Стероидная сульфатаза

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

Стероидная сульфатаза ( STS ), или стерилсульфатаза (EC 3.1.6.2), ранее известная как арилсульфатаза C , является сульфатазным ферментом, участвующим в метаболизме стероидов . Он кодируется геном STS . ^[3]

Реакции

Этот фермент катализирует следующую химическую реакцию

3β-гидроксиандрост-5-ен-17-он 3-сульфат + H ₂ O 3β-гидроксиандрост-5-ен-17-он + сульфат ${\displaystyle \rightleftharpoons }$

Также действует на некоторые родственные стерилсульфаты.

Функция

Белок, кодируемый этим геном, катализирует превращение сульфатированных стероидных предшественников в свободный стероид. Сюда входят сульфат ДГЭА , сульфат эстрона , сульфат прегненолона и сульфат холестерина , все в их неконъюгированные формы ( ДГЭА , эстрон , прегненолон и холестерин соответственно). ^{[4] [5]} Кодируемый белок находится в эндоплазматическом ретикулуме , где он присутствует в виде гомодимера . ^[3]

Распределение STS и ESTПодсказка эстроген сульфотрансферазаактивность взаимопревращения эстрона (E1) и сульфата эстрона (E1S) в тканях взрослого человека. ^[6]

Клиническое значение

Врожденный дефицит фермента связан с Х-сцепленным ихтиозом , заболеванием кожи, поражающим примерно 1 из 2000–6000 мужчин. ^{[7] [8]} Чрезмерное шелушение кожи и гиперкератоз вызваны отсутствием расщепления и, следовательно, накоплением сульфата холестерина, стероида, который стабилизирует клеточные мембраны и обеспечивает сцепление, во внешних слоях кожи. ^[4]

Генетические делеции, включая STS, связаны с повышенным риском расстройств развития и настроения (и связанных с ними признаков), а также мерцательной аритмии или трепетания предсердий у мужчин. ^[9] Как дефицит стероидсульфатазы, так и распространенные варианты генетического риска в пределах STS могут обусловливать повышенный риск мерцательной аритмии . ^[10] Сердечная аритмия при дефиците STS может быть связана с аномальным развитием межжелудочковой перегородки или межпредсердной перегородки . ^[11] Нарушения свертываемости крови могут чаще возникать у мужчин с XLI и женщин-носителей. ^[12] Снижение экспрессии гена STS в культурах клеток кожи человека влияет на пути, связанные с функцией кожи, развитием мозга и сердца, а также свертываемостью крови, что может иметь значение для объяснения состояния кожи и повышенной вероятности СДВГ/аутизма, сердечных аритмий и нарушений гемостаза при XLI. ^[13]

Стероидные сульфаты, такие как сульфат ДГЭА и сульфат эстрона, служат большими биологически инертными резервуарами для преобразования в андрогены и эстрогены соответственно, и, следовательно, имеют значение для андроген- и эстроген-зависимых состояний, таких как рак простаты , рак молочной железы , эндометриоз и другие. Было проведено несколько клинических испытаний с ингибиторами фермента, которые продемонстрировали клиническую пользу, особенно в онкологии и вплоть до фазы II. ^[14] Нестероидный препарат Иросустат был наиболее изученным на сегодняшний день.

Ингибиторы

Ингибиторы STS включают иросустат , эстронсульфамат (EMATE), эстрадиолсульфамат (E2MATE) и даназол . ^{[15] [16]} Наиболее мощные ингибиторы основаны на фармакофоре арилсульфамата ^[17] , и считается, что такие соединения необратимо изменяют остаток формилглицина активного центра стероидсульфатазы. ^[14]

Имена

Стерисульфатаза также известна как арилсульфатаза , стероидсульфатаза , стеролсульфатаза , дегидроэпиандростеронсульфатаза , арилсульфатаза С , стероид-3-сульфатаза , стероидсульфогидролаза , дегидроэпиандростеронсульфатаза , прегненолонсульфатаза , фенолстероидсульфатаза , 3-бета-гидроксистероидсульфатаза , а также под своим систематическим названием стерилсульфатсульфогидролаза . ^{[18] [19] [20]}

Смотрите также

• Стероидогенный фермент
• Стероидная сульфотрансфераза
• Эстрогенсульфотрансфераза

Ссылки

1. GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000101846 – Ensembl , май 2017 г.
2. "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
3. "Ген Энтреза: стероидсульфатаза STS (микросомальная), арилсульфатаза C, изофермент S".
4. Mueller JW, Gilligan LC, Idkowiak J, Arlt W, Foster PA (октябрь 2015 г.). «Регулирование действия стероидов путем сульфатирования и десульфатирования». Endocrine Reviews . 36 (5): 526–63. doi :10.1210/er.2015-1036. PMC 4591525 . PMID  26213785. 
5. Рижнер TL (2016). «Важная роль стероидной сульфатазы и сульфотрансфераз при гинекологических заболеваниях». Frontiers in Pharmacology . 7 : 30. doi : 10.3389/fphar.2016.00030 . PMC 4757672. PMID  26924986 . 
6. Miki Y, Nakata T, Suzuki T, Darnel AD, Moriya T, Kaneko C и др. (декабрь 2002 г.). «Системное распределение стероидсульфатазы и эстрогенсульфотрансферазы в тканях взрослого человека и плода». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 87 (12): 5760–8. doi : 10.1210/jc.2002-020670 . PMID  12466383.
7. Альперин Е.С., Шапиро Л.Дж. (август 1997 г.). «Характеристика точечных мутаций у пациентов с Х-сцепленным ихтиозом. Влияние на структуру и функцию белка стероидсульфатазы». Журнал биологической химии . 272 ​​(33): 20756–63. doi : 10.1074/jbc.272.33.20756 . PMID  9252398.
8. Гош Д. (декабрь 2004 г.). «Мутации при Х-сцепленном ихтиозе нарушают структуру активного центра эстрона/ДГЭА-сульфатазы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1739 (1): 1–4. дои : 10.1016/j.bbadis.2004.09.003. ПМИД  15607112.
9. Brcic L, Underwood JF, Kendall KM, Caseras X, Kirov G, Davies W (март 2020 г.). «Медицинские и нейроповеденческие фенотипы у носителей генетических делеций, связанных с Х-хромосомой, в биобанке Великобритании». Журнал медицинской генетики . 57 (10): 692–698. doi : 10.1136/jmedgenet-2019-106676 . PMC 7525778. PMID  32139392 . 
10. Wren G, Baker E, Underwood J, Humby T, Thompson A, Kirov G, Escott-Price V, Davies W (ноябрь 2022 г.). «Характеристика нарушений сердечного ритма, связанных с делецией Xp22.31». Журнал медицинской генетики . 60 (7): 636–643. doi : 10.1136/jmg-2022-108862 . PMC 10359567. PMID  36379544 . 
11. Wren GH, Davies W (апрель 2024 г.). «Сердечная аритмия у лиц с дефицитом стероидсульфатазы (сцепленный с Х-хромосомой ихтиоз): предполагаемые анатомические и биохимические пути». Очерки по биохимии . doi : 10.1042/EBC20230098 . PMID  38571328.
12. Brcic L, Wren GH, Underwood JF, Kirov G, Davies W (май 2022 г.). «Коморбидные медицинские проблемы при Х-сцепленном ихтиозе». JID Innovations: Skin Science from Molecules to Population Health . 2 (3): 100109. doi : 10.1016 /j.xjidi.2022.100109. PMC 8938907. PMID  35330591. 
13. McGeoghan F, Camera E, Maiellaro M, Menon M, Huang M, Dewan P, Ziaj S, Caley MP, Donaldson M, Enright AJ, O'Toole EA (2023). «РНК-секвенирование и липидомика раскрывают новые патомеханизмы при рецессивном Х-сцепленном ихтиозе». Frontiers in Molecular Biosciences . 10 : 1176802. doi : 10.3389/fmolb.2023.1176802 . PMC 10285781. PMID  37363400 . 
14. Potter BV (август 2018 г.). «ПУТИ СУЛЬФИРОВАНИЯ: Ингибирование стероидной сульфатазы с помощью арилсульфаматов: клинический прогресс, механизм и будущие перспективы». Журнал молекулярной эндокринологии . 61 (2): T233–T252. doi : 10.1530/JME-18-0045 . PMID  29618488.
15. Thomas MP, Potter BV (сентябрь 2015 г.). «Эстроген O -сульфаматы и их аналоги: клинические ингибиторы стероидной сульфатазы с широким потенциалом». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 153 : 160–9. doi : 10.1016/j.jsbmb.2015.03.012. PMID  25843211. S2CID  24116740.
16. Карлстрём К, Дёберль А, Пусетт А, Ранневик Г, Вилкинг Н (1984). «Ингибирование активности стероидсульфатазы даназолом». Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica Supplement . 123 : 107–11. doi :10.3109/00016348409156994. PMID  6238495. S2CID  45817485.
17. Thomas MP, Potter BV (октябрь 2015 г.). «Открытие и разработка фармакофора арила O-сульфамата для онкологии и женского здоровья». Журнал медицинской химии . 58 (19): 7634–58. doi :10.1021/acs.jmedchem.5b00386. PMC 5159624. PMID  25992880 . 
18. Рой AB (октябрь 1954 г.). «Стероидная сульфатаза Patella vulgata». Биохимика и биофизика Acta . 15 (2): 300–1. дои : 10.1016/0006-3002(54)90078-5. ПМЦ 1274509 . ПМИД  13208702. 
19. Рой АБ (1960). "Синтез и гидролиз сульфатных эфиров". Достижения в энзимологии и смежных областях молекулярной биологии . Достижения в энзимологии - и смежных областях молекулярной биологии. Том 22. стр. 205–35. doi :10.1002/9780470122679.ch5. ISBN 9780470122679. PMID  13744184. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
20. Halkerston ID, Hillman J, Stitch SR (август 1956 г.). «Ферментативный гидролиз стероидных конъюгатов. I. Сульфатазная и β-глюкуронидазная активность экстрактов моллюсков». The Biochemical Journal . 63 (4): 705–10. doi :10.1042/bj0630705. PMC 1216242 . PMID  13355874. 

Дальнейшее чтение

• Elias PM, Crumrine D, Rassner U, Hachem JP, Menon GK, Man W и др. (февраль 2004 г.). «Основа аномальной десквамации и нарушения барьерной проницаемости при RXLI». Журнал исследовательской дерматологии . 122 (2): 314–9. doi : 10.1046/j.1523-1747.2003.22258.x . PMID  15009711.
• Basler E, Grompe M, Parenti G, Yates J, Ballabio A (март 1992 г.). «Идентификация точечных мутаций в гене стероидсульфатазы у трех пациентов с Х-сцепленным ихтиозом». American Journal of Human Genetics . 50 (3): 483–91. PMC  1684279 . PMID  1539590.
• Shankaran R, Ameen M, Daniel WL, Davidson RG, Chang PL (июнь 1991 г.). «Характеристика изоферментов арилсульфатазы C из печени и плаценты человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 1078 (2): 251–7. doi :10.1016/0167-4838(91)90566-I. PMID  2065092.
• Stein C, Hille A, Seidel J, Rijnbout S, Waheed A, Schmidt B и др. (август 1989 г.). «Клонирование и экспрессия человеческой стероидсульфатазы. Топология мембраны, гликозилирование и субклеточное распределение в клетках BHK-21». Журнал биологической химии . 264 (23): 13865–72. doi : 10.1016/S0021-9258(18)80080-1 . PMID  2668275.
• Кавано Дж., Котани Т., Отаки С., Минамино Н., Мацуо Х., Ойнума Т., Айкава Э. (август 1989 г.). «Характеристика стероидных сульфатаз крысы и человека». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 997 (3): 199–205. дои : 10.1016/0167-4838(89)90187-8. ПМИД  2765556.
• Yen PH, Allen E, Marsh B, Mohandas T, Wang N, Taggart RT, Shapiro LJ (май 1987 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК стероидсульфатазы и частое возникновение делеций при дефиците STS: последствия для обмена XY». Cell . 49 (4): 443–54. doi :10.1016/0092-8674(87)90447-8. PMID  3032454. S2CID  23353934.
• Conary JT, Lorkowski G, Schmidt B, Pohlmann R, Nagel G, Meyer HE и др. (апрель 1987 г.). «Генетическая гетерогенность дефицита стероидсульфатазы, выявленная с помощью кДНК для человеческой стероидсульфатазы». Biochemical and Biophysical Research Communications . 144 (2): 1010–7. doi :10.1016/S0006-291X(87)80064-5. PMID  3034252.
• Ballabio A, Parenti G, Carrozzo R, Coppa G, Felici L, Migliori V и др. (июль 1988 г.). «Транслокация X/Y в семье с X-сцепленным ихтиозом, точечным хондродисплазией и умственной отсталостью: анализ ДНК выявляет делецию гена стероидсульфатазы и транслокацию его псевдогена Y». Clinical Genetics . 34 (1): 31–7. doi :10.1111/j.1399-0004.1988.tb02612.x. PMID  3165728. S2CID  39954996.
• Yen PH, Marsh B, Allen E, Tsai SP, Ellison J, Connolly L и др. (декабрь 1988 г.). «Ген стероидсульфатазы человека, связанный с X-хромосомой, и псевдоген, кодируемый Y: доказательства инверсии хромосомы Y в ходе эволюции приматов». Cell . 55 (6): 1123–35. doi :10.1016/0092-8674(88)90257-7. PMID  3203382. S2CID  42065481.
• Chang PL, Varey PA, Rosa NE, Ameen M, Davidson RG (ноябрь 1986 г.). «Связь стероидсульфатазы с одним из изоферментов арилсульфатазы C в фибробластах человека». Журнал биологической химии . 261 (31): 14443–7. doi : 10.1016/S0021-9258(18)66889-9 . PMID  3464600.
• Munroe DG, Chang PL (февраль 1987). «Тканеспецифическая экспрессия изоферментов арилсульфатазы-C человека и стероидсульфатазы». American Journal of Human Genetics . 40 (2): 102–14. PMC  1684069. PMID  3471087 .
• Müller CR, Wahlström J, Ropers HH (1982). «Дополнительные доказательства назначения стероидсульфатазы X-связанного ихтиозного локуса теломеру Xp». Генетика человека . 58 (4): 446–447. doi :10.1007/bf00282842. PMID  6948769. S2CID  23372914.
• Мигеон Б.Р., Шапиро Л.Дж., Норум Р.А., Мохандас Т., Аксельман Дж., Дабора Р.Л. (октябрь 1982 г.). «Дифференциальная экспрессия локуса стероидсульфатазы на активной и неактивной Х-хромосоме человека». Природа . 299 (5886): 838–40. Бибкод : 1982Natur.299..838M. дои : 10.1038/299838a0. PMID  6957717. S2CID  4361097.
• Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода к облегчению открытия генов». Genome Research . 6 (9): 791–806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID  8889548.
• Альперин Е.С., Шапиро Л.Дж. (август 1997 г.). «Характеристика точечных мутаций у пациентов с Х-сцепленным ихтиозом. Влияние на структуру и функцию белка стероидсульфатазы». Журнал биологической химии . 272 ​​(33): 20756–63. doi : 10.1074/jbc.272.33.20756 . PMID  9252398.
• Sugawara T, Shimizu H, Hoshi N, Fujimoto Y, Nakajima A, Fujimoto S (март 2000 г.). "ПЦР-диагностика X-сцепленного ихтиоза: идентификация новой мутации (E560P) гена стероидсульфатазы". Human Mutation . 15 (3): 296. doi :10.1002/(SICI)1098-1004(200003)15:3<296::AID-HUMU17>3.0.CO;2-#. PMID  10679952. S2CID  196599371.
• Oyama N, Satoh M, Iwatsuki K, Kaneko F (июнь 2000 г.). «Новые точечные мутации в гене стероидсульфатазы у пациентов с Х-сцепленным ихтиозом: анализ трансфекции с использованием мутировавших генов». Журнал исследовательской дерматологии . 114 (6): 1195–9. doi : 10.1046/j.1523-1747.2000.00004.x . PMID  10844566.
• Хименес Вака А.Л., Вальдес-Флорес М., Ривера-Вега М.Р., Гонсалес-Уэрта Л.М., Кофман-Альфаро С.Х., Куэвас-Коваррубиас С.А. (декабрь 2001 г.). «Схема делеции гена STS при Х-сцепленном ихтиозе в мексиканской популяции». Молекулярная медицина . 7 (12): 845–9. дои : 10.1007/BF03401976. ПМК  1950010 . ПМИД  11844872.
• Hoffmann R, Rot A, Niiyama S, Billich A (декабрь 2001 г.). «Стероидная сульфатаза в волосяном фолликуле человека концентрируется в дермальном сосочке». Журнал исследовательской дерматологии . 117 (6): 1342–8. ​​doi : 10.1046/j.0022-202x.2001.01547.x . PMID  11886493.
• Matsuoka R, Yanaihara A, Saito H, Furusawa Y, Toma Y, Shimizu Y и др. (июнь 2002 г.). «Регуляция активности эстрогена в человеческом эндометрии: влияние IL-1β на активность стероидсульфатазы в стромальных клетках эндометрия человека». Steroids . 67 (7): 655–9. doi :10.1016/S0039-128X(02)00016-8. PMID  11996939. S2CID  11872655.

Внешние ссылки

• Стерилсульфатаза в рубрике «Медицинские предметы » Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)