис Н.А., Гроден Дж., Йе Т.З., Страуген Дж., Чоччи С., Леннон DJ, Пройчева М., Альхадефф Б., Герман Дж. (1995). «Продукт гена синдрома Блума гомологичен геликазам RecQ». Клетка . 83 (4): 655–666. дои : 10.1016/0092-8674(95)90105-1 . PMID  7585968. S2CID  13439128.
  14. ^ German J, Ciocci S, Ye TZ, Sanz MM, Ellis NA (2007). «Мутации в BLM, вызывающие синдром, у лиц, включенных в Реестр синдрома Блума». Human Mutation . 28 (8): 743–753. doi : 10.1002/humu.20501 . PMID  17407155. S2CID  44382072.
  15. ^ So S, Adachi N, Lieber MR, Koyama H (2004). «Генетические взаимодействия между BLM и ДНК-лигазой IV в клетках человека». J. Biol. Chem . 279 (53): 55433–42. doi : 10.1074/jbc.M409827200 . PMID  15509577.
  16. ^ German J (январь 1995). «Синдром Блума». Dermatol Clin . 13 (1): 7–18. doi :10.1016/S0733-8635(18)30101-3. PMID  7712653.
  17. ^ Langlois RG, Bigbee WL, Jensen RH, German J (январь 1989). «Доказательства увеличения in vivo мутаций и соматической рекомбинации при синдроме Блума». Proc Natl Acad Sci USA . 86 (2): 670–4. Bibcode : 1989PNAS...86..670L. doi : 10.1073 /pnas.86.2.670 . PMC 286535. PMID  2911598. 
  18. ^ Кристиан Мосс Бендтсен; Мартин Борх Йенсен; Альфред Мэй; Лене Юэль Расмуссен; Ала Трусина; Вильгельм А. Бор; Могенс Х. Йенсен (2014). «Динамика белков репарации ДНК WRN и BLM в нуклеоплазме и ядрышках». European Biophysics Journal . 43 (10–11): 509–16. doi :10.1007/s00249-014-0981-x. PMC 5576897 . PMID  25119658. 
  19. ^ Bizard, AH; Hickson, ID (1 июля 2014 г.). «Распад двойных перекрестков Холлидея». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 6 (7): a016477. doi :10.1101/cshperspect.a016477. PMC 4067992. PMID 24984776  . 
  20. ^ Hodson, Charlotte; Low, Jason KK; van Twest, Sylvie; Jones, Samuel E.; Swuec, Paolo; Murphy, Vincent; Tsukada, Kaima; Fawkes, Matthew; Bythell-Douglas, Rohan; Davies, Adelina; Holien, Jessica K. (2022-02-08). "Механизм сборки комплекса синдрома Блума, необходимый для растворения двойного соединения Холлидея и стабильности генома". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 119 (6): e2109093119. Bibcode : 2022PNAS..11909093H. doi : 10.1073/pnas.2109093119 . ISSN  1091-6490. PMC 8832983 . PMID  35115399. 
  21. ^ Мартин, Кэрол-Энн и др. (август 2018 г.). «Мутации в TOP3A вызывают расстройство, подобное синдрому Блума». Американский журнал генетики человека . 103 (2): 221–231. doi :10.1016/j.ajhg.2018.07.001. PMC 6080766. PMID  30057030 . 
  22. ^ German J (январь 1997). «Синдром Блума. XX. Первые 100 видов рака». Cancer Genet Cytogenet . 93 (1): 100–6. doi :10.1016/s0165-4608(96)00336-6. PMID  9062585.
  23. ^ «Реестр синдрома Блума | Педиатрия».
  24. ^ Байтелл-Дуглас, Рохан; Динс, Эндрю Дж. (2021-02-04). «Структурное руководство по комплексу синдрома Блума». Структура . 29 (2): 99–113. doi : 10.1016/j.str.2020.11.020 . ISSN  1878-4186. PMID  33357470. S2CID  229689882.
  25. ^ "FDA разрешает продажу первого теста на генетическое носительство синдрома Блума, предназначенного для прямого доступа к потребителю". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Получено 19 мая 2015 г.
  26. ^ Li L, Eng C, Desnick B, German J, Ellis NA (1998). «Частота носительства мутации blmAsh синдрома Блума в популяции евреев-ашкенази». Mol Genet Metab . 64 (4): 286–290. doi :10.1006/mgme.1998.2733. PMID  9758720.
  27. ^ "Синдром Блума - Симптомы, Причины, Лечение | НОРД". rarediseases.org . Получено 25.09.2023 .
  28. ^ «Данные из реестра синдрома Блума, 2009». Медицинский колледж Вейла Корнелла . Медицинский центр Вейла Корнелла. 2009. Получено 17 апреля 2015 г.
  29. ^ Герман, Джеймс; Блум, Дэвид; Пассарге, Эберхард (23 апреля 2008 г.). «Синдром Блума. V. Наблюдение за раком в затронутых семьях». Клиническая генетика . 12 (3): 162–168. doi :10.1111/j.1399-0004.1977.tb00919.x. PMID  908169. S2CID  40914579.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки