stringtranslate.com

Сиртуин

Сиртуины — это семейство сигнальных белков, участвующих в регуляции метаболизма . [2] [3] Они являются древними в эволюции животных и, по-видимому, обладают высококонсервативной структурой во всех царствах жизни. [2] Химически сиртуины — это класс белков, обладающих либо моно - АДФ-рибозилтрансферазной, либо деацилазной активностью, включая деацетилазную, десукцинилазную, демалонилазную, демиристоилазную и депальмитоилазную активность. [4] [5] [6] Название Sir2 происходит от дрожжевого гена « silent mating-type information regulation 2 » , [7] гена, отвечающего за клеточную регуляцию у дрожжей .

В исследованиях in vitro считалось, что сиртуины участвуют в воздействии на такие клеточные процессы, как старение , транскрипция , апоптоз , воспаление [8] и устойчивость к стрессу, а также на энергетическую эффективность и бдительность в ситуациях с низким содержанием калорий . [9] По состоянию на 2018 год не было никаких клинических доказательств того, что сиртуины влияют на старение человека, [10] а обзор 2022 года подверг критике исследователей, которые распространяют это утверждение. [11]

Дрожжевой Sir2 и некоторые, но не все, сиртуины являются протеиндеацетилазами . В отличие от других известных протеиндеацетилаз, которые просто гидролизуют остатки ацетил - лизина , реакция деацетилирования, опосредованная сиртуином, связывает деацетилирование лизина с гидролизом NAD +. [12] Этот гидролиз дает O-ацетил-АДФ- рибозу , деацетилированный субстрат и никотинамид , который является ингибитором самой активности сиртуинов. Эти белки используют NAD + для поддержания клеточного здоровья и превращают NAD + в никотинамид (NAM) . [13] Зависимость сиртуинов от NAD + связывает их ферментативную активность напрямую с энергетическим статусом клетки через клеточное соотношение NAD +:NADH, абсолютные уровни NAD +, NADH или NAM или комбинацию этих переменных.

Сиртуины, которые деацетилируют гистоны, структурно и механически отличаются от других классов гистондеацетилаз (классов I, IIA, IIB и IV), которые имеют другую белковую укладку и используют Zn 2+ в качестве кофактора . [14] [15]

Действия и распределение видов

Сиртуины — это семейство сигнальных белков, участвующих в регуляции метаболизма. [2] [3] Они являются древними в эволюции животных и, по-видимому, обладают высококонсервативной структурой во всех царствах жизни. [2] В то время как бактерии и археи кодируют один или два сиртуина, эукариоты кодируют несколько сиртуинов в своих геномах. У дрожжей, круглых червей и плодовых мушек sir2 — это название одного из белков типа сиртуинов (см. таблицу ниже). [16] У млекопитающих есть семь сиртуинов (SIRT1–7), которые занимают различные субклеточные отсеки: SIRT1, SIRT6 и SIRT7 находятся преимущественно в ядре, SIRT2 — в цитоплазме, а SIRT3, SIRT4 и SIRT5 — в митохондриях. [2]

История

Исследования белка сиртуина были начаты в 1991 году Леонардом Гуаренте из Массачусетского технологического института . [17] [18] Интерес к метаболизму НАД + усилился после того, как в 2000 году Шиничиро Имаи и его коллеги из лаборатории Гуаренте открыли, что сиртуины являются НАД+-зависимыми белковыми деацетилазами. [19]

Типы

Первый сиртуин был идентифицирован в дрожжах (низший эукариот) и назван sir2. У более сложных млекопитающих известно семь ферментов, которые участвуют в клеточной регуляции, как sir2 в дрожжах. Эти гены обозначаются как принадлежащие к разным классам (I-IV) в зависимости от структуры их аминокислотной последовательности. [20] Несколько грамположительных прокариот, а также грамотрицательная гипертермофильная бактерия Thermotoga maritima обладают сиртуинами, которые занимают промежуточное положение в последовательности между классами, и они помещены в «недифференцированный» или «U» класс. Кроме того, несколько грамположительных бактерий, включая Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes , а также несколько грибов несут макродоменные сиртуины (называемые сиртуинами «класса M»). [6]

SIRT3, митохондриальная протеиндеацетилаза, играет роль в регуляции множества метаболических белков, таких как изоцитратдегидрогеназа цикла TCA. Он также играет роль в скелетных мышцах как метаболический адаптивный ответ. Поскольку глутамин является источником a-кетоглутарата, используемого для пополнения цикла TCA, SIRT4 участвует в метаболизме глутамина. [25]

Старение

Хотя предварительные исследования ресвератрола , активатора деацетилаз, таких как SIRT1 , [26] заставили некоторых ученых предположить, что ресвератрол может продлевать продолжительность жизни, по состоянию на 2018 год клинических доказательств такого эффекта обнаружено не было. [10]

Фиброз тканей

Обзор 2018 года показал, что уровни SIRT ниже в тканях людей со склеродермией , и такие сниженные уровни SIRT могут увеличить риск фиброза посредством модуляции сигнального пути TGF-β . [27]

Репарация ДНК в лабораторных исследованиях

Белки SIRT1 , SIRT6 и SIRT7 используются в репарации ДНК . [28] Белок SIRT1 способствует гомологичной рекомбинации в клетках человека и участвует в рекомбинационном ремонте разрывов ДНК . [29]

SIRT6 — это белок, связанный с хроматином , и в клетках млекопитающих он необходим для репарации повреждений ДНК путем эксцизии оснований . [30] Дефицит SIRT6 у мышей приводит к дегенеративному фенотипу, подобному старению. [30] Кроме того, SIRT6 способствует репарации двухцепочечных разрывов ДНК. [31] Кроме того, повышенная экспрессия SIRT6 может стимулировать гомологичную рекомбинационную репарацию. [32]

У мышей с нокаутом SIRT7 наблюдаются признаки преждевременного старения . [33] Белок SIRT7 необходим для восстановления двухцепочечных разрывов путем негомологичного соединения концов . [33]

Ингибиторы

Определенная активность сиртуина ингибируется никотинамидом , который связывается со специфическим рецепторным участком. [34] Он является ингибитором SIRT1 in vitro, но может быть стимулятором в клетках. [35]

Активаторы


Смотрите также

Ссылки

  1. ^ PDB : 1szd ​; Zhao K, Harshaw R, Chai X, Marmorstein R (июнь 2004 г.). «Структурная основа расщепления никотинамида и переноса АДФ-рибозы NAD(+)-зависимыми Sir2 гистон/протеин деацетилазами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (23): 8563–8. Bibcode :2004PNAS..101.8563Z. doi : 10.1073/pnas.0401057101 . PMC  423234 . PMID  15150415.
  2. ^ abcde Ye X, Li M, Hou T, Gao T, Zhu WG, Yang Y (3 января 2017 г.). «Сиртуины в метаболизме глюкозы и липидов». Oncotarget (обзор). 8 (1): 1845–1859. doi :10.18632/oncotarget.12157. PMC 5352102 . PMID  27659520. 
  3. ^ ab Yamamoto H, Schoonjans K, Auwerx J (август 2007 г.). «Функции сиртуинов в здоровье и болезни». Молекулярная эндокринология . 21 (8): 1745–55. doi : 10.1210/me.2007-0079 . PMID  17456799.
  4. ^ Du J, Zhou Y, Su X, Yu JJ, Khan S, Jiang H, Kim J, Woo J, Kim JH, Choi BH, He B, Chen W, Zhang S, Cerione RA, Auwerx J, Hao Q, Lin H (ноябрь 2011 г.). «Sirt5 — это НАД-зависимая белковая лизиновая демалонилаза и десукцинилаза». Science . 334 (6057): 806–9. Bibcode :2011Sci...334..806D. doi :10.1126/science.1207861. PMC 3217313 . PMID  22076378. 
  5. ^ Jiang H, Khan S, Wang Y, Charron G, He B, Sebastian C, Du J, Kim R, Ge E, Mostoslavsky R, Hang HC, Hao Q, Lin H (апрель 2013 г.). «SIRT6 регулирует секрецию TNF-α посредством гидролиза длинноцепочечного жирного ацил-лизина». Nature . 496 (7443): 110–3. Bibcode :2013Natur.496..110J. doi :10.1038/nature12038. PMC 3635073 . PMID  23552949. 
  6. ^ abc Rack JG, Morra R, Barkauskaite E, Kraehenbuehl R, Ariza A, Qu Y, Ortmayer M, Leidecker O, Cameron DR, Matic I, Peleg AY, Leys D, Traven A, Ahel I (июль 2015 г.). «Идентификация класса белковых АДФ-рибозилирующих сиртуинов у микробных патогенов». Molecular Cell . 59 (2): 309–20. doi :10.1016/j.molcel.2015.06.013. PMC 4518038 . PMID  26166706. 
  7. ^ EntrezGene 23410
  8. ^ Preyat N, Leo O (май 2013). «Сиртуиндеацилазы: молекулярная связь между метаболизмом и иммунитетом». Журнал биологии лейкоцитов . 93 (5): 669–80. doi :10.1189/jlb.1112557. PMID  23325925. S2CID  3070941.
  9. ^ Satoh A, Brace CS, Ben-Josef G, West T, Wozniak DF, Holtzman DM, Herzog ED, Imai S (июль 2010 г.). «SIRT1 стимулирует центральный адаптивный ответ на ограничение диеты посредством активации дорсомедиальных и латеральных ядер гипоталамуса». The Journal of Neuroscience . 30 (30): 10220–32. doi :10.1523/JNEUROSCI.1385-10.2010. PMC 2922851 . PMID  20668205. 
  10. ^ ab Shetty AK, Kodali M, Upadhya R, Madhu LN (2018). «Развивающиеся стратегии борьбы со старением — научная основа и эффективность (Обзор)». Старение и болезни . 9 (6): 1165–1184. doi :10.14336/ad.2018.1026. ISSN  2152-5250. PMC 6284760. PMID 30574426  . 
  11. ^ Бреннер С (2022-09-22). «Сиртуины не являются консервативными генами долголетия». Life Metabolism . 1 (2): 122–133. doi : 10.1093/lifemeta/loac025 . ISSN  2755-0230. PMC 10081735. PMID 37035412  . 
  12. ^ Klein MA, Denu JM (2020). «Биологические и каталитические функции сиртуина 6 как мишени для модуляторов малых молекул». Журнал биологической химии . 295 (32): 11021–11041. doi : 10.1074/jbc.REV120.011438 . PMC 7415977. PMID  32518153 . 
  13. ^ "NMN против NR: различия между этими двумя предшественниками NAD+". www.nmn.com . Получено 04.01.2021 .
  14. ^ Бюргер М., Чори Дж. (2018). «Структурная и химическая биология деацетилаз для углеводов, белков, малых молекул и гистонов». Communications Biology . 1 : 217. doi :10.1038/s42003-018-0214-4. PMC 6281622. PMID  30534609 . 
  15. ^ Marks PA, Xu WS (июль 2009 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: потенциал в терапии рака». Журнал клеточной биохимии . 107 (4): 600–8. doi :10.1002/jcb.22185. PMC 2766855. PMID  19459166 . 
  16. ^ Бландер Г., Гуаренте Л. (2004). «Семейство протеиндеацетилаз Sir2». Annual Review of Biochemistry . 73 (1): 417–35. doi :10.1146/annurev.biochem.73.011303.073651. PMID  15189148. S2CID  27494475.
  17. ^ Wade N (2006-11-08). "Поиск пути вокруг старения". Здоровье и наука . International Herald Tribune . Получено 2008-11-30 .
  18. ^ "Исследователи MIT раскрывают новую информацию о гене антистарения". Массачусетский технологический институт, новостная служба. 2000-02-16 . Получено 2008-11-30 .
  19. ^ Имаи С., Армстронг К. М., Кэберлейн М., Гуаренте Л. (2000). «Транскрипционный белок подавления и долголетия Sir2 — это НАД-зависимая гистондеацетилаза». Nature . 403 (6771): 795–800. Bibcode :2000Natur.403..795I. doi :10.1038/35001622. PMID  10693811. S2CID  2967911.
  20. ^ Драйден SC, Нахас FA, Новак JE, Густин AS, Таинский MA (май 2003 г.). «Роль человеческой SIRT2 NAD-зависимой деацетилазной активности в контроле митотического выхода в клеточном цикле». Молекулярная и клеточная биология . 23 (9): 3173–85. doi :10.1128/MCB.23.9.3173-3185.2003. PMC 153197. PMID  12697818 . 
  21. ^ Chang AR, Ferrer CM, Mostoslavsky R (2020-01-01). «SIRT6, деацилаза млекопитающих с многозадачными способностями». Physiological Reviews . 100 (1): 145–169. doi : 10.1152/physrev.00030.2018 . PMC 7002868. PMID  31437090 . 
  22. ^ abc Карафа В., Ротили Д., Форджионе М., Куомо Ф., Серретиелло Э., Хайлу Г.С., Ярхо Э., Лахтела-Какконен М., Май А., Альтуччи Л. (25 мая 2016 г.). «Сиртуиновые функции и модуляция: от химии к клинике». Клиническая эпигенетика . 8:61 . дои : 10.1186/s13148-016-0224-3 . ISSN  1868-7075. ПМЦ 4879741 . ПМИД  27226812. 
  23. ^ Zhao K, Chai X, Marmorstein R (март 2004). «Структура и свойства связывания субстрата cobB, гомолога белка Sir2 деацетилазы из Escherichia coli». Журнал молекулярной биологии . 337 (3): 731–41. doi :10.1016/j.jmb.2004.01.060. PMID  15019790.
  24. ^ Schwer B, Verdin E (февраль 2008). «Сохраняющиеся функции регуляции метаболизма сиртуинов». Клеточный метаболизм . 7 (2): 104–12. doi : 10.1016/j.cmet.2007.11.006 . PMID  18249170.
  25. ^ Choi JE, Mostoslavsky R (июнь 2014). «Сиртуины, метаболизм и репарация ДНК». Current Opinion in Genetics & Development . 26 : 24–32. doi :10.1016/j.gde.2014.05.005. PMC 4254145. PMID 25005742  . 
  26. ^ Aunan JR, Watson MM, Hagland HR, Søreide K (январь 2016 г.). «Молекулярные и биологические признаки старения». Британский журнал хирургии (обзор (in vitro)). 103 (2): e29-46. doi : 10.1002/bjs.10053 . PMID  26771470. S2CID  12847291.
  27. ^ Wyman AE, Atamas SP (март 2018). «Сиртуины и ускоренное старение при склеродермии». Current Rheumatology Reports . 20 (4): 16. doi :10.1007/s11926-018-0724-6. PMC 5942182. PMID  29550994 . 
  28. ^ Vazquez BN, Thackray JK, Serrano L (март 2017 г.). «Сиртуины и восстановление повреждений ДНК: в игру вступает SIRT7». Nucleus . 8 (2): 107–115. doi :10.1080/19491034.2016.1264552. PMC 5403131 . PMID  28406750. 
  29. ^ Uhl M, Csernok A, Aydin S, Kreienberg R, Wiesmüller L, Gatz SA (апрель 2010 г.). «Роль SIRT1 в гомологичной рекомбинации». DNA Repair . 9 (4): 383–93. doi :10.1016/j.dnarep.2009.12.020. PMID  20097625.
  30. ^ ab Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, et al. (Январь 2006). «Геномная нестабильность и фенотип, подобный старению, при отсутствии SIRT6 у млекопитающих». Cell . 124 (2): 315–29. doi : 10.1016/j.cell.2005.11.044 . PMID  16439206. S2CID  18517518.
  31. ^ McCord RA, Michishita E, Hong T и др. (январь 2009 г.). «SIRT6 стабилизирует ДНК-зависимую протеинкиназу на хроматине для восстановления двухцепочечных разрывов ДНК». Aging . 1 (1): 109–21. doi :10.18632/aging.100011. PMC 2815768 . PMID  20157594. 
  32. ^ Mao Z, Tian X, Van Meter M, Ke Z, Gorbunova V, Seluanov A (июль 2012 г.). «Sirtuin 6 (SIRT6) спасает снижение репарации гомологичной рекомбинации во время репликативного старения». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (29): 11800–5. Bibcode : 2012PNAS..10911800M. doi : 10.1073/pnas.1200583109 . PMC 3406824. PMID  22753495 . 
  33. ^ ab Vazquez BN, Thackray JK, Simonet NG и др. (июль 2016 г.). «SIRT7 способствует целостности генома и модулирует негомологичное соединение концов ДНК-ремонта». The EMBO Journal . 35 (14): 1488–503. doi :10.15252/embj.201593499. PMC 4884211 . PMID  27225932. 
  34. ^ Avalos JL, Bever KM, Wolberger C (март 2005 г.). «Механизм ингибирования сиртуина никотинамидом: изменение специфичности косубстрата NAD(+) фермента Sir2». Molecular Cell . 17 (6): 855–68. doi : 10.1016/j.molcel.2005.02.022 . PMID  15780941.
  35. ^ Hwang ES, Song SB (сентябрь 2017 г.). «Никотинамид является ингибитором SIRT1 in vitro, но может быть стимулятором в клетках». Cell Mol Life Sci . 74 (18): 3347–3362. doi : 10.1007/s00018-017-2527-8 . PMC 11107671 . PMID  28417163. 
  36. ^ abcde Manjula R, Anuja K, Alcain FJ (12 января 2021 г.). " Контроль активности SIRT1 и SIRT2 при нейродегенеративных заболеваниях". Frontiers in Pharmacology . 11 : 585821. doi : 10.3389/fphar.2020.585821 . PMC 7883599. PMID  33597872. 
  37. ^ abcdefgh Rahnasto-Rilla M, Tyni J, Huovinen M и др. (7 марта 2018 г.). «Природные полифенолы как модуляторы сиртуина 6». Scientific Reports . 8 (1): 4163. Bibcode :2018NatSR...8.4163R. doi :10.1038/s41598-018-22388-5. PMC 5841289 . PMID  29515203. 
  38. ^ Rahnasto-Rilla MK, McLoughlin P, Kulikowicz T и др. (21 июня 2017 г.). «Идентификация активатора SIRT6 из бурых водорослей Fucus distichus». Marine Drugs . 15 (6): 190. doi : 10.3390/md15060190 . PMC 5484140. PMID  28635654 . 
  39. ^ Grabowska W, Suszek M, Wnuk M и др. (28 марта 2016 г.). «Куркумин повышает уровень сиртуина, но не откладывает in vitro старение человеческих клеток, формирующих сосудистую систему». Oncotarget . 7 (15): 19201–19213. doi :10.18632/oncotarget.8450. PMC 4991376 . PMID  27034011. 
  40. ^ Sandoval-Rodriguez A, Monroy-Ramirez HC, Meza-Rios A, et al. (март 2020 г.). «Пирфенидон является агонистическим лигандом для PPARα и улучшает НАСГ путем активации SIRT1/LKB1/pAMPK». Hepatology Communications . 4 (3): 434–449. doi :10.1002/hep4.1474. PMC 7049672. PMID  32140659 . 
  41. ^ abcdefgh да Силва JP (31 мая 2018 г.). Роль сиртуины 1 в модуляции реакций апоптоза и аутофагии сердца при стрессе эндоплазменной сети (докторская диссертация) (на французском языке). Университет Париж-Сакле (COMUE).

Внешние ссылки