Адреналин , также известный как эпинефрин , является гормоном и лекарственным средством [10] [11] , которое участвует в регуляции висцеральных функций (например, дыхания). [10] [12] Он выглядит как белая микрокристаллическая гранула. [13] Адреналин обычно вырабатывается надпочечниками и небольшим количеством нейронов в продолговатом мозге . [14] Он играет важную роль в реакции «бей или беги», увеличивая приток крови к мышцам, сердечный выброс , воздействуя на синоатриальный узел , [15] реакцию расширения зрачка и уровень сахара в крови . [16] [17] Он делает это, связываясь с альфа- и бета-рецепторами . [17] Он обнаружен у многих животных, включая людей, и некоторых одноклеточных организмов . [18] [19] Он также был выделен из растения Scoparia dulcis , встречающегося в Северном Вьетнаме. [20]
В качестве лекарства он используется для лечения нескольких состояний, включая аллергическую реакцию анафилаксии , остановку сердца и поверхностное кровотечение. [8] Ингаляционный адреналин может использоваться для улучшения симптомов крупа . [21] Он также может использоваться при астме, когда другие методы лечения неэффективны. Он вводится внутривенно , путем инъекции в мышцу , путем ингаляции или путем инъекции под кожу . [8] Распространенные побочные эффекты включают дрожь, беспокойство и потоотделение. Может возникнуть учащенное сердцебиение и высокое кровяное давление. Иногда это может привести к аномальному сердечному ритму . Хотя безопасность его использования во время беременности и кормления грудью неясна, следует учитывать пользу для матери. [8]
Было высказано предположение об использовании инфузии адреналина вместо широко распространенного лечения инотропами для недоношенных детей с клиническими сердечно-сосудистыми нарушениями. Хотя достаточные данные настоятельно рекомендуют инфузии адреналина как жизнеспособное лечение, необходимы дополнительные испытания, чтобы окончательно определить, что эти инфузии успешно снизят заболеваемость и смертность среди недоношенных детей с сердечно-сосудистыми нарушениями. [22]
Адреналин также может использоваться для лечения открытоугольной глаукомы, поскольку было обнаружено, что он увеличивает отток водянистой влаги в глазу. Это снижает внутриглазное давление в глазу и, таким образом, способствует лечению. [23]
Мозговое вещество надпочечников вносит основной вклад в общее количество циркулирующих катехоламинов ( концентрация L -ДОФА в плазме выше ), [24], хотя оно вносит более 90% циркулирующего адреналина. Мало адреналина обнаруживается в других тканях, в основном в рассеянных хромаффинных клетках и в небольшом количестве нейронов , которые используют адреналин в качестве нейротрансмиттера . [25] После адреналэктомии адреналин исчезает ниже предела обнаружения в кровотоке. [26]
Фармакологические дозы адреналина стимулируют α 1 , α 2 , β 1 , β 2 и β 3 адренорецепторы симпатической нервной системы . Симпатические нервные рецепторы классифицируются как адренергические на основе их чувствительности к адреналину. [27] Термин «адренергический» часто неверно истолковывается, поскольку основным симпатическим нейромедиатором является норадреналин , а не адреналин, как открыл Ульф фон Эйлер в 1946 году . [28] [29] Адреналин оказывает опосредованное β 2 адренорецепторами действие на метаболизм и дыхательные пути , без прямой нейронной связи от симпатических ганглиев к дыхательным путям . [30] [31] [32]
Уолтер Брэдфорд Кэннон изначально предложил концепцию мозгового вещества надпочечников и симпатической нервной системы , участвующих в реакции бегства, борьбы и испуга. [33] Но мозговое вещество надпочечников, в отличие от коркового вещества надпочечников, не требуется для выживания. У пациентов, перенесших адреналэктомию, гемодинамические и метаболические реакции на стимулы, такие как гипогликемия и физические упражнения, остаются нормальными. [34]
Одним из физиологических стимулов секреции адреналина является упражнение. Впервые это было продемонстрировано путем измерения расширения (денервированного) зрачка кошки на беговой дорожке [35] , позднее подтверждено с помощью биологического анализа образцов мочи. [36] Биохимические методы измерения катехоламинов в плазме были опубликованы с 1950 года. [37] Хотя было опубликовано много ценных работ с использованием флуориметрических анализов для измерения общей концентрации катехоламинов, этот метод слишком неспецифичен и нечувствителен для точного определения очень малых количеств адреналина в плазме. Развитие методов экстракции и радиоферментных анализов на основе изотопов ферментов (РЭА) снизило чувствительность анализа до 1 пг для адреналина. [38] Ранние анализы РЭА в плазме показали, что адреналин и общие катехоламины повышаются поздно во время упражнений, в основном, когда начинается анаэробный метаболизм. [39] [40] [41]
Во время упражнений концентрация адреналина в крови повышается частично из-за повышенной секреции мозгового вещества надпочечников и частично из-за сниженного метаболизма адреналина из-за снижения притока крови к печени. [42] Инфузия адреналина для воспроизведения циркулирующих концентраций адреналина при упражнениях у субъектов в состоянии покоя имеет небольшой гемодинамический эффект, за исключением небольшого β2 - опосредованного падения диастолического артериального давления. [43] [44] Инфузия адреналина в пределах физиологического диапазона подавляет гиперреактивность дыхательных путей человека в достаточной степени, чтобы противодействовать констрикторному эффекту вдыхаемого гистамина. [45]
Связь между симпатической нервной системой и легкими была показана в 1887 году, когда Гроссман показал, что стимуляция нервов сердечного ускорителя устраняет сужение дыхательных путей, вызванное мускарином. [46] В экспериментах на собаках, где симпатическая цепь была перерезана на уровне диафрагмы, Джексон показал, что не было прямой симпатической иннервации легких, но бронхоконстрикция устранялась высвобождением адреналина из мозгового вещества надпочечников. [47] У пациентов с адреналэктомией не было зарегистрировано повышенного числа случаев астмы; у тех, у кого есть предрасположенность к астме, будет некоторая защита от гиперреактивности дыхательных путей из-за заместительной терапии кортикостероидами. Упражнения вызывают прогрессирующее расширение дыхательных путей у здоровых людей, которое коррелирует с рабочей нагрузкой и не предотвращается бета-блокадой. [48] Прогрессирующее расширение дыхательных путей с увеличением упражнений опосредовано прогрессирующим снижением тонуса блуждающего нерва в состоянии покоя. Бета-блокада пропранололом вызывает восстановление сопротивления дыхательных путей после физических упражнений у здоровых людей в течение того же периода времени, что и бронхоспазм, наблюдаемый при астме, вызванной физическими упражнениями. [49] Уменьшение сопротивления дыхательных путей во время физических упражнений уменьшает работу дыхания. [50]
Каждая эмоциональная реакция имеет поведенческий, автономный и гормональный компоненты. Гормональный компонент включает в себя выброс адреналина, адреномедуллярный ответ на стресс, контролируемый симпатической нервной системой . Основная эмоция, изучаемая в связи с адреналином, — это страх. В эксперименте субъекты, которым вводили адреналин, выражали больше негативных и меньше позитивных выражений лица, чтобы испугаться фильмов по сравнению с контрольной группой. Эти субъекты также сообщили о более сильном страхе от фильмов и большей средней интенсивности негативных воспоминаний, чем контрольные субъекты. [51] Результаты этого исследования показывают, что существуют усвоенные ассоциации между негативными чувствами и уровнями адреналина. В целом, большее количество адреналина положительно коррелирует с возбужденным состоянием негативных эмоций . Эти результаты могут быть эффектом отчасти того, что адреналин вызывает физиологические симпатические реакции, включая учащенное сердцебиение и дрожь в коленях, что можно отнести к чувству страха независимо от фактического уровня страха, вызванного видео. Хотя исследования обнаружили определенную связь между адреналином и страхом, другие эмоции не имели таких результатов. В том же исследовании субъекты не выражали большего веселья при просмотре развлекательного фильма или большего гнева при просмотре фильма, вызывающего гнев. [51] Аналогичные результаты были также подтверждены в исследовании, в котором участвовали грызуны, которые либо могли, либо не могли вырабатывать адреналин. Результаты подтверждают идею о том, что адреналин играет роль в облегчении кодирования эмоционально возбуждающих событий, способствуя более высокому уровню возбуждения из-за страха. [52]
Было обнаружено, что адренергические гормоны, такие как адреналин, могут вызывать ретроградное усиление долговременной памяти у людей. Выделение адреналина из-за эмоционально стрессовых событий, который является эндогенным адреналином, может модулировать консолидацию памяти событий, обеспечивая прочность памяти, пропорциональную важности памяти. Активность адреналина после обучения также взаимодействует со степенью возбуждения, связанного с начальным кодированием. [53] Существуют доказательства, которые предполагают, что адреналин действительно играет роль в долгосрочной адаптации к стрессу и кодировании эмоциональной памяти в частности. Адреналин также может играть роль в повышении возбуждения и памяти страха при определенных патологических состояниях, включая посттравматическое стрессовое расстройство . [ 52] В целом, «Многочисленные доказательства указывают на то, что адреналин (EPI) модулирует консолидацию памяти для эмоционально возбуждающих задач у животных и людей». [54] Исследования также показали, что память узнавания с участием адреналина зависит от механизма, который зависит от β-адренорецепторов. [54] Адреналин нелегко проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому его влияние на консолидацию памяти, по крайней мере, частично инициируется β-адренорецепторами на периферии. Исследования показали, что соталол , антагонист β-адренорецепторов , который также нелегко проникает в мозг, блокирует усиливающее действие периферически вводимого адреналина на память. [55] Эти результаты показывают, что β-адренорецепторы необходимы для того, чтобы адреналин оказал влияние на консолидацию памяти. [56] [57]
Повышенная секреция адреналина наблюдается при феохромоцитоме , гипогликемии , инфаркте миокарда и, в меньшей степени, при эссенциальном треморе (также известном как доброкачественный, семейный или идиопатический тремор). Общее увеличение симпатической нейронной активности обычно сопровождается повышенной секрецией адреналина, но существует селективность во время гипоксии и гипогликемии, когда соотношение адреналина к норадреналину значительно увеличивается. [58] [59] [60] Следовательно, должна существовать некоторая автономия мозгового вещества надпочечников от остальной симпатической системы.
Инфаркт миокарда связан с высоким уровнем циркулирующего адреналина и норадреналина, особенно при кардиогенном шоке. [61] [62]
Доброкачественный семейный тремор (эссенциальный тремор) (BFT) реагирует на периферические β-адреноблокаторы, а β 2 -стимуляция, как известно, вызывает тремор. У пациентов с BFT было обнаружено повышенное содержание адреналина в плазме, но не норадреналина. [63] [64]
Низкие или отсутствующие концентрации адреналина могут наблюдаться при автономной нейропатии или после адреналэктомии. Отказ коры надпочечников, как при болезни Аддисона , может подавлять секрецию адреналина, поскольку активность синтезирующего фермента, фенилэтаноламин -N -метилтрансферазы , зависит от высокой концентрации кортизола, который дренируется из коры в мозговое вещество. [65] [66] [67]
В 1901 году Йокичи Такамине запатентовал очищенный экстракт из надпочечников , который был зарегистрирован как торговая марка Parke, Davis & Co в США. [68] Британское одобренное название и термин Европейской фармакопеи для этого препарата, следовательно, — адреналин (от латинского ad , «на», и rēnālis , «почки», от ren , «почка»). [69]
Однако фармаколог Джон Абель уже приготовил экстракт из надпочечников ещё в 1897 году и придумал для его описания название «адреналин» (от древнегреческого ἐπῐ́ ( epí ), «на», и νεφρός ( negós ), «почка»). [68] Поскольку термин «адреналин» был зарегистрированной торговой маркой в США [68], и в убеждении, что экстракт Абеля был таким же, как у Такамина (убеждение с тех пор оспаривается), вместо этого «адреналин» стал [ когда? ] общим названием, используемым в США [68] , и остаётся принятым в США наименованием и международным непатентованным наименованием фармацевтического препарата (хотя название «адреналин» часто используется [70] ).
Терминология в настоящее время является одним из немногих различий между системами названий INN и BAN. [71] Хотя европейские специалисты в области здравоохранения и ученые предпочитают использовать термин адреналин , среди американских специалистов в области здравоохранения и ученых верно обратное. Тем не менее, даже среди последних рецепторы этого вещества называются адренергическими рецепторами или адренорецепторами , а фармацевтические препараты, имитирующие его эффекты, часто называются адренергическими средствами . История адреналина и эпинефрина рассматривается Рао. [72]
Как гормон, адреналин действует почти на все ткани организма, связываясь с адренергическими рецепторами . Его воздействие на различные ткани зависит от типа ткани и экспрессии определенных форм адренергических рецепторов . Например, высокий уровень адреналина вызывает расслабление гладких мышц в дыхательных путях, но вызывает сокращение гладких мышц, выстилающих большинство артериол .
Адреналин является неселективным агонистом всех адренергических рецепторов, включая основные подтипы α1 , α2 , β1 , β2 и β3 . [73] Связывание адреналина с этими рецепторами запускает ряд метаболических изменений. Связывание с α-адренергическими рецепторами ингибирует секрецию инсулина поджелудочной железой , стимулирует гликогенолиз в печени и мышцах , [74] а также стимулирует гликолиз и ингибирует инсулин-опосредованный гликогенез в мышцах. [75] [ 76] Связывание с β-адренергическими рецепторами запускает секрецию глюкагона в поджелудочной железе, увеличивает секрецию адренокортикотропного гормона ( АКТГ ) гипофизом и увеличивает липолиз жировой тканью . Вместе эти эффекты увеличивают уровень глюкозы и жирных кислот в крови , обеспечивая субстраты для выработки энергии в клетках по всему телу. [76] Связывание β-адренергического рецептора также увеличивает выработку циклического АМФ. [77]
Адреналин заставляет клетки печени выделять глюкозу в кровь, действуя как через альфа-, так и через бета-адренергические рецепторы, стимулируя гликогенолиз. Адреналин связывается с β2 - рецепторами на клетках печени, что изменяет конформацию и помогает Gs , гетеротримерному G-белку , обменивать GDP на GTP. Этот тримерный G-белок диссоциирует на субъединицы Gs alpha и Gs beta /gamma. Gs alpha стимулирует аденилатциклазу , тем самым превращая аденозинтрифосфат в циклический аденозинмонофосфат (AMP). Циклический AMP активирует протеинкиназу A. Протеинкиназа A фосфорилирует и частично активирует киназу фосфорилазы . Адреналин также связывается с α1 - адренергическими рецепторами, вызывая увеличение инозитолтрифосфата , что приводит к проникновению ионов кальция в цитоплазму. Ионы кальция связываются с кальмодулином , что приводит к дальнейшей активации киназы фосфорилазы. Киназа фосфорилазы фосфорилирует гликогенфосфорилазу , которая затем расщепляет гликоген , что приводит к образованию глюкозы. [78]
Адреналин также оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую систему. Он увеличивает периферическое сопротивление через α 1 рецептор -зависимую вазоконстрикцию и увеличивает сердечный выброс путем связывания с β 1 рецепторами. Целью снижения периферического кровообращения является увеличение коронарного и церебрального перфузионного давления и, следовательно, увеличение обмена кислорода на клеточном уровне. [79] [80] Хотя адреналин действительно увеличивает аортальное, церебральное и каротидное циркуляционное давление, он снижает каротидный кровоток и конечные уровни CO 2 или E T CO 2. Похоже, что адреналин улучшает микроциркуляцию за счет капиллярного русла, где происходит перфузия. [81]
Адреналин может быть количественно определен в крови, плазме или сыворотке в качестве диагностической помощи, для контроля терапевтического назначения или для идентификации возбудителя у потенциальной жертвы отравления. Эндогенные концентрации адреналина в плазме у взрослых в состоянии покоя обычно составляют менее 10 нг/л, но они могут увеличиваться в 10 раз во время физических упражнений и в 50 раз и более во время стресса. У пациентов с феохромоцитомой уровень адреналина в плазме часто составляет 1000–10 000 нг/л. Парентеральное введение адреналина пациентам с острыми сердечными заболеваниями может давать концентрацию в плазме от 10 000 до 100 000 нг/л. [82] [83]
В химическом отношении адреналин является одним из группы моноаминов , называемых катехоламинами . Адреналин синтезируется в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников и небольшом количестве нейронов в продолговатом мозге в головном мозге через метаболический путь , который преобразует аминокислоты фенилаланин и тирозин в ряд метаболических промежуточных продуктов и, в конечном итоге, в адреналин. [10] [12] [84] Сначала тирозин окисляется до L -ДОФА тирозингидроксилазой ; это этап, ограничивающий скорость. Затем он впоследствии декарбоксилируется с образованием дофамина ДОФА-декарбоксилазой ( ароматической L - аминокислотной декарбоксилазой ). Затем дофамин преобразуется в норадреналин дофамин -бета-гидроксилазой , которая использует аскорбиновую кислоту ( витамин С ) и медь. Конечным этапом биосинтеза адреналина является метилирование первичного амина норадреналина. Эта реакция катализируется ферментом фенилэтаноламин N -метилтрансферазой (PNMT), который использует S -аденозилметионин (SAMe) в качестве донора метильной группы . [85] Хотя PNMT в основном обнаруживается в цитозоле эндокринных клеток мозгового вещества надпочечников (также известных как хромаффинные клетки ), он был обнаружен в низких концентрациях как в сердце , так и в мозге . [86]
Основные физиологические триггеры выброса адреналина сосредоточены на стрессах , таких как физическая угроза, волнение, шум, яркий свет и высокая или низкая температура окружающей среды. Все эти стимулы обрабатываются в центральной нервной системе . [90]
Адренокортикотропный гормон (АКТГ) и симпатическая нервная система стимулируют синтез предшественников адреналина за счет повышения активности тирозингидроксилазы и дофамин-β-гидроксилазы , двух ключевых ферментов, участвующих в синтезе катехоламинов. [ требуется цитата ] АКТГ также стимулирует кору надпочечников к высвобождению кортизола , что увеличивает экспрессию PNMT в хромаффинных клетках, усиливая синтез адреналина. Чаще всего это происходит в ответ на стресс. [ требуется цитата ] Симпатическая нервная система, действуя через спланхнические нервы на мозговое вещество надпочечников, стимулирует высвобождение адреналина. Ацетилхолин , выделяемый преганглионарными симпатическими волокнами этих нервов, действует на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы , вызывая деполяризацию клеток и приток кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы . Кальций запускает экзоцитоз хромаффинных гранул и, таким образом, выброс адреналина (и норадреналина) в кровоток. [ необходима цитата ] Для того, чтобы норадреналин подвергся воздействию PNMT в цитозоле, он должен сначала быть выведен из гранул хромаффинных клеток. Это может происходить через катехоламин-H + обменник VMAT1 . VMAT1 также отвечает за транспортировку вновь синтезированного адреналина из цитозоля обратно в хромаффинные гранулы для подготовки к выбросу. [91]
В отличие от многих других гормонов, адреналин (как и другие катехоламины) не оказывает отрицательной обратной связи для подавления собственного синтеза. Аномальные уровни адреналина могут возникать при различных состояниях, таких как тайное введение адреналина, феохромоцитома и другие опухоли симпатических ганглиев .
Его действие завершается обратным захватом в нервные окончания, небольшим разбавлением и метаболизмом моноаминоксидазой [ 92] и катехол -О -метилтрансферазой в 3,4-дигидроксиминдальную кислоту и метанефрин .
Экстракты надпочечников были впервые получены польским физиологом Наполеоном Цибульским в 1895 году. [93] Эти экстракты, которые он назвал nadnerczyna («адреналин»), содержали адреналин и другие катехоламины. [94] Американский офтальмолог Уильям Х. Бейтс открыл использование адреналина для глазных операций до 20 апреля 1896 года. [95] В 1897 году Джон Джейкоб Абель (1857–1938), отец современной фармакологии, обнаружил натуральное вещество, вырабатываемое надпочечниками, которое он назвал адреналином. Первый гормон, который был идентифицирован, остается важнейшим средством первой линии лечения остановки сердца, тяжелых аллергических реакций и других состояний. В 1901 году Йокичи Такамине успешно выделил и очистил гормон из надпочечников овец и быков. [96] Адреналин был впервые синтезирован в лаборатории Фридрихом Штольцем и Генри Драйсдейлом Дейкиным независимо друг от друга в 1904 году. [97]
Хотя секретин упоминается как первый гормон, адреналин является первым гормоном, поскольку открытие активности экстракта надпочечников на артериальное давление было отмечено в 1895 году до открытия секретина в 1902 году. [72] В 1895 году Джордж Оливер (1841–1915), врач общей практики в Северном Йоркшире, и Эдвард Альберт Шефер (1850–1935), физиолог из Университетского колледжа Лондона, опубликовали статью о том, что активный компонент экстракта надпочечников , вызывающий повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений, был из мозгового вещества, но не из коркового вещества надпочечников. [ 98] В 1897 году Джон Джейкоб Абель (1857–1938) из Университета Джонса Хопкинса , первый председатель первого в США отделения фармакологии, обнаружил соединение под названием адреналин с молекулярной формулой C17H15NO4 . [ 72] Абель утверждал , что его принцип из экстракта надпочечников был активным .
В 1900 году японский химик Дзёкити Такамине (1854–1922) работал со своим помощником Кейдзо Уэнакой Фридрихом Штольцем (1860–1936) в 1904 году. Они оба считали, что соединение Такамина было активным началом, а соединение Абеля — неактивным. [ необходима цитата ] Штольц синтезировал адреналин из его кетонной формы (адреналона). [99]
(1876–1960) над очисткой в 2000 раз более активного начала , чем адреналин, из надпочечников, названного адреналином с молекулярной формулой C10H15NO3 . [ 72] [98] Кроме того, в 1900 году Томас Олдрич из Научной лаборатории Парк- Дэвиса также независимо очистил адреналин . Такамине и Парк-Дэвис позже в 1901 году оба получили патент на адреналин. Борьба за терминологию между адреналином и эпинефрином не прекращалась до первого структурного открытия адреналина Германом Паули (1870–1950) в 1903 году и первого синтеза адреналина немецким химикомАдреналиновый наркоман — это тот, кто занимается поиском ощущений посредством «погони за новыми и интенсивными переживаниями без учета физического, социального, юридического или финансового риска». [100] К таким видам деятельности относятся экстремальные и рискованные виды спорта, злоупотребление психоактивными веществами, небезопасный секс и преступления. Этот термин относится к увеличению циркулирующих уровней адреналина во время физиологического стресса . [101] Такое увеличение циркулирующей концентрации адреналина является вторичным по отношению к активации симпатических нервов, иннервирующих мозговое вещество надпочечников, поскольку оно происходит быстро и отсутствует у животных, у которых удалены надпочечники. [102] Хотя такой стресс вызывает выброс адреналина, он также активирует множество других реакций в системе вознаграждения центральной нервной системы , которая управляет поведенческими реакциями; хотя циркулирующая концентрация адреналина присутствует, она может не управлять поведением. Тем не менее, инфузия адреналина сама по себе повышает бдительность [103] и играет роль в мозге, включая усиление консолидации памяти. [101]
Адреналин был замешан в подвигах большой силы, часто происходящих во время кризиса. Например, есть истории о родителе, который поднял часть автомобиля, когда его ребенок оказался в ловушке под ним, демонстрируя способность тела выдерживать стресс и подчеркивая значительное влияние адреналина на раскрытие необычайных физических способностей. [104] [105]
Адреналин встречается только в небольшом количестве центральных нейронов, все они расположены в продолговатом мозге. Адреналин участвует в висцеральных функциях, таких как контроль дыхания. Он также вырабатывается мозговым веществом надпочечников.
перед секцией офтальмологии Нью-Йоркской медицинской академии, 20 апреля 1896 г.