stringtranslate.com

Этинилэстрадиолсульфонат

Этинилэстрадиолсульфонат ( ЭЭС ), продаваемый под торговыми марками Deposiston и Turisteron , среди прочих, является эстрогенным препаратом, который использовался в противозачаточных таблетках для женщин и при лечении рака простаты у мужчин. [1] [5] [2] [3] [6] Он также был исследован при лечении рака груди у женщин. [4] [7] Препарат был объединен с норэтистерона ацетатом в противозачаточных таблетках. [1] ЭЭС принимается внутрь один раз в неделю. [1] [5] [2] [3]

Побочные эффекты EES у мужчин включают болезненность груди , гинекомастию , феминизацию , сексуальную дисфункцию и сердечно-сосудистые осложнения, среди прочих. [5] [2] EES является синтетическим эстрогеном и, следовательно, агонистом рецептора эстрогена , биологической мишени эстрогенов, таких как эстрадиол . [2] [3] Это эфир эстрогена и долгодействующее пролекарство этинилэстрадиола в организме. [2] [3] EES быстро всасывается в жир и медленно высвобождается из него, в результате чего биологический период полураспада составляет около 6 дней при пероральном приеме, что позволяет принимать лекарство только один раз в неделю. [2] [4]

EES был впервые синтезирован в 1967 году, впервые представлен в качестве противозачаточной таблетки в 1978 году и был представлен для лечения рака простаты в 1980 году. [1] [3] Он был представлен на рынке в Германии , но, возможно, больше не доступен. [8] [9] [10]

Медицинское применение

EES использовался в сочетании с норэтистерона ацетатом в качестве противозачаточной таблетки для приема один раз в неделю и сам по себе как форма высокодозной эстрогенной терапии при лечении рака предстательной железы . [1] [5] [3] [6] [11] Он также был оценен при лечении рака молочной железы . [4] [7] Лекарство используется в дозировке 1 мг один раз в неделю в противозачаточных таблетках и от 1 до 2 мг один раз в неделю при лечении рака предстательной железы. [12] [5] [2] Дозы EES в 1 неделю и 2 мг/неделю эквивалентны суточным дозам 0,143 мг и 0,285 мг EES соответственно. [13]

EES использовался в сочетании с антиандрогенами , такими как флутамид , бикалутамид и ацетат ципротерона , как форма комбинированной андрогенной блокады и как альтернатива комбинации антиандрогена и хирургической или медикаментозной кастрации при лечении рака предстательной железы. [13]

Доступные формы

EES был доступен отдельно для лечения рака предстательной железы у мужчин в форме пероральных таблеток по 1 мг [14] [15] и в сочетании с норэтистерона ацетатом в форме пероральных таблеток, содержащих 1 мг EES и 5 мг норэтистерона ацетата, для использования в качестве противозачаточной таблетки для женщин. [15] [16] [1]

Побочные эффекты

Побочные эффекты EES у мужчин включают болезненность груди , гинекомастию , феминизацию , сексуальную дисфункцию , одышку (6,8%), повышенный уровень пролактина и сердечно-сосудистую токсичность. [5] [2] Сердечно-сосудистые осложнения EES у мужчин с раком предстательной железы включают в себя отек (от 4,5 до 26%), тромбы, такие как тромбоз глубоких вен (от 4,1 до 15%) и тромбоэмболию легочной артерии , сердечный приступ (от 2,3 до 18%), инсульт (от 2,3 до 3,0%) и ишемическую болезнь сердца (3,3%). [5] [2]

EES описывается как имеющий хорошую переносимость по сравнению с EE при лечении рака простаты, свойство, которое было описано как «замечательное». [2] Уникальный эфир сульфоната C3 EES, по-видимому, снижает его печеночную эстрогенность , что, в свою очередь, снижает его неблагоприятное воздействие на синтез белка в печени . [2] В частности, говорят, что EES значительно снижает сердечно-сосудистые побочные эффекты по сравнению с EE при использовании в качестве формы высокодозной эстрогенной терапии при лечении рака простаты. [2] Это может быть отчасти связано с существенно сниженной частотой перорального дозирования EES по сравнению с EE, поскольку было обнаружено, что парентеральный EE, который обходит первый проход через печень, который происходит при пероральном EE, оказывает в 5 раз меньшее влияние на синтез белка в печени по весу, чем пероральный EE. [2] Однако, наоборот, исследования с содержащими EE контрацептивными вагинальными кольцами и контрацептивными пластырями показали аналогичные метаболические эффекты и риск ВТЭ, как и комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие EE. [17] [18] [19]

Фармакология

Этинилэстрадиол (ЭЭ), активная форма ЭЭС.

EES — это эфир эстрогена и длительно действующее пролекарство этинилэстрадиола (EE) , которое принимается перорально . [2] [3] Молекулярная масса EES составляет около 136% от EE из-за присутствия его изопропилсульфонатного эфира C3, и, следовательно, EES содержит около 74% от количества EE равной дозы EE. [20] [8] EES более липофилен , чем EE, и это приводит к эффекту депо , при котором EES поглощается жиром , а затем медленно высвобождается из него. [2] После высвобождения из жира EES гидролизуется в EE. [2] В результате этого эффекта депо EES имеет очень длительный период полувыведения, составляющий около 6 дней. [4] Это позволяет принимать его один раз в неделю. [3] [2] Как EES, так и родственный ему препарат квинестрол были описаны как депо-оральные эстрогены. [1] [12] [2]

EES является мощным антигонадотропином и способен подавлять уровень циркулирующего общего тестостерона у мужчин до концентраций, сопоставимых с теми, которые наблюдаются при кастрации (менее 1–3% от исходных значений). [6] [21] [11] Кроме того, EES может значительно повышать уровень глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), тем самым дополнительно снижая уровень свободного тестостерона. [5] [22] [23] [21] Таким образом, EES является мощным функциональным антиандрогеном , что делает его полезным для лечения рака предстательной железы. [24] [21]

Сообщается, что биологический период полураспада EES в крови составляет 3 часа. [14]

Химия

EES, также известный как этинилэстрадиол 3-изопропилсульфонат или этинилэстрадиол 3-(2-пропансульфонат), является синтетическим эстрановым стероидом и производным эстрадиола . В частности, это C3- изопропилсульфонатный эфир этинилэстрадиола ( 17α-этинилэстрадиол). [20] [8] [2] EES похож на хинестрол (EE 3- циклопентиловый эфир ), который является C3- эфиром EE и также является длительно действующим оральным депо-эстрогеном. [2]

Аналоги EES включают этинилэстрадиол N,N-диэтилсульфамат (J271) и этинилэстрадиол пирролидиносульфамат (J272). [3] Эти аналоги быстро поглощаются эритроцитами в крови воротной вены печени во время первого прохождения при пероральном приеме и, как было обнаружено, являются гораздо более сильными пероральными эстрогенами, чем EE или EES. [3] Сами EE и EES не имеют сродства к эритроцитам. [3] EES и родственные им эфиры EE, содержащие серу C3, привели к разработке эстрогеновых сульфаматов, таких как эстрадиол-3-сульфамат (J995), эстриол-3-сульфамат (J1034) и эстрадиол-17β-(1-(4-(аминосульфонил)бензоил)-L-пролин) (EC508), которые являются высокоэффективными пероральными пролекарствами эстрадиола , которые связываются с эритроцитами аналогичным образом и изучаются для потенциального клинического использования. [1] [2] [3] [25] [26]

История

EES был впервые синтезирован в 1967 году в Jenapharm . [1] [3] Впервые он был представлен для использования в сочетании с норэтистерона ацетатом под торговой маркой Deposiston в качестве противозачаточной таблетки для приема один раз в неделю для женщин в 1978 году. [1] Впоследствии лекарство было представлено само по себе под торговой маркой Turisteron для лечения рака предстательной железы у мужчин в 1980 году. [1]

Общество и культура

Общие названия

Этинилэстрадиолсульфонат — это общее название препарата, но он также широко известен под торговыми марками Депосистон и Туристерон . [1] [20] [8] Похоже, что у него нет МНН .Подсказка Международное непатентованное названиеили другие подобные обозначения. [20] [8] EES также был известен под своим бывшим кодовым названием разработки J96 . [3]

Названия брендов

EES продается в сочетании с норэтистерона ацетатом под торговой маркой Deposiston для использования в качестве противозачаточной таблетки у женщин и под торговой маркой Turisteron для использования при раке предстательной железы у мужчин. [1] [20] [8]

Доступность

EES продается в Германии , хотя, похоже, он больше не доступен. [8] [9] [10]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmn Schwarz S, Onken D, Schubert A (июль 1999). «Стероидная история Jenapharm: с конца 1940-х до начала 1970-х». Steroids . 64 (7): 439–445. doi :10.1016/S0039-128X(99)00003-3. PMID  10443899. S2CID  40156824. 6.2. Новые эстрогены. В 1967 году Jenapharm совместно с Академией наук (Курт Понсольд, Гюнтер Брунс и Курт Шуберт в Йене и Ганс Шик и Бернард Люкке в Берлине) начала программу поиска новых эстрогенов. [...] перорально вводимые, высокоактивные эстрогены с эффектом депо. [...] вторая цель была успешно достигнута. Обоснование того, что a-разветвленный алкансульфоновый эфир этинилэстрадиола со средней длиной цепи должен приводить к эффекту депо без опасности накопления активного ингредиента при более длительном использовании [15], привело в 1978 году к появлению первого орального контрацептива для приема один раз в неделю (DEPOSISTONt), комбинации этинилэстрадиола 3-изопропилсульфоната (17) и норэтистерона ацетата [16]. TURISTERONt, эстрогенная монотерапия с соединением 17, которая все еще может оправдать свою позицию сегодня [17], последовало в 1980 году как терапия рака предстательной железы. [...]
  2. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Oestell M (6 декабря 2012 г.). "Эстрогены и антиэстрогены у мужчин". В Oettel M, Schillinger E (ред.). Эстрогены и антиэстрогены II: Фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том 135 / 2. Springer Science & Business Media. стр. 248, 277, 369, 540, 542. doi :10.1007/978-3-642-60107-1. ISBN 978-3-642-60107-1. S2CID  35733673.
  3. ^ abcdefghijklmnop Elger W, Palme HJ, Schwarz S (апрель 1998 г.). «Новые сульфаматы эстрогена: новый подход к оральной гормональной терапии». Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 7 (4): 575–589. doi :10.1517/13543784.7.4.575. PMID  15991994.
  4. ^ abcde Гюртлер Р., Таннебергер С., Бодек Б., Морак Г. (1982). «[Клинический опыт применения депо-эстрогена Туристерона в лечении метастатического рака молочной железы (перевод автора)]». Archiv für Geschwulstforschung (на немецком языке). 52 (2): 129–139. ПМИД  7103689.
  5. ^ abcdefgh Хёфлинг Г., Хейнеманн Х (1998). «Die orale Östrogentherapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms — Anlaß für eine Neubewertung?» [Пероральная эстрогеновая терапия при распространенном раке простаты — причина переоценки?]. Дер Уролог Б. 38 (2): 165–170. дои : 10.1007/s001310050185. ISSN  0042-1111.
  6. ^ abc Dörner G, Schnorr D, Stahl F, Rohde W (декабрь 1985 г.). «Успешное лечение рака простаты с помощью перорально активного депо эстрогена этинилэстрадиолсульфоната (Туристерон)». Experimental and Clinical Endocrinology . 86 (2): 190–196. doi :10.1055/s-0029-1210486. PMID  3912197.
  7. ^ ab Monfardini S, Brunner K, Crowther D, Eckhardt S, Olive D, Tanneberger S, Veronesi A, Whitehouse JM, Wittes R, ред. (1987). "Опухоли молочной железы". Руководство по медицинской онкологии у взрослых и детей . Springer Science & Business Media. стр. 196–. doi :10.1007/978-3-642-82489-0. ISBN 978-3-642-82489-0. S2CID  35835002.
  8. ^ abcdefg Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств. Тейлор и Фрэнсис. Январь 2000 г., стр. 412–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  9. ^ ab Sweetman, Sean C., ред. (2009). "Половые гормоны и их модуляторы". Martindale: The Complete Drug Reference (36-е изд.). London: Pharmaceutical Press. стр. 2102. ISBN 978-0-85369-840-1.
  10. ^ ab [1] [ мертвая ссылка ]
  11. ^ ab Stahl F, Schnorr D, Bär CM, Fröhlich G, Dörner G (1989). «Подавление уровней андрогенов в плазме с помощью комбинированной терапии депо-эстрогеном (Turisteron) и дексаметазоном у пациентов с раком предстательной железы». Experimental and Clinical Endocrinology . 94 (3): 239–243. doi :10.1055/s-0029-1210905. PMID  2630306. S2CID  40497389.
  12. ^ аб Гёрецленер Г, Кёлер Г (1990). «[Характеристика эстрогенов и гестагенов]» [Характеристика эстрогенов и гестагенов]. Zeitschrift für Arztliche Fortbildung (на немецком языке). 84 (1–2): 7–12. ПМИД  2184606.
  13. ^ аб Хинкельбейн В., Миллер К., Вигель Т. (7 марта 2013 г.). Простатакарзином — урологические и лучевые аспекты: урологические и лучевые аспекты . Спрингер-Верлаг. стр. 92–93, 99. ISBN. 978-3-642-60064-7.
  14. ^ аб Рабе Т., Руннебаум Б., Келлермейер-Виттлингер С. (17 апреля 2013 г.). «Гормонотерапия». В Runnebaum B, Rabe T (ред.). Гинекологическая эндокринология и Fortpflanzungsmedizin: Группа 1: Гинекологическая эндокринология . Спрингер-Верлаг. стр. 88–. ISBN 978-3-662-07635-4.
  15. ^ ab Leidenberger FA (2 июля 2013 г.). Клиническая эндокринология для женщин. Спрингер-Верлаг. стр. 542, 644–. ISBN 978-3-662-08108-2.
  16. ↑ Muller (19 июня 1998 г.). European Drug Index: European Drug Registrations (Четвертое издание). CRC Press. С. 338–. ISBN 978-3-7692-2114-5.
  17. ^ Pfeifer S, Butts S, Dumesic D, Fossum G, Gracia C, La Barbera A и др. (январь 2017 г.). «Комбинированная гормональная контрацепция и риск венозной тромбоэмболии: руководство». Fertility and Sterility . 107 (1): 43–51. doi : 10.1016/j.fertnstert.2016.09.027 . PMID  27793376.
  18. ^ Plu-Bureau G, Maitrot-Mantelet L, Hugon-Rodin J, Canonico M (февраль 2013 г.). «Гормональные контрацептивы и венозная тромбоэмболия: эпидемиологическое обновление». Передовая практика и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм . 27 (1): 25–34. doi :10.1016/j.beem.2012.11.002. PMID  23384743.
  19. ^ Sitruk-Ware R, Nath A (июнь 2011). «Метаболические эффекты контрацептивных стероидов». Обзоры в Endocrine & Metabolic Disorders . 12 (2): 63–75. doi :10.1007/s11154-011-9182-4. PMID  21538049. S2CID  23760705.
  20. ^ abcde Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 523–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  21. ^ abc Гуддат Х.М., Шнорр Д., Дёрнер Г., Шталь Ф., Роде В. (декабрь 1987 г.). «[Поведение уровней ЛГ, ФСГ, общего тестостерона, свободного тестостерона и ГСПГ в сыворотке при терапии рака предстательной железы Туристероном (сульфонатом этинилэстрадиола)]». Zeitschrift für Urologie und Nephrologie (на немецком языке). 80 (12): 665–668. ПМИД  3126615.
  22. ^ Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека; Всемирная организация здравоохранения; Международное агентство по изучению рака (2007). Комбинированные эстроген-прогестагенные контрацептивы и комбинированная эстроген-прогестагенная менопаузальная терапия. Всемирная организация здравоохранения. стр. 157–. ISBN 978-92-832-1291-1.
  23. ^ Winters SJ, Huhtaniemi IT (25 апреля 2017 г.). Мужской гипогонадизм: основные, клинические и терапевтические принципы. Humana Press. стр. 307–. ISBN 978-3-319-53298-1.
  24. ^ Шнорр Д., Дорнер Г., Шталь Ф., Роде В., Гуддат Х.М. (март 1987 г.). «[Консервативная терапия рака простаты с применением Туристерона]». Zeitschrift für Urologie und Nephrologie (на немецком языке). 80 (3): 149–157. ПМИД  3111122.
  25. ^ Elger W, Barth A, Hedden A, Reddersen G, Ritter P, Schneider B и др. (2001). «Эстрогенсульфаматы: новый подход к оральной эстрогеновой терапии». Reproduction, Fertility, and Development . 13 (4): 297–305. doi :10.1071/RD01029. PMID  11800168.
  26. ^ Elger W, Wyrwa R, Ahmed G, Meece F, Nair HB, Santhamma B и др. (январь 2017 г.). «Пролекарства эстрадиола (ЭП) для эффективного лечения пероральными эстрогенами и устранения эффектов на функции печени, модулированные эстрогеном». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 165 (Pt B): 305–311. doi :10.1016/j.jsbmb.2016.07.008. PMID  27449818. S2CID  26650319.

Дальнейшее чтение