Эритропоэз-стимулирующие агенты ( ЭСА ) — это лекарственные препараты , которые стимулируют костный мозг к производству красных кровяных телец . [1] Они используются для лечения анемии, вызванной терминальной стадией заболевания почек , химиотерапией , серьезными хирургическими операциями или определенными методами лечения ВИЧ/СПИДа . [1] [2] В этих ситуациях они уменьшают потребность в переливании крови . [2] Различные агенты более или менее эквивалентны. [2] Они вводятся путем инъекции. [2]
Распространенные побочные эффекты могут включать боль в суставах , сыпь , рвоту и головную боль . [4] Серьезные побочные эффекты могут включать сердечные приступы , инсульт , усиленный рост раковых клеток или чистую аплазию эритроцитов . [2] Неясно, безопасно ли использование во время беременности. [5] [6] Они действуют аналогично естественному эритропоэтину . [1]
Впервые они были одобрены для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1989 году. [5] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [7] Коммерчески доступные агенты включают эпоэтин альфа и дарбэпоэтин альфа , а также биоаналоги . [1] [2] Использование среди спортсменов запрещено Всемирным антидопинговым агентством . [5]
ESA используются для поддержания гемоглобина на самом низком уровне, который одновременно минимизирует переливания и наилучшим образом удовлетворяет потребности человека. [8] Медицинские профессиональные организации не рекомендуют использовать ESA у людей с хронической болезнью почек (ХБП), у которых уровень гемоглобина превышает 10 г/дл и нет симптомов анемии . [8] [9] У недоношенных детей ESA могут помочь снизить потребность в переливаниях эритроцитов. [10]
Обзор 2020 Cochrane Anaesthesia Review Group эритропоэтина (EPO) плюс железа по сравнению с контрольным лечением, включающим плацебо или железо для предоперационных анемичных взрослых, перенесших несердечную операцию [11], продемонстрировал, что пациентам гораздо реже требовалось переливание эритроцитов, а у тех, кому переливали, объемы не изменились (средняя разница -0,09, 95% ДИ -0,23–0,05). Концентрация гемоглобина (Hb) до операции была повышена у тех, кто получал «высокую дозу» EPO, но не «низкую дозу». [ необходима цитата ]
Нет никаких доказательств того, что один препарат лучше другого при ХБП. [12]
ЭСА могут не дать адекватного терапевтического эффекта при наличии одного или нескольких из следующих факторов: [13]
Доступны следующие типы ESA: [ необходима ссылка ]
Рекомбинантный эритропоэтин имеет различные паттерны гликозилирования, приводящие к образованию альфа-, бета-, дельта- и омега-форм:
Дарбэпоэтин альфа , который в ранней литературе во время его разработки часто называли новым эритропоэз-стимулирующим белком (NESP), представляет собой форму, созданную пятью заменами (Asn-30, Thr-32, Val-87, Asn-88 и Thr-90), которые создают два новых участка N-гликозилирования. [24] Этот гликопротеин имеет более длительный конечный период полувыведения, что означает, что его можно вводить реже.
Эритропоэз-стимулирующие агенты имеют историю использования в качестве кровяного допинга в видах спорта на выносливость , таких как скачки , бокс , [25] велоспорт , гребля , бег на длинные дистанции , спортивная ходьба , ходьба на снегоступах , бег на лыжах по пересеченной местности , биатлон , смешанные боевые искусства и триатлон . Общая система доставки кислорода (уровень кислорода в крови, а также ударный объем сердца, васкуляризация и функция легких) является одним из основных факторов, ограничивающих способность мышц выполнять упражнения на выносливость. Таким образом, основная причина, по которой спортсмены могут использовать ESA, заключается в улучшении доставки кислорода к мышцам, что напрямую повышает их выносливость. С появлением рекомбинантного эритропоэтина в 1990-х годах практика аутологичного и гомологичного переливания крови была частично заменена инъекцией эритропоэтина, так что организм естественным образом вырабатывает собственные эритроциты. ESA повышают гематокрит (% объема крови, который составляет эритроцитарная масса) и общую эритроцитарную массу в организме, обеспечивая хорошее преимущество в видах спорта, где такая практика запрещена. [26] Помимо этических соображений в спорте, обеспечение увеличенной эритроцитарной массы сверх естественного уровня снижает приток крови из-за повышенной вязкости и увеличивает вероятность тромбоза и инсульта. Из-за опасностей, связанных с использованием ESA, их использование должно быть ограничено клиникой, где анемичные пациенты повышают уровень гемоглобина до нормального (в отличие от превышения нормального уровня для повышения производительности, что приводит к повышенному риску смерти). [ необходима цитата ]
Хотя считалось, что ЭПО широко использовался в 1990-х годах в некоторых видах спорта, в то время не было способа напрямую проверить его, пока в 2000 году не был введен тест, разработанный учеными Французской национальной антидопинговой лаборатории (LNDD) и одобренный Всемирным антидопинговым агентством (WADA), для обнаружения фармацевтического ЭПО путем его отличия от почти идентичного природного гормона, обычно присутствующего в моче спортсмена. Первые случаи допинга ЭПО были обнаружены Швейцарской лабораторией допинг-анализов . [27]
В 2002 году на зимних Олимпийских играх в Солт-Лейк-Сити доктор Дон Кэтлин , основатель и тогдашний директор Олимпийской аналитической лаборатории Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, сообщил об обнаружении дарбэпоэтина альфа, формы эритропоэтина, в тестовом образце впервые в спорте. [28] На летних Олимпийских играх 2012 года в Лондоне Алекс Швацер , золотой медалист в спортивной ходьбе на 50 километров на летних Олимпийских играх 2008 года в Пекине , показал положительный результат на ЭПО и был дисквалифицирован. [29]
С 2002 года тесты ЭПО, проводимые спортивными властями США, состояли только из мочи или «прямого» теста. С 2000 по 2006 год тесты ЭПО на Олимпийских играх проводились как с кровью, так и с мочой. [30] [31] Однако было выявлено несколько соединений, которые можно принимать внутрь для стимуляции эндогенной выработки ЭПО. Большинство соединений стабилизируют индуцируемые гипоксией факторы транскрипции , которые активируют ген ЭПО. Соединения включают конкурентов оксоглутарата, а также простые ионы, такие как хлорид кобальта(II). [32]
Вдыхание смеси ксенона и кислорода активирует выработку фактора транскрипции HIF-1-альфа , что приводит к увеличению выработки эритропоэтина и улучшению работоспособности. В России для этой цели его используют по крайней мере с 2004 года. [33]
Считается , что рекомбинантный ЭПО начал использоваться в велоспорте примерно в 1990 году. [34] Теоретически использование ЭПО может значительно увеличить VO2 max , [35] что делает его полезным для видов спорта на выносливость, таких как велоспорт. Итальянский сторонник антидопинговых технологий Сандро Донати утверждает, что история допинга в велоспорте восходит к итальянскому доктору Франческо Конкони из Университета Феррары . Конкони работал над идеей переливания спортсменам их собственной крови в 1980-х годах. Донати считал, что эта работа «открыла дорогу к ЭПО... потому что кровяной допинг был попыткой понять роль ЭПО». [36]
Доктор Мишель Феррари , бывший ученик и протеже Конкони, [37] дал спорное интервью, в котором упомянул препарат в 1994 году, сразу после того, как его команда Gewiss–Ballan показала выдающиеся результаты в гонке La Flèche Wallonne . Феррари сказал журналисту l'Equipe Жану-Мишелю Руэ, что ЭПО не оказал «фундаментального» влияния на производительность и что если его гонщики будут его использовать, это не «скандирует» его самого. После того, как журналист указал на то, что несколько гонщиков подозреваются в смерти от ЭПО, Феррари заявил, что ЭПО не опасен, и опасно только злоупотребление им, сказав: «Также опасно выпить 10 литров апельсинового сока». Комментарий об «апельсиновом соке» был широко неверно процитирован. [38] [39] Феррари вскоре был уволен, но продолжил работать в отрасли с ведущими гонщиками, предположительно включая Лэнса Армстронга . [37] [40] В том же году Сандро Донати , работающий в Итальянском национальном олимпийском комитете , представил доклад, в котором обвинил Конкони в причастности к использованию ЭПО в спорте. [36]
В 1997 году Международный союз велосипедистов (UCI) ввел новое правило, согласно которому гонщики, у которых уровень гематокрита превышал 50% , не только немедленно дисквалифицировались, но и отстранялись от участия в гонках на две недели. [41] [42] Роберт Миллар, бывший гонщик, позже написал для Cycling News , что предел в 50% был «открытым приглашением к допингу до этого уровня», указав, что обычно уровень гематокрита начинается «около 40-42%» и падает в течение «гранд-тура», но после ЭПО он оставался на уровне 50% «неделями за раз». [43] К 1998 году использование ЭПО стало широко распространенным, и дело Фестины запятнало Тур де Франс 1998 года . [34] Один менеджер предложил Кристофу Бассонсу прибавку к зарплате в 270 000 франков в месяц , если он будет использовать ЭПО, но Бассонс отказался. [44]
В Тур де Франс 1998 года Стюарт О'Грейди выиграл один этап, носил желтую майку Тур де Франс в течение трех дней и занял второе место в классификации очков с помощью ЭПО. [45] В 2010 году Флойд Лэндис признался в использовании допинга, включая ЭПО, на протяжении всей своей карьеры профессионального велогонщика. [46] В 2012 году USADA опубликовало отчет о своем расследовании массового применения допинга в велокоманде Почтовой службы США под руководством Лэнса Армстронга . Отчет содержал показания под присягой многочисленных гонщиков команды, включая Фрэнки Андреу , Тайлера Гамильтона , Джорджа Хинкапи , Флойда Лэндиса , Леви Лейфаймера и других, в которых говорилось, что они и Армстронг использовали коктейль из допинга для Тур де Франс, в частности ЭПО, во время семи последовательных побед Армстронга на Туре. В нем подробно описывалось, как Армстронг и менеджер Postal Йохан Брюнель заставляли других членов команды принимать допинг. Он также дошел до сути их допинговой сети, нацелившись на теневых врачей и закулисных пособников, которые помогали велосипедистам приобретать и вводить препараты, а также на высокопоставленных руководителей, которые помогали избегать допинг-контроля и скрывать положительные результаты тестов. Впоследствии Армстронг был лишен всех своих побед с 1998 года, включая его победы на Туре и его выступление на летних Олимпийских играх 2000 года. UCI согласился с решением. Хотя несколько правонарушений, связанных с допингом, имели место за пределами обычного восьмилетнего срока давности для правонарушений, связанных с допингом, USADA утверждало, что срок давности не применялся из-за «мошеннического сокрытия» Армстронгом своего допинга. Давний прецедент в законодательстве США гласит, что срок давности не применяется в случаях мошеннических действий со стороны ответчика. [47] В соответствии с этим решением организаторы Тура удалили имя Армстронга и его результаты из истории гонки. [48]
Свидетели показали, что кодовые слова, используемые для EPO, включали «Эдгар», «По», [49] «Эдгар Аллан По» и «Зумо» (по-испански «сок»). [50]
Dynepo — торговая марка формы ЭПО, разработанной Shire Pharmaceuticals . Первые шаги в разработке были выполнены HMR и Aventis. Aventis получила лицензию в Европе в 2002 году. Компания рассчитывала выпустить продукт в Европе в 2006 году, хотя патенты, принадлежащие американской биотехнологической компании Amgen, Inc., могли помешать его продаже в Соединенных Штатах. [ необходима цитата ]
Dynepo был изготовлен из культивированных человеческих клеток. Поэтому ожидалось, что он будет иметь аутентичную человеческую форму сиаловой кислоты и других остатков олигосахаридов . Была надежда, что это сделает продукт более длительного действия, чем существующие бренды. Были опасения, что такое производство также сделает Dynepo необнаружимым в анализах мочи на ЭПО, которые в то время использовались для обнаружения допинга у спортсменов. Dynepo был отозван с европейских рынков 17 февраля 2009 года по коммерческим причинам. [51] [21] 1 июля 2009 года профессиональная велокоманда Silence–Lotto объявила, что Томас Деккер дал положительный результат на Dynepo в тесте, взятом 24 декабря 2007 года, когда Деккер выступал за Rabobank . [52]
Медиа, связанные с эритропоэз-стимулирующими агентами на Wikimedia Commons