Сульфонамид — это функциональная группа (часть молекулы ) , которая является основой нескольких групп лекарственных средств , которые называются сульфонамидами , сульфапрепаратами или сульфапрепаратами . Оригинальные антибактериальные сульфаниламиды — это синтетические (неантибиотические) противомикробные средства, которые содержат сульфонамидную группу. Некоторые сульфаниламиды также лишены антибактериальной активности, например, противосудорожный препарат сультиам . Сульфонилмочевины и тиазидные диуретики — это более новые группы лекарственных средств, основанные на антибактериальных сульфаниламидах. [1] [2]
Аллергия на сульфаниламиды встречается часто. Общая частота побочных реакций на сульфаниламиды составляет около 3%, что близко к пенициллину ; [3] поэтому препараты, содержащие сульфаниламиды, назначают с осторожностью.
Сульфаниламидные препараты были первыми широкоэффективными антибактериальными средствами, которые можно было использовать системно, и проложили путь антибиотикореволюции в медицине.
В бактериях антибактериальные сульфаниламиды действуют как конкурентные ингибиторы фермента дигидроптероатсинтазы (DHPS), фермента, участвующего в синтезе фолиевой кислоты . Поэтому сульфаниламиды являются бактериостатическими и подавляют рост и размножение бактерий, но не убивают их. Люди, в отличие от бактерий, получают фолат (витамин B 9 ) через пищу. [4]
Сульфаниламиды используются для лечения аллергии и кашля, а также обладают противогрибковыми и противомалярийными функциями. Этот фрагмент также присутствует в других лекарствах, которые не являются противомикробными, включая тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид , метолазон и индапамид , среди прочих), петлевые диуретики (включая фуросемид , буметанид и торасемид ), ацетазоламид , сульфонилмочевины (включая глипизид , глибурид , среди прочих) и некоторые ингибиторы ЦОГ-2 (например, целекоксиб ).
Сульфасалазин , помимо использования в качестве антибиотика, также используется при лечении воспалительных заболеваний кишечника . [5]
Сульфонамидные препараты были первыми широко эффективными антибактериальными средствами, которые использовались системно, и проложили путь к революции антибиотиков в медицине. Первый сульфонамид, торговое название Prontosil , был пролекарством . Эксперименты с Prontosil начались в 1932 году в лабораториях Bayer AG, в то время являвшейся частью огромного немецкого химического концерна IG Farben . Команда Bayer считала, что красители из каменноугольной смолы , способные преимущественно связываться с бактериями и паразитами, могут быть использованы для борьбы с вредными организмами в организме. После многих лет бесплодной работы методом проб и ошибок с сотнями красителей команда под руководством врача/исследователя Герхарда Домагка [6] (работающего под общим руководством руководителя IG Farben Генриха Хёрляйна ) наконец нашла тот, который работал: красный краситель, синтезированный химиком Bayer Йозефом Кларером, который оказал замечательное воздействие на остановку некоторых бактериальных инфекций у мышей. [7] Первое официальное сообщение о прорывном открытии было опубликовано только в 1935 году, более чем через два года после того, как препарат был запатентован Кларером и его партнером по исследованиям Фрицем Митчем. [ необходима цитата ]
Prontosil, как компания Bayer назвала новый препарат, был первым лекарством, когда-либо обнаруженным, которое могло эффективно лечить ряд бактериальных инфекций внутри организма. Он обладал сильным защитным действием против инфекций, вызванных стрептококками , включая инфекции крови, родильную горячку и рожистое воспаление , и меньшим эффектом против инфекций, вызванных другими кокками. Однако он не оказывал никакого эффекта в пробирке, оказывая свое антибактериальное действие только на живых животных. Позже Даниэль Бове , [8] Федерико Нитти и Жак и Тереза Трефуэль , французская исследовательская группа под руководством Эрнеста Фурно в Институте Пастера , обнаружили, что препарат метаболизируется в двух частях внутри организма, высвобождая из неактивной части красителя меньшее, бесцветное, активное соединение, называемое сульфаниламидом . [9] Открытие помогло создать концепцию «биоактивации» и разбило мечты немецкой корпорации о колоссальной прибыли; активная молекула сульфаниламида (или сульфа) была впервые синтезирована в 1906 году и широко использовалась в красильной промышленности; ее патент с тех пор истек, и препарат был доступен каждому. [10]
Результатом стало помешательство на сульфа. [11] В течение нескольких лет в конце 1930-х годов сотни производителей производили бесчисленное множество форм сульфа. Это и отсутствие требований к испытаниям привели к катастрофе с эликсиром сульфаниламидом осенью 1937 года, во время которой по меньшей мере 100 человек были отравлены диэтиленгликолем . Это привело к принятию Федерального закона о пищевых продуктах, лекарственных средствах и косметических средствах в 1938 году в Соединенных Штатах. Поскольку сульфаниламидные препараты были первыми и единственными эффективными антибиотиками широкого спектра действия, доступными в годы до появления пенициллина , их интенсивное использование продолжалось вплоть до первых лет Второй мировой войны . [12] Им приписывают спасение жизней десятков тысяч пациентов, включая Франклина Делано Рузвельта-младшего (сына президента США Франклина Делано Рузвельта ) и Уинстона Черчилля . [13] [14] Сульфа играла центральную роль в предотвращении раневых инфекций во время войны. Американским солдатам выдали аптечку первой помощи, содержащую сульфаниламидные таблетки и порошок, и приказали посыпать ими любую открытую рану. [15]
Сульфаниламидное соединение более активно в протонированной форме. Препарат имеет очень низкую растворимость и иногда может кристаллизоваться в почках из-за его первого pK a около 10. [ необходимо уточнение ] Это очень болезненный опыт, поэтому пациентам рекомендуют принимать лекарство с большим количеством воды. Более новые аналогичные соединения предотвращают это осложнение, поскольку они имеют более низкий pK a , около 5–6, [ необходимо цитирование ] что делает их более склонными оставаться в растворимой форме.
С момента открытия сульфаниламида было создано много тысяч молекул, содержащих его структуру (по одному из отчетов, более 5400 перестановок к 1945 году), что привело к созданию улучшенных формул с большей эффективностью и меньшей токсичностью. Сульфаниламидные препараты по-прежнему широко используются при таких состояниях, как акне и инфекции мочевыводящих путей, и вновь вызывают интерес к лечению инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам. [ необходима цитата ]
Сульфонамиды получают путем реакции сульфонилхлорида с аммиаком или амином. Некоторые сульфонамиды (сульфадиазин или сульфаметоксазол ) иногда смешивают с препаратом триметоприм , который действует против дигидрофолатредуктазы . По состоянию на 2013 год Республика Ирландия является крупнейшим в мире экспортером сульфонамидов, на долю которого приходится около 32% от общего объема экспорта. [16]
Сульфаниламиды могут вызывать различные побочные эффекты , включая расстройства мочевыводящих путей, гемопоэтические расстройства, порфирию и реакции гиперчувствительности. При использовании в больших дозах они могут вызывать сильную аллергическую реакцию. Наиболее серьезные из них классифицируются как тяжелые кожные побочные реакции (т. е. SCAR) и включают синдром Стивенса-Джонсона , токсический эпидермальный некролиз (также известный как синдром Лайелла), синдром DRESS и не совсем такую серьезную реакцию SCAR, острый генерализованный экзантематозный пустулез . Любая из этих SCAR может быть вызвана определенными сульфаниламидами. [3]
Примерно у 3% населения в целом наблюдаются побочные реакции при лечении сульфаниламидными противомикробными препаратами. Следует отметить, что у пациентов с ВИЧ распространенность гораздо выше, около 60%. [17]
Реакции гиперчувствительности реже встречаются при приеме неантибиотических сульфаниламидов, и, хотя это и спорно, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у людей с гиперчувствительностью к сульфаниламидным антибиотикам нет повышенного риска реакции гиперчувствительности на неантибиотические агенты. [18] Ключевым компонентом аллергической реакции на сульфаниламиды является ариламиновая группа в положении N4, обнаруженная в сульфаметоксазоле, сульфасалазине, сульфадиазине и антиретровирусных препаратах ампренавире и фосампренавире. Другие сульфаниламиды не содержат эту ариламиновую группу; имеющиеся данные свидетельствуют о том, что пациенты, страдающие аллергией на ариламиновые сульфаниламиды, не имеют перекрестной реакции на сульфаниламиды, в которых отсутствует ариламиновая группа, и поэтому могут безопасно принимать неариламиновые сульфаниламиды. [19] Поэтому утверждается, что термины «аллергия на сульфонамиды» или «аллергия на сульфа» вводят в заблуждение и должны быть заменены ссылкой на конкретный препарат (например, « аллергия на котримоксазол »). [20]
Две области химической структуры сульфаниламидных антибиотиков участвуют в реакциях гиперчувствительности, связанных с этим классом.
У неантибиотических сульфаниламидов отсутствуют обе эти структуры. [21]
Наиболее распространенными проявлениями реакции гиперчувствительности на сульфапрепараты являются сыпь и крапивница . Однако существует несколько опасных для жизни проявлений гиперчувствительности на сульфапрепараты, включая синдром Стивенса-Джонсона , токсический эпидермальный некролиз , агранулоцитоз , гемолитическую анемию , тромбоцитопению , молниеносный некроз печени и острый панкреатит , среди прочих. [22]