Сульфонамид — функциональная группа (часть молекулы ) , лежащая в основе нескольких групп лекарств , которые называются сульфаниламидами , сульфаниламидными препаратами или сульфаниламидными препаратами . Оригинальные антибактериальные сульфаниламиды представляют собой синтетические (неантибиотические) противомикробные средства, содержащие сульфаниламидную группу. Некоторые сульфаниламиды также лишены антибактериальной активности, например противосудорожное средство сультиам . Производные сульфонилмочевины и тиазидные диуретики представляют собой новые группы препаратов, основанные на антибактериальных сульфаниламидах. [1] [2]
Аллергия на сульфаниламиды встречается часто. Общая частота побочных реакций на сульфаниламиды составляет примерно 3%, что близко к пенициллину ; [3] поэтому препараты, содержащие сульфаниламиды, назначаются с осторожностью.
Сульфонамидные препараты были первыми широко эффективными антибактериальными препаратами, которые стали использоваться системно, и проложили путь к антибиотиковой революции в медицине.
У бактерий антибактериальные сульфаниламиды действуют как конкурентные ингибиторы фермента дигидроптероатсинтазы (DHPS), фермента, участвующего в синтезе фолата . Таким образом, сульфаниламиды обладают бактериостатическим действием и подавляют рост и размножение бактерий, но не убивают их. Люди, в отличие от бактерий, получают фолат (витамин B9 ) с пищей. [4]
Сульфонамиды используются для лечения аллергии и кашля, а также обладают противогрибковыми и противомалярийными функциями. Этот фрагмент также присутствует в других лекарствах, которые не являются противомикробными препаратами, включая тиазидные диуретики (включая, среди прочего, гидрохлоротиазид , метолазон и индапамид ), петлевые диуретики (включая фуросемид , буметанид и торасемид ), ацетазоламид , сульфонилмочевины (включая глипизид , глибурид , среди других) и некоторые ингибиторы ЦОГ-2 (например, целекоксиб ).
Сульфасалазин , помимо применения в качестве антибиотика, также применяется при лечении воспалительных заболеваний кишечника . [5]
Сульфонамидные препараты были первыми широко эффективными антибактериальными препаратами, которые стали использоваться системно, и проложили путь к антибиотиковой революции в медицине. Первый сульфаниламид под торговым названием Пронтозил был пролекарством . Эксперименты с пронтозилом начались в 1932 году в лабораториях компании Bayer AG, в то время входившей в состав огромного немецкого химического треста IG Farben . Команда Bayer полагала, что красители каменноугольной смолы , способные преимущественно связываться с бактериями и паразитами, могут использоваться для борьбы с вредными организмами в организме. После многих лет бесплодной работы методом проб и ошибок над сотнями красителей группа под руководством врача/исследователя Герхарда Домагка [6] (работавшая под общим руководством исполнительного директора IG Farben Генриха Хёрляйна ) наконец нашла тот, который работал: синтезированный красный краситель. химиком Bayer Йозефом Кларером, который оказал замечательное воздействие на остановку некоторых бактериальных инфекций у мышей. [7] Первое официальное сообщение о революционном открытии не было опубликовано до 1935 года, более чем через два года после того, как препарат был запатентован Кларером и его партнером по исследованиям Фрицем Митчем. [ нужна цитата ]
Пронтозил, как компания Bayer назвала новый препарат, был первым когда-либо открытым лекарством, способным эффективно лечить ряд бактериальных инфекций внутри организма. Он оказывал сильное защитное действие против инфекций, вызванных стрептококками , включая инфекции крови, родильную лихорадку и рожу , и меньший эффект на инфекции, вызванные другими кокками. Однако в пробирке он вообще не действовал, оказывая антибактериальное действие только на живых животных. Позже Даниэль Бове , [8] Федерико Нитти, а также Жак и Тереза Трефуэль , французская исследовательская группа под руководством Эрнеста Фурно из Института Пастера , обнаружили, что препарат метаболизируется на две части внутри организма, высвобождаясь из неактивного вещества. часть красителя представляет собой меньшее по размеру бесцветное активное соединение, называемое сульфаниламидом . [9] Это открытие помогло создать концепцию «биоактивации» и разбило мечты немецкой корпорации о огромной прибыли; активная молекула сульфаниламид (или сульфа) была впервые синтезирована в 1906 году и широко использовалась в красильной промышленности; Срок действия его патента истек, и препарат стал доступен каждому. [10]
Результатом стало повальное увлечение сульфамином. [11] В течение нескольких лет в конце 1930-х годов сотни производителей производили множество форм сульфаниламида. Это, а также отсутствие требований к испытаниям привели к катастрофе с сульфаниламидным эликсиром осенью 1937 года, во время которой диэтиленгликолем отравились не менее 100 человек . Это привело к принятию в 1938 году в США Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметике . В качестве первого и единственного эффективного антибиотика широкого спектра действия, доступного задолго до появления пенициллина , интенсивное использование сульфаниламидных препаратов продолжалось и в первые годы Второй мировой войны . [12] Им приписывают спасение жизней десятков тысяч пациентов, в том числе Франклина Делано Рузвельта-младшего (сына президента США Франклина Делано Рузвельта ) и Уинстона Черчилля . [13] [14] Сульфа сыграла центральную роль в предотвращении раневых инфекций во время войны. Американским солдатам выдали аптечку , содержащую сульфаниламидные таблетки и порошок, и приказали посыпать ими любую открытую рану. [15]
Сульфаниламидное соединение более активно в протонированной форме. Препарат имеет очень низкую растворимость и иногда может кристаллизоваться в почках из-за его первого pK a около 10. [ необходимы разъяснения ] Это очень болезненный опыт, поэтому пациентам рекомендуется принимать лекарство, запивая большим количеством воды. Более новые аналогичные соединения предотвращают это осложнение, поскольку они имеют более низкий pKa , около 5–6, что делает их более склонными оставаться в растворимой форме .
С момента его открытия были созданы многие тысячи молекул, содержащих сульфаниламидную структуру (по одним данным, более 5400 перестановок к 1945 году), что привело к созданию улучшенных составов с большей эффективностью и меньшей токсичностью. Сульфамидные препараты по-прежнему широко используются при таких состояниях, как прыщи и инфекции мочевыводящих путей, и вновь вызывают интерес к лечению инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам. [ нужна цитата ]
Сульфонамиды получают реакцией сульфонилхлорида с аммиаком или амином. Некоторые сульфаниламиды (сульфадиазин или сульфаметоксазол ) иногда смешивают с препаратом триметоприм , который действует против дигидрофолатредуктазы . По состоянию на 2013 год Ирландия является крупнейшим экспортером сульфаниламидов в мире, на ее долю приходится около 32% общего экспорта. [16]
Сульфаниламиды могут вызывать различные побочные эффекты , включая расстройства мочевыводящих путей, нарушения кроветворения , порфирию и реакции гиперчувствительности. При применении в больших дозах они могут вызвать сильную аллергическую реакцию. Наиболее серьезные из них классифицируются как тяжелые кожные побочные реакции (т.е. СКАР) и включают синдром Стивенса-Джонсона , токсический эпидермальный некролиз (также известный как синдром Лайелла), синдром DRESS и не столь серьезную реакцию СКАР, острый генерализованный экзантематозный пустулез . Любой из этих SCAR может быть вызван некоторыми сульфонамидами. [3]
Примерно у 3% населения в целом наблюдаются побочные реакции при лечении сульфонамидными противомикробными препаратами. Следует отметить наблюдение, что у пациентов с ВИЧ распространенность гораздо выше, примерно 60%. [17]
Реакции гиперчувствительности менее распространены при приеме сульфонамидов, не являющихся антибиотиками, и, хотя имеющиеся данные противоречивы, можно предположить, что у лиц с гиперчувствительностью к сульфонамидным антибиотикам нет повышенного риска реакции гиперчувствительности к препаратам, не являющимся антибиотиками. [18] Ключевым компонентом аллергической реакции на сульфонамидные антибиотики является ариламиновая группа в положении N4, обнаруженная в сульфаметоксазоле, сульфасалазине, сульфадиазине и антиретровирусных препаратах ампренавире и фосампренавире. Другие сульфаниламидные препараты не содержат этой ариламиновой группы; Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что пациенты с аллергией на ариламинсульфонамиды не имеют перекрестной реакции на сульфонамиды, в которых отсутствует ариламиновая группа, и поэтому могут безопасно принимать неариламиновые сульфонамиды. [19] Поэтому утверждалось, что термины «аллергия на сульфаниламиды» или «аллергия на сульфаниламиды» вводят в заблуждение и их следует заменить ссылкой на конкретный препарат (например, « аллергия на котримоксазол »). [20]
Две области химической структуры сульфонамидных антибиотиков участвуют в реакциях гиперчувствительности, связанных с этим классом.
У неантибиотических сульфонамидов отсутствуют обе эти структуры. [21]
Наиболее частыми проявлениями реакции гиперчувствительности к сульфаниламидным препаратам являются сыпь и крапивница . Однако существует несколько опасных для жизни проявлений гиперчувствительности к сульфаниламидным препаратам, включая синдром Стивенса-Джонсона , токсический эпидермальный некролиз , агранулоцитоз , гемолитическую анемию , тромбоцитопению , молниеносный некроз печени и острый панкреатит , среди других. [22]