stringtranslate.com

β-Метиламино-L-аланин

β-Метиламино- L -аланин , или BMAA , — это непротеиногенная аминокислота, вырабатываемая цианобактериями . BMAA — это нейротоксин . Его потенциальная роль в различных нейродегенеративных расстройствах является предметом научных исследований.

Структура и свойства

BMAA — производное аминокислоты аланина с метиламиногруппой на боковой цепи . Эта непротеиногенная аминокислота классифицируется как полярное основание.

Источники и обнаружение

BMAA вырабатывается цианобактериями в морской, пресноводной и наземной среде. [2] [3] В культивируемых неазотфиксирующих цианобактериях выработка BMAA увеличивается в среде с низким содержанием азота. [4] Биосинтетический путь у цианобактерий неизвестен, но была выдвинута гипотеза об участии BMAA и его структурного аналога 2,4-диаминобутановой кислоты (2,4-ДАБ) в очистке железа из окружающей среды. [5] [6] BMAA был обнаружен в водных организмах и в растениях с симбионтами цианобактерий, таких как некоторые лишайники , плавающий папоротник Azolla , черешки листьев тропического цветкового растения Gunnera , цикады , а также у животных, которые поедают мясистую оболочку семян цикада, включая летучих лисиц . [7] [8] [9] [10]

Высокие концентрации (от 144 до 1836 нг/мг мяса) BMAA присутствуют в плавниках акулы. [11] Поскольку BMAA является нейротоксином, употребление супа из плавников акулы и таблеток из хрящей может представлять риск для здоровья. [12] Токсин можно обнаружить несколькими лабораторными методами, включая жидкостную хроматографию , высокоэффективную жидкостную хроматографию , масс-спектрометрию , аминокислотный анализатор , капиллярный электрофорез и ЯМР-спектроскопию . [13]

Нейротоксичность

BMAA может пересекать гематоэнцефалический барьер у крыс. Ему требуется больше времени, чтобы попасть в мозг, чем в другие органы, но, оказавшись там, он попадает в белки, образуя резервуар для медленного высвобождения с течением времени. [14] [15]

Механизмы

Хотя механизмы, посредством которых BMAA вызывает дисфункцию и смерть двигательных нейронов, не полностью понятны, текущие исследования показывают, что существует несколько механизмов действия. В острой форме BMAA может действовать как эксайтотоксин на рецепторы глутамата, такие как NMDA , кальций-зависимые AMPA и рецепторы каината . [16] [17] Считается, что активация метаботропного рецептора глутамата 5 вызывает окислительный стресс в нейроне за счет истощения глутатиона . [18]

BMAA может быть неправильно включен в зарождающиеся белки вместо L -серина , что может привести к неправильному сворачиванию и агрегации белка, что является признаком заболеваний клубков , включая болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона , боковой амиотрофический склероз (БАС), прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП) ​​и болезнь телец Леви . Исследования in vitro показали, что белковая ассоциация BMAA может быть ингибирована в присутствии избытка L -серина. [19]

Эффекты

Исследование, проведенное в 2015 году на верветках ( Chlorocebus sabaeus ) в Сент-Китсе, которые являются гомозиготными по гену apoE4 (состояние, которое у людей является фактором риска болезни Альцгеймера), показало, что у верветок, которым перорально вводили BMAA, развились характерные гистопатологические признаки болезни Альцгеймера, включая амилоидные бета- бляшки и накопление нейрофибриллярных клубков . У верветок, участвовавших в исследовании и получавших меньшие дозы BMAA, было обнаружено коррелятивное снижение этих патологических признаков. Кроме того, у верветок, которым совместно вводили BMAA с серином, было обнаружено на 70% меньше бета-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, чем у тех, кому вводили только BMAA, что позволяет предположить, что серин может защищать от нейротоксических эффектов BMAA.

Этот эксперимент представляет собой первую in vivo модель болезни Альцгеймера, которая включает как бета-амилоидные бляшки, так и гиперфосфорилированный тау-белок. Это исследование также демонстрирует, что BMAA, экологический токсин, может вызывать нейродегенеративное заболевание в результате взаимодействия генов и окружающей среды. [20]

Дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата были описаны у животных, пасущихся на видах цикадовых , что подогревает интерес к возможной связи между растением и этиологией БАС/ПДК. Последующие лабораторные исследования обнаружили присутствие BMAA. BMAA вызвал тяжелую нейротоксичность у макак-резусов , в том числе: [21]

Имеются сообщения о том, что низкие концентрации BMAA могут избирательно убивать культивируемые двигательные нейроны спинного мозга мышей и продуцировать активные формы кислорода . [17] [22]

Ученые также обнаружили, что у новорожденных крыс, получавших BMAA, наблюдается прогрессирующая нейродегенерация гиппокампа, включая внутриклеточные фибриллярные включения, а также ухудшение способности к обучению и памяти во взрослом возрасте. [23] [24] [25] Сообщалось, что BMAA выделяется в грудное молоко грызунов и впоследствии передается потомству, которое кормится грудью, что позволяет предположить, что материнское и коровье молоко могут быть другими возможными путями воздействия. [26]

Человеческие случаи

Хроническое воздействие BMAA в настоящее время считается причиной комплекса бокового амиотрофического склероза / паркинсонизма – слабоумия (БАС/ПДС), который имел чрезвычайно высокий уровень заболеваемости среди народа чаморро на Гуаме . [27] Чаморро называют это состояние литико-бодиг . [28] В 1950-х годах коэффициенты распространенности БАС/ПДС и показатели смертности среди жителей чаморро на Гуаме и в Роте были в 50–100 раз выше, чем в развитых странах, включая Соединенные Штаты. [28] Не было обнаружено никаких очевидных наследственных или вирусных факторов для этого заболевания, и последующее снижение БАС/ПДС после 1963 года на Гуаме привело к поиску ответственных экологических агентов. [29] Использование муки из семян саговника ( Cycas micronesica [30] ) в традиционных продуктах питания сократилось, поскольку это растение стало более редким, а население чаморро стало более американизированным после Второй мировой войны. [31] Цикады содержат симбиотические цианобактерии рода Nostoc в специализированных корнях, которые пробиваются сквозь опавшие листья на свет; эти цианобактерии вырабатывают BMAA. [32]

Помимо употребления в пищу традиционных продуктов из муки саговника напрямую, BMAA может поступать в организм человека посредством биомагнификации . Летучие лисицы , деликатес чаморро , питаются мясистой оболочкой семян саговника и концентрируют токсин в своих телах. Двадцать четыре образца летучих лисиц из музейных коллекций были протестированы на BMAA, который был обнаружен в больших концентрациях у летучих лисиц с Гуама. [33] По состоянию на 2021 год исследования продолжали изучать биомагнификация BMAA в морских и эстуарных системах и ее возможное влияние на здоровье человека за пределами Гуама. [34]

Исследования тканей человеческого мозга при БАС/ПДС, БАС, болезни Альцгеймера , болезни Паркинсона, болезни Хантингтона и неврологических контролях показали, что BMAA присутствует при негенетически прогрессирующих нейродегенеративных заболеваниях, но не в контрольных группах или при генетической болезни Хантингтона. [35] [36] [37] [38]

По состоянию на 2021 год исследования роли BMAA как фактора окружающей среды при нейродегенеративных заболеваниях продолжались. [39] [40] [41]

Клинические испытания

Безопасные и эффективные способы лечения пациентов с БАС с помощью L -серина, который, как было обнаружено, защищает нечеловекообразных приматов от нейродегенерации, вызванной BMAA, были целями клинических испытаний, проведенных Phoenix Neurological Associates и клиникой Forbes/Norris ALS/MND и спонсируемых Институтом этномедицины. [42] [43]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "альфа-амино-бета-метиламинопропионат - Сводка по соединению". PubChem Compound . США: Национальный центр биотехнологической информации. 19 августа 2005 г. Идентификация . Получено 25 апреля 2012 г.
  2. ^ Cox PA, Banack SA, Murch SJ, Rasmussen U, Tien G, Bidigare RR, Metcalf JS, Morrison LF, Codd GA, Bergman B (2005). «Различные таксоны цианобактерий производят bN-метиламино-L-аланин, нейротоксичную аминокислоту». PNAS . 102 (14): 5074–5078. Bibcode :2005PNAS..102.5074C. doi : 10.1073/pnas.0501526102 . PMC 555964 . PMID  15809446. 
  3. ^ Esterhuizen M, Downing TG (2008). «β-N-метиламино-L-аланин (BMAA) в новых южноафриканских цианобактериальных изолятах». Экотоксикология и экологическая безопасность . 71 (2): 309–313. doi :10.1016/j.ecoenv.2008.04.010. PMID  18538391.
  4. ^ Даунинг С., Банак СА, Меткалф ДЖ.С., Кокс ПА, Даунинг TG (2011). «Азотное голодание цианобактерий приводит к образованию β-N-метиламино-L-аланина». Toxicon . 58 (2): 187–194. doi :10.1016/j.toxicon.2011.05.017. PMID  21704054.
  5. ^ Mantas MJ, Nunn PB, Codd GA, Barker D (2022). «Геномные идеи биосинтеза и физиологии нейротоксина цианобактерий 3-N-метил-2,3-диаминопропановой кислоты (BMAA)». Фитохимия . 200 : 113198. Bibcode : 2022PChem.200k3198M. doi : 10.1016/j.phytochem.2022.113198 . PMID  35447107. S2CID  248248698.
  6. ^ Mantas MJ, Nunn PB, Ke Z, Codd GA, Barker D (2021). «Геномные идеи биосинтеза и физиологии нейротоксина цианобактерий 2,4-диаминобутановой кислоты (2,4-DAB)». Фитохимия . 192 : 112953. Bibcode : 2021PChem.192k2953M. doi : 10.1016/j.phytochem.2021.112953. hdl : 20.500.11820/89c39093-6095-4158-b2b2-0eb895b79ee5 . PMID  34598041. S2CID  238249735.
  7. ^ Вега, А.; Белл, А. (1967). «a-амино-β-метиламинопропионовая кислота, новая аминокислота из семян cycas circinalis». Фитохимия . 6 (5): 759–762. doi :10.1016/s0031-9422(00)86018-5.
  8. ^ Banack, SA; Cox, PA (2003). «Биомагнификация нейротоксинов цикад у летучих лисиц: последствия для ALS-PDC в Гуаме». Neurology . 61 (3): 387–9. doi :10.1212/01.wnl.0000078320.18564.9f. PMID  12913204. S2CID  38943437.
  9. ^ Masseret E, Banack S, Boumédiène F, Abadie E, Brient L, Pernet F, Juntas-Morales R, Pageot N, Metcalf J, Cox P, Camu W (2013). "Воздействие BMAA в рационе при кластере амиотрофического бокового склероза из Южной Франции". PLOS ONE . 8 (12): e83406. Bibcode : 2013PLoSO...883406M. doi : 10.1371/journal.pone.0083406 . PMC 3862759. PMID  24349504 . 
  10. ^ Field NC, Metcalf JS, Caller TA, Banack SA, Cox PA, Stommel EW (2013). «Связь воздействия β-метиламино-L-аланина со спорадическим боковым амиотрофическим склерозом в Аннаполисе, штат Мэриленд». Toxicon . 70 : 179–183. doi :10.1016/j.toxicon.2013.04.010. PMID  23660330.
  11. ^ Kiyo Mondo; Neil Hammerschlag; Margaret Basile; John Pablo; Sandra A. Banack; Deborah C. Mash (2012). «Цианобактериальный нейротоксин β-N-метиламино-L-аланин (BMAA) в плавниках акулы». Marine Drugs . 10 (2): 509–520. doi : 10.3390/md10020509 . PMC 3297012. PMID  22412816 . 
  12. ^ "Нейротоксины в плавниках акул: проблема здоровья человека". Science Daily . 23 февраля 2012 г.
  13. ^ Коэн, С.А. (2012). «Аналитические методы обнаружения α-амино-β-метиламинопропионовой кислоты». Аналитик . 137 (9): 1991–2005. Bibcode : 2012Ana...137.1991C. doi : 10.1039/c2an16250d. PMID  22421821.
  14. ^ Mash D и др. Нейротоксичная небелковая аминокислота BMAA в мозге пациентов, умирающих от БАС и болезни Альцгеймера [ постоянная неработающая ссылка ] постер, представленный на: Ежегодном собрании Американской академии неврологии, Чикаго, Иллинойс, 17 апреля 2008 г. Neurology 2008;70(suppl 1):A329.
  15. ^ Xie X и др. Отслеживание поглощения мозгом и включения в белки цианобактериального токсина BMAA. Реферат представлен на 22-м ежегодном симпозиуме по боковому амиотрофическому склерозу/болезни периферической нервной системы, Сидней, Австралия, 1 декабря 2011 г.
  16. ^ Weiss JH, Koh J, Choi D (1989). «Нейротоксичность β-N-метиламино-L-аланина (BMAA) и β-N-оксалиламино-L-аланина (BOAA) на культивируемых корковых нейронах». Brain Research . 497 (1): 64–71. doi :10.1016/0006-8993(89)90970-0. PMID  2551452. S2CID  140209787.
  17. ^ ab Lobner D, Piana PM, Salous AK, Peoples RW (2007). «β-N-метиламино-L-аланин усиливает нейротоксичность посредством множественных механизмов». Neurobiology of Disease . 25 (2): 360–366. doi :10.1016/j.nbd.2006.10.002. PMC 3959771. PMID  17098435 . 
  18. ^ Раш Т., Лю Х., Лобнер Д. (2012). «Синергическая токсичность экологических нейротоксинов метилртути и β-N-метиламино-L-аланина». NeuroReport . 23 (4): 216–219. doi :10.1097/WNR.0b013e32834fe6d6. PMID  22314682. S2CID  27441543.
  19. ^ Dunlop RA, Cox PA, Banack SA, Rodgers JK (2013). «Небелковая аминокислота BMAA неправильно включена в человеческие белки вместо L-серина, что приводит к неправильному сворачиванию и агрегации белков». PLOS ONE . 8 (9): e75376. Bibcode : 2013PLoSO...875376D. doi : 10.1371/journal.pone.0075376 . PMC 3783393. PMID  24086518 . 
  20. ^ Cox PA, Davis DA, Mash DC, Metcalf JS, Banack SA (2015). «Воздействие токсина окружающей среды на организм человека вызывает образование нейрофибриллярных клубков и отложение амилоида в мозге». Труды Королевского общества B . 283 (1823): 20152397. doi :10.1098/rspb.2015.2397. PMC 4795023 . PMID  26791617. 
  21. ^ Spencer, Peter S.; Hugon, J.; Ludolph, A.; Nunn, PB; Ross, SM; Roy, DN; Schaumburg, HH (28 сентября 2007 г.). "14: Discovery and Partial Characterization of Primate Motor-System Toxins". В Bock, Gregory; O'Connor, Maeve (ред.). Ciba Foundation Symposium 126 - Selective Neuronal Death . Novartis Foundation Symposia. Том 126. Wiley Online Library. стр. 221–238. doi :10.1002/9780470513422.ch14. ISBN 978-0-470-51342-2. ISSN  1935-4657. PMID  3107939.
  22. ^ Rao SD, Banack SA, Cox PA, Weiss JH (2006). «BMAA селективно повреждает двигательные нейроны посредством активации рецепторов AMPA/каината». Experimental Neurology . 201 (1): 244–52. doi :10.1016/j.expneurol.2006.04.017. PMID  16764863. S2CID  24543858.
  23. ^ Карлссон, Оскар; Берг, Анна-Лена; Ханридер, Йорг; Арнеруп, Гуннель; Линдстрём, Анна-Карин; Бриттебо, Ева Б. (2014). «Внутриклеточное образование фибриллярных структур, кальцификация и обогащение шаперонов, цитоскелетных и промежуточных филаментных белков в гиппокампе CA1 взрослого человека после неонатального воздействия небелковой аминокислоты BMAA». Архивы токсикологии . 89 (3): 423–436. doi :10.1007/s00204-014-1262-2. ISSN  0340-5761. PMC 4335130. PMID 24798087  . 
  24. ^ Карлссон, О.; Роман, Э.; Бриттебо, Э.Б. (2009). «Долгосрочные когнитивные нарушения у взрослых крыс, получавших неонатально -N-метиламино-L-аланин». Toxicological Sciences . 112 (1): 185–195. doi : 10.1093/toxsci/kfp196 . ISSN  1096-6080. PMID  19692667.
  25. ^ Карлссон, О. (2011). Распределение и долгосрочные эффекты нейротоксина окружающей среды β-N-метиламино-L-аланина (BMAA): изменения мозга и нарушения поведения после воздействия в период развития. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-140785
  26. ^ Андерссон, Мари; Карлссон, Оскар; Бергстрём, Ульрика; Бриттебо, Ева Б.; Брандт, Ингвар (2013). «Материнская передача нейротоксина цианобактерий β-N-метиламино-L-аланина (BMAA) через молоко к потомству, получающему грудное молоко». PLOS ONE . ​​8 (10): e78133. doi : 10.1371/journal.pone.0078133 . ISSN  1932-6203. PMC 3806833 . PMID  24194910. 
  27. ^ Cox PA, Sacks OW (2002). «Нейротоксины цикадовых, потребление летучих лисиц и болезнь ALS-PDC на Гуаме». Neurology . 58 (6): 956–9. doi :10.1212/wnl.58.6.956. PMID  11914415. S2CID  12044484.
  28. ^ ab Курланд, Л.К.; Малдер, Д.В. (1954). «Эпидемиологические исследования бокового амиотрофического склероза». Неврология . 4 (5): 355–78. doi :10.1212/wnl.4.5.355. PMID  13185376. S2CID  44801930.
  29. ^ Галаско Д., Салмон Д.П., Крейг У.К., Тал Л.Дж., Шелленберг Г., Видерхолт В. (2002). «Клинические особенности и меняющиеся закономерности нейродегенеративных расстройств на Гуаме, 1997–2000». Неврология . 58 (1): 90–7. doi :10.1212/wnl.58.1.90. PMID  11781411. S2CID  24248686.
  30. ^ Хилл, К. Д. (1994). «Комплекс cycas rumphii (Cycadeceae) в Новой Гвинее и Западной части Тихого океана». Australian Systematic Botany . 7 (6): 543–567. doi :10.1071/sb9940543.
  31. ^ Уайтинг, MG (1963). «Токсичность саговников». Экономическая ботаника . 17 (4): 270–302. doi :10.1007/bf02860136. S2CID  31799259.
  32. ^ Rai, AN; Soderback, E.; Bergman, B. (2000), «Tansley Review No. 116 - Cyanobacterium-Plant Symbioses», The New Phytologist , 147 (3): 449–481, doi : 10.1046/j.1469-8137.2000.00720.x , JSTOR  2588831, PMID  33862930
  33. ^ Banack SA, Murch SJ, Cox PA (2006). «Нейротоксичные летучие лисицы как диетические продукты для народа чаморро, Марианские острова». Этнофармакология . 106 (1): 97–104. doi :10.1016/j.jep.2005.12.032. PMID  16457975.
  34. ^ Ван, Чао; Янь, Чэнь; Цю, Цзянбин; Лю, Чао; Янь, Еджу; Цзи, Ин; Ван, Гуйсян; Чэнь, Хунджу; Ли, Ян; Ли, Айфэн (2021). «Биоусиление нейротоксина β-N-метиламино-L-аланина в пищевой сети в морской экосистеме Китая, где доминируют диатомовые водоросли». Журнал опасных материалов . 404 (Pt B): 124217. doi : 10.1016/j.jhazmat.2020.124217 . ISSN  0304-3894. PMID  33129020.
  35. ^ Murch SJ, Cox PA, Banack SA (2004). «Механизм медленного высвобождения биоусиленных цианобактериальных нейротоксинов и нейродегенеративных заболеваний на Гуаме». PNAS . 101 (33): 12228–12231. Bibcode :2004PNAS..10112228M. doi : 10.1073/pnas.0404926101 . PMC 514403 . PMID  15295100. 
  36. ^ Murch SJ, Cox PA, Banack SA, Steele JC, Sacks OW (2004). «Встречаемость b-метиламино-L-аланина (BMAA) у пациентов с БАС/ПДС из Гуама». Acta Neurologica Scandinavica . 110 (4): 267–9. doi : 10.1111/j.1600-0404.2004.00320.x . PMID  15355492. S2CID  32474959.
  37. ^ Пабло Дж., Банак С.А., Кокс П.А., Джонсон Т.Э., Папапетропулос С., Брэдли В.Г., Бак А., Mash DC (2009). «Цианобактериальный нейротоксин BMAA при БАС и болезни Альцгеймера». Acta Neurologica Scandinavica . 120 (4): 215–225. дои : 10.1111/j.1600-0404.2008.01150.x . PMID  19254284. S2CID  25385417.
  38. ^ Брэдли, WG; Маш, DC (2009). «За пределами Гуама: гипотеза цианобактерий/BMAA о причине БАС и других нейродегенеративных заболеваний». Боковой амиотрофический склероз . 10 : 7–20. doi : 10.3109/17482960903286009. PMID  19929726. S2CID  41622254.
  39. ^ Banack SA, Caller TA, Stommel EW (2010). «Токсин бета-n-метиламино-L-аланин, полученный от цианобактерий, и боковой амиотрофический склероз». Токсины . 2 (12): 2837–2850. doi : 10.3390/toxins2122837 . PMC 3153186. PMID  22069578 . 
  40. ^ Holtcamp, W. (2012). «Развивающаяся наука о BMAA: способствуют ли цианобактерии нейродегенеративным заболеваниям?». Environmental Health Perspectives . 120 (3): a110–a116. doi :10.1289/ehp.120-a110. PMC 3295368. PMID 22382274  . 
  41. ^ RA, Dunlop; SA, Banack; SL, Bishop; JS, Metcalf; SJ, Murch; DA, Davis; EW, Stommel; O, Karlsson; EB, Brittebo; AD, Chatziefthimiou; VX, Tan; GG, Guillemin; PA, Cox; DC, Mash; WG, Bradley (2021). «Является ли воздействие BMAA фактором риска нейродегенеративных заболеваний? Ответ на критический обзор гипотезы BMAA». Neurotoxicity Research . 39 (1): 81–106. doi : 10.1007/s12640-020-00302-0 . ISSN  1029-8428. PMC 7904546. PMID 33547590  . 
  42. ^ Определение безопасности L-серина при БАС.
  43. ^ Исследование безопасности высоких доз цинка у пациентов с БАС (завершено).