stringtranslate.com

Эритропоэтин

Эритропоэтин ( / ɪ ˌ r ɪ θ r oʊ ˈ p ɔɪ . ɪ t ɪ n , - r ə -, - p ɔɪ ˈ ɛ t ɪ n , - ˈ iː t ɪ n / ; [1] [2] [3] EPO ), также известный как эритропоэтин , гематопоэтин или гемопоэтин , представляет собой гликопротеиновый цитокин, секретируемый в основном почками в ответ на клеточную гипоксию ; он стимулирует выработку эритроцитов ( эритропоэз ) в костном мозге . Низкие уровни EPO (около 10  мЕд / мл) постоянно секретируются в достаточных количествах для компенсации нормального оборота эритроцитов. К распространенным причинам клеточной гипоксии, приводящей к повышению уровня ЭПО (до 10 000 мЕд/мл), относятся анемия и гипоксемия , вызванная хроническими заболеваниями легких и полости рта.

Эритропоэтин вырабатывается интерстициальными фибробластами в почках в тесной связи с перитубулярными капиллярами и проксимальными извитыми канальцами . Он также вырабатывается перисинусоидальными клетками в печени . Продукция печени преобладает в фетальном и перинатальном периодах; продукция почек преобладает во взрослом возрасте. Он гомологичен тромбопоэтину .

Экзогенный эритропоэтин, рекомбинантный человеческий эритропоэтин (rhEPO), производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре и в совокупности называются агентами, стимулирующими эритропоэз (ESA): два примера — эпоэтин альфа и эпоэтин бета . ESA используются при лечении анемии при хронической болезни почек , анемии при миелодисплазии и анемии от химиотерапии рака . Риски терапии включают смерть, инфаркт миокарда , инсульт , венозную тромбоэмболию и рецидив опухоли. Риск увеличивается, когда лечение EPO повышает уровень гемоглобина более чем с 11 г/дл до 12 г/дл: этого следует избегать.

rhEPO использовался незаконно в качестве препарата, повышающего производительность . [4] Его часто можно обнаружить в крови из-за небольших отличий от эндогенного белка; например, в признаках посттрансляционной модификации .

Фармакология

ЭПО высокогликозилирован (40% от общей молекулярной массы), с периодом полураспада в крови около 5 часов. Период полураспада ЭПО может варьироваться между эндогенными и различными рекомбинантными версиями. Дополнительное гликозилирование или другие изменения ЭПО с помощью рекомбинантной технологии привели к повышению стабильности ЭПО в крови (что требует менее частых инъекций).

Функция

Производство красных кровяных телец

Эритропоэтин является необходимым гормоном для производства эритроцитов. Без него не происходит окончательный эритропоэз . В условиях гипоксии почки будут вырабатывать и секретировать эритропоэтин для увеличения производства эритроцитов, нацеливаясь на CFU-E , проэритробласты и базофильные субпопуляции эритробластов в дифференциации. Эритропоэтин оказывает свое основное действие на предшественников и прекурсоров эритроцитов (которые находятся в костном мозге у людей), способствуя их выживанию путем защиты этих клеток от апоптоза или гибели клеток.

Эритропоэтин является основным эритропоэтическим фактором, который взаимодействует с различными другими факторами роста (например, IL-3 , IL-6 , глюкокортикоидами и SCF ), участвующими в развитии эритроидной линии из мультипотентных предшественников . Клетки эритроидной единицы, образующей взрыв (BFU-E), начинают экспрессию рецептора эритропоэтина и чувствительны к эритропоэтину. Последующая стадия, эритроидная единица, образующая колонию ( CFU-E ), выражает максимальную плотность рецептора эритропоэтина и полностью зависит от эритропоэтина для дальнейшей дифференциации. Предшественники эритроцитов, проэритробласты и базофильные эритробласты, также экспрессируют рецептор эритропоэтина и, следовательно, подвержены его влиянию.

Негемопоэтические роли

Сообщалось, что эритропоэтин обладает рядом действий, выходящих за рамки стимуляции эритропоэза, включая вазоконстрикцию -зависимую гипертензию , стимулирование ангиогенеза и содействие выживанию клеток посредством активации рецепторов ЭПО, что приводит к антиапоптотическому эффекту на ишемизированные ткани. Однако это предложение является спорным, поскольку многочисленные исследования не показали никакого эффекта. [5] Это также не согласуется с низким уровнем рецепторов ЭПО на этих клетках. Клинические испытания на людях с ишемическим сердцем, нервной и почечной тканями не продемонстрировали тех же преимуществ, что и у животных. Кроме того, некоторые исследования показали его нейропротекторное действие на диабетическую невропатию, однако эти данные не были подтверждены в клинических испытаниях, которые проводились на глубоких малоберцовых, поверхностных малоберцовых, большеберцовых и икроножных нервах. [6]

Механизм действия

Было показано, что эритропоэтин оказывает свое действие путем связывания с рецептором эритропоэтина (EpoR). [7] [8] EPO связывается с рецептором эритропоэтина на поверхности предшественника эритроцитов и активирует каскад сигналов JAK2 . Это инициирует пути STAT5 , PIK3 и Ras MAPK . Это приводит к дифференциации, выживанию и пролиферации эритроидных клеток. [9] Также экспрессируются SOCS1, SOCS3 и CIS, которые действуют как отрицательные регуляторы сигнала цитокина. [10]

Высокий уровень экспрессии рецептора эритропоэтина локализован в эритроидных прогениторных клетках. Хотя есть сообщения о том, что рецепторы ЭПО обнаружены в ряде других тканей, таких как сердце, мышцы, почки и периферическая/центральная нервная ткань, эти результаты осложняются неспецифичностью реагентов, таких как антитела к ЭПО. [11] В контролируемых экспериментах функциональный рецептор ЭПО в этих тканях не обнаружен. [12] В кровотоке сами эритроциты не экспрессируют рецептор эритропоэтина, поэтому не могут реагировать на ЭПО. Однако сообщалось о косвенной зависимости продолжительности жизни эритроцитов в крови от уровня эритропоэтина в плазме, процесс, называемый неоцитолизом. [13] Кроме того, есть убедительные доказательства того, что экспрессия рецептора ЭПО повышается при травме мозга. [14]

Синтез и регуляция

Уровень эритропоэтина в крови довольно низок при отсутствии анемии, около 10 мЕд/мл. Однако при гипоксическом стрессе продукция ЭПО может увеличиться в 1000 раз, достигнув 10 000 мЕд/мл крови. У взрослых ЭПО синтезируется в основном интерстициальными клетками в перитубулярном капиллярном русле почечной коры , а дополнительные количества производятся в печени, [15] [16] [17] и перицитах в мозге . [18] Считается, что регуляция основана на механизме обратной связи, измеряющем оксигенацию крови и доступность железа. [19] Конститутивно синтезируемые факторы транскрипции для ЭПО, известные как факторы, индуцируемые гипоксией , гидроксилируются и протеосомально перевариваются в присутствии кислорода и железа. Во время нормоксии GATA2 ингибирует промоторную область для ЭПО. Уровни GATA2 снижаются во время гипоксии и позволяют стимулировать продукцию ЭПО. [20]

Выработка эритропоэтина может быть вызвана HIF-2α , а также PGC-1α . [21] Эритропоэтин также активирует эти факторы, что приводит к возникновению положительной обратной связи . [21]

Медицинское применение

Эритропоэтины, доступные для использования в качестве терапевтических агентов, производятся с помощью технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре и включают Эпоген/Прокрит ( эпоэтин альфа ) и Аранесп ( дарбэпоэтин альфа ); они используются при лечении анемии , вызванной хроническим заболеванием почек [22], анемии, вызванной химиотерапией у пациентов с раком, воспалительного заболевания кишечника ( болезнь Крона и язвенный колит ) [23] и миелодисплазии от лечения рака ( химиотерапия и облучение ). Вкладыши в упаковку включают предупреждения в рамке о повышенном риске смерти, инфаркта миокарда , инсульта , венозной тромбоэмболии и рецидива опухоли, особенно при использовании для повышения уровня гемоглобина более чем до 11 г/дл - 12 г/дл. [24]

История

В 1905 году Поль Карно выдвинул идею о том, что гормон регулирует выработку эритроцитов. После проведения экспериментов на кроликах, подвергавшихся кровопусканию , Карно и его аспирантка Клотильда-Камиль Дефляндр [25] приписали увеличение количества эритроцитов у кроликов гемотропному фактору, называемому гемопоэтином. Ева Бонсдорф и Эева Джалависто назвали гемопоэтическое вещество «эритропоэтином». KR Reissman и Allan J. Erslev продемонстрировали, что определенное вещество, циркулирующее в крови, способно стимулировать выработку эритроцитов и увеличивать гематокрит . Это вещество было очищено и подтверждено как эритропоэтин. [19] [26]

В 1977 году Голдвассер и Кунг очистили ЭПО. [27] Чистый ЭПО позволил частично идентифицировать аминокислотную последовательность и выделить ген. [19] Синтетический ЭПО впервые был успешно использован для коррекции анемии в 1987 году. [28] В 1985 году Лин и др. выделили ген человеческого эритропоэтина из геномной фаговой библиотеки и использовали его для получения ЭПО. [29] В 1989 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило гормон Эпоген для использования при некоторых анемиях. [30] [31]

Грегг Л. Семенца и Питер Дж. Рэтклифф изучали ген EPO и его кислородозависимую регуляцию. Вместе с Уильямом Кейлином-младшим они были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 2019 года за открытие фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), который регулирует ген EPO, а также другие гены в ответ на гипоксию. [32]

Биоаналоги

В декабре 2007 года Ретакрит и Силапо (оба эпоэтина зета ) были одобрены для использования в Европейском Союзе. [33] [34]

Использование в качестве допингового продукта

Как препарат, повышающий производительность , ЭПО был запрещён с начала 1990-х годов, но первый тест был доступен только на летних Олимпийских играх 2000 года . [35] До того, как этот тест стал доступен, некоторые спортсмены подвергались санкциям после признания в использовании ЭПО, например, в деле Фестины , когда была обнаружена машина с допинговыми продуктами для велокоманды Фестины.

Первый допинг-тест в велоспорте был использован в 2001 году на гонке La Flèche Wallonne . Первым гонщиком, чей тест оказался положительным, был Бо Хамбургер , хотя позже он был оправдан, поскольку его проба B не была окончательной. [36]

Команда US Postal Service Pro Cycling Team под руководством Лэнса Армстронга и Йохана Брюнеля проводила сложную допинговую программу, которая длилась много лет в конце 1990-х и начале 2000-х годов. Эритропоэтин был распространенным веществом, используемым велосипедистами. [37]

Исследование 2007 года показало, что ЭПО оказывает значительное влияние на производительность упражнений. [ уточнить ] [38] Исследование 2017 года показало, что при субмаксимальной нагрузке эффекты ЭПО не отличались от плацебо. Заявляя «[При] субмаксимальной [нагрузке]...[средняя мощность] не различалась между группами». Тем не менее, при «максимальной [мощности нагрузки] выходная мощность была] выше в группе rHuEPO по сравнению с группой плацебо». Таким образом, даже несмотря на отсутствие разницы при более низких уровнях нагрузки при максимальной нагрузке, группа ЭПО все равно показала лучшие результаты, чем группа плацебо. [39]

В марте 2019 года американский боец ​​смешанных единоборств и бывший чемпион UFC в легчайшем весе Ти Джей Диллашоу сдал положительный тест на ЭПО в допинг-тесте, проведенном USADA , и был лишен титула чемпиона UFC в легчайшем весе и отстранен на 2 года. [40] В сентябре 2023 года двукратная чемпионка по теннису Симона Халеп получила 4-летнюю дисквалификацию от Международного агентства по честности тенниса за два отдельных нарушения, одно из которых касалось уровня ЭПО в образце крови, взятом в августе 2022 года; Халеп настаивала на своей невиновности и указала, что подаст апелляцию на запрет. Позже Халеп разрешили вернуться после успешной апелляции из-за выводов о том, что зараженная добавка, скорее всего, способствовала положительным тестам. [41] [42]

ЭПО используется в качестве средства, повышающего производительность в скачках, по крайней мере с 2019 года. [43]

Ссылки

  1. ^ "Эритропоэтин". Словарь Merriam-Webster.com . Merriam-Webster.
  2. ^ "Эритропоэтин". Dictionary.com Unabridged (Online). nd
  3. ^ "erythropoietin – определение erythropoietin на английском языке из Оксфордского словаря". OxfordDictionaries.com . Архивировано из оригинала 27 сентября 2012 года . Получено 20 января 2016 года .
  4. ^ Momaya A, Fawal M, Estes R (апрель 2015 г.). «Вещества, повышающие производительность в спорте: обзор литературы». Sports Medicine . 45 (4): 517–31. doi :10.1007/s40279-015-0308-9. PMID  25663250. S2CID  45124293.
  5. ^ Эллиотт С., Синклер А. М. (2012). «Влияние эритропоэтина на нормальные и неопластические клетки». Биологические препараты: мишени и терапия . 6 : 163–89. doi : 10.2147/BTT.S32281 . PMC 3402043. PMID  22848149 . 
  6. ^ Hosseini-Zare MS, Dashti-Khavidaki S, Mahdavi-Mazdeh M, Ahmadi F, Akrami S (июль 2012 г.). «Реакция периферической нейропатии на эритропоэтин у пациентов с диабетом 2 типа с легкой и умеренной почечной недостаточностью». Клиническая неврология и нейрохирургия . 114 (6): 663–7. doi :10.1016/j.clineuro.2012.01.007. PMID  22296650. S2CID  19516031.
  7. ^ Middleton SA, Barbone FP, Johnson DL, Thurmond RL, You Y, McMahon FJ, Jin R, Livnah O, Tullai J, Farrell FX, Goldsmith MA, Wilson IA, Jolliffe LK (май 1999). «Общие и уникальные детерминанты рецептора эритропоэтина (ЭПО) важны для связывания ЭПО и пептида-миметика ЭПО». Журнал биологической химии . 274 (20): 14163–9. doi : 10.1074/jbc.274.20.14163 . PMID  10318834.
  8. ^ Livnah O, Johnson DL, Stura EA, Farrell FX, Barbone FP, You Y, Liu KD, Goldsmith MA, He W, Krause CD, Pestka S, Jolliffe LK, Wilson IA (ноябрь 1998 г.). «Комплекс антагонистический пептид-рецептор EPO предполагает, что димеризация рецептора недостаточна для активации». Nature Structural Biology . 5 (11): 993–1004. doi :10.1038/2965. PMID  9808045. S2CID  24052881.
  9. ^ Каспер, К. (2003). «Эритропоэтин». Справочник по цитокинам . С. 149–166. doi :10.1016/B978-012689663-3/50011-9. ISBN 978-0-12-689663-3.
  10. ^ Hodges VM, Rainey S, Lappin TR, Maxwell AP (ноябрь 2007 г.). «Патофизиология анемии и эритроцитоза». Критические обзоры по онкологии/гематологии . 64 (2): 139–58. doi :10.1016/j.critrevonc.2007.06.006. PMID  17656101.
  11. ^ Elliott S, Busse L, Bass MB, Lu H, Sarosi I, Sinclair AM и др. (март 2006 г.). «Антитела к рецептору Epo не предсказывают экспрессию рецептора Epo». Blood . 107 (5): 1892–5. doi : 10.1182/blood-2005-10-4066 . PMID  16249375.
  12. ^ Sinclair AM, Coxon A, McCaffery I, Kaufman S, Paweletz K, Liu L и др. (Май 2010 г.). «Функциональный рецептор эритропоэтина не обнаруживается в эндотелиальных, сердечных, нейрональных и почечных клетках». Blood . 115 (21): 4264–72. doi : 10.1182/blood-2009-10-248666 . PMID  20124513.
  13. ^ Риссо А., Чиана А., Акилли С., Антонутто Г., Минетти Г. (2014). «Неоцитолиз: ни одного, один или много? Переоценка и будущие перспективы». Frontiers in Physiology . 5 : 54. doi : 10.3389/fphys.2014.00054 . PMC 3924315. PMID  24592241 . 
  14. ^ Отт С., Мартенс Х., Хассуна И., Оливейра Б., Эрк С., Зафейриу М.П. и др. (декабрь 2015 г.). «Распространенная экспрессия рецептора эритропоэтина в мозге и ее индукция в результате травмы». Молекулярная медицина . 21 (1): 803–815. doi :10.2119/molmed.2015.00192. ПМЦ 4818269 . ПМИД  26349059. 
  15. ^ Jacobson LO, Goldwasser E, Fried W, Plzak L (март 1957). "Роль почек в эритропоэзе". Nature . 179 (4560): 633–4. Bibcode :1957Natur.179..633J. doi :10.1038/179633a0. PMID  13418752. S2CID  4162940.
  16. ^ Fisher JW, Koury S, Ducey T, Mendel S (октябрь 1996 г.). «Производство эритропоэтина интерстициальными клетками гипоксических почек обезьян». British Journal of Haematology . 95 (1): 27–32. doi :10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1864.x. PMID  8857934. S2CID  38309595.
  17. ^ Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H (ред.). Обзор медицинской физиологии Ганонга (24-е изд.). McGraw Hill. стр. 709. ISBN 978-1-25-902753-6.
  18. ^ Ji P (ноябрь 2016 г.). «Перициты: новые клетки, продуцирующие ЭПО в мозге». Кровь . 128 (21): 2483–2485. doi : 10.1182/blood-2016-10-743880 . PMID  27884833.
  19. ^ abc Jelkmann W (март 2007). «Эритропоэтин после столетия исследований: моложе, чем когда-либо». Европейский журнал гематологии . 78 (3): 183–205. doi :10.1111/j.1600-0609.2007.00818.x. PMID  17253966. S2CID  37331032.
  20. ^ Jelkmann W (март 2011 г.). «Регуляция продукции эритропоэтина». Журнал физиологии . 589 (Pt 6): 1251–8. doi :10.1113/jphysiol.2010.195057. PMC 3082088. PMID  21078592 . 
  21. ^ ab Packer M (2020). «Ингибитор натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2i) как первичное профилактическое средство у здорового человека: необходимость будущего рандомизированного клинического исследования?». Циркуляция: Сердечная недостаточность . 13 (9): e007197. doi : 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007197 . PMID  32894987. S2CID  221540765.
  22. ^ "История эритропоэтина". www.hematology.org . 16 февраля 2018 г. Архивировано из оригинала 18 февраля 2019 г. Получено 18 февраля 2019 г.
  23. ^ Liu S, Ren J, Hong Z, Yan D, Gu G, Han G, Wang G, Ren H, Chen J, Li J (февраль 2013 г.). «Эффективность эритропоэтина в сочетании с энтеральным питанием для лечения анемии при болезни Крона: перспективное когортное исследование». Nutrition in Clinical Practice . 28 (1): 120–7. doi :10.1177/0884533612462744. PMID  23064018.
  24. ^ "Изменения в маркировке безопасности: Эпоген/Прокрит (эпоэтин альфа) и Аранесп (дарбэпоэтин альфа)". MedWatch: Программа FDA по информации о безопасности и сообщениям о нежелательных явлениях . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 11 августа 2011 г. Архивировано из оригинала 12 января 2017 г. Получено 16 декабря 2019 г.
  25. ^ Карно П., Дефландр С. (1906). «Sur l'activite hematopoietique du сыворотка в ходе регенерации du sang». Компет. Ренд. акад. Наука . 143 : 384–386.
  26. ^ Höke A (2005). Эритропоэтин и нервная система . Берлин: Springer. ISBN 978-0-387-30010-8. OCLC  64571745.[ нужна страница ]
  27. ^ Miyake T, Kung CK, Goldwasser E (август 1977). «Очистка человеческого эритропоэтина». Журнал биологической химии . 252 (15): 5558–64. doi : 10.1016/S0021-9258(19)63387-9 . PMID  18467.
  28. ^ Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, Browne JK, Adamson JW (январь 1987 г.). «Коррекция анемии при терминальной стадии почечной недостаточности с помощью рекомбинантного человеческого эритропоэтина. Результаты комбинированного клинического испытания фазы I и II». The New England Journal of Medicine . 316 (2): 73–8. doi :10.1056/NEJM198701083160203. PMID  3537801.
  29. ^ Lin FK, Suggs S, Lin CH, Browne JK, Smalling R, Egrie JC, Chen KK, Fox GM, Martin F, Stabinsky Z (ноябрь 1985 г.). «Клонирование и экспрессия гена человеческого эритропоэтина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (22): 7580–4. Bibcode : 1985PNAS...82.7580L. doi : 10.1073/pnas.82.22.7580 . PMC 391376. PMID  3865178 . 
  30. ^ "Раствор эпоген- эпоэтин альфа". DailyMed . 25 июля 2018 г. Получено 20 апреля 2022 г.
  31. ^ "Epogen: FDA-Approved Drugs". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 13 января 2017 г. Получено 20 апреля 2022 г.
  32. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 2019 года". NobelPrize.org . 7 октября 2019 г. Архивировано из оригинала 31 октября 2021 г. Получено 30 октября 2019 г.
  33. ^ "Retacrit EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 30 декабря 2019 г. Получено 2 апреля 2020 г.
  34. ^ "Silapo EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 22 октября 2020 г. Получено 2 апреля 2020 г.
  35. ^ "EPO DETECTION". Всемирное антидопинговое агентство . Декабрь 2014. Архивировано из оригинала 7 сентября 2017. Получено 17 декабря 2017 .
  36. ^ "Hamburger cleared of EPO use". BBC. 10 августа 2001 г. Архивировано из оригинала 16 апреля 2016 г. Получено 17 декабря 2017 г.
  37. ^ Perishable (10 октября 2012 г.). «Заявление генерального директора USADA Трэвиса Т. Тайгарта относительно заговора с целью употребить допинг в составе профессиональной велокоманды почтовой службы США | Антидопинговое агентство США (USADA)». www.usada.org . Архивировано из оригинала 26 августа 2021 г. . Получено 26 августа 2021 г. .
  38. ^ Thomsen JJ, Rentsch RL, Robach P, Calbet JA, Boushel R, Rasmussen P, Juel C, Lundby C (ноябрь 2007 г.). «Длительное применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина увеличивает субмаксимальную производительность больше, чем максимальную аэробную способность». European Journal of Applied Physiology . 101 (4): 481–6. doi :10.1007/s00421-007-0522-8. PMID  17668232. S2CID  6492432.
  39. ^ Хойбергер Дж.А., Ротманс Дж.И., Гал П., Стурман Ф.Е., Ван 'т Вестенде Дж., Пост Т.Е., Дэниелс Дж.М., Моерланд М., ван Вельдховен П.Л., де Кам М.Л., Рам Х., де Хон О, Постума Дж.Дж., Бургграаф Дж., Коэн АФ (август 2017 г.). «Влияние эритропоэтина на езду на велосипеде хорошо тренированных велосипедистов: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». «Ланцет». Гематология . 4 (8): е374–е386. дои : 10.1016/S2352-3026(17)30105-9. ПМИД  28669689.
  40. ^ "USADA отстраняет Диллашоу на 2 года за использование ЭПО". ESPN.com . 9 апреля 2019 г. Архивировано из оригинала 10 апреля 2019 г. Получено 9 апреля 2019 г.
  41. ^ Тетро-Фербер, Габриэль (5 марта 2024 г.). «CAS разрешает Халеп немедленно вернуться после сокращения запрета на допинг». Reuters .{{cite web}}: CS1 maint: url-status ( ссылка )
  42. ^ «Симона Халеп: подаст апелляцию на 4-летнюю дисквалификацию за нарушение антидопинговых правил», ESPN, 12 сентября 2023 г.
  43. ^ Мансон, Эмили (6 февраля 2022 г.). «Нью-Йоркская лаборатория проигрывает битву с допингом в игре «кошки-мышки» на скачках». www.timesunion.com . Архивировано из оригинала 6 февраля 2022 г. . Получено 7 февраля 2022 г. .

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки