Сфингомиелин ( SPH , ˌsfɪŋɡoˈmaɪəlɪn ) — тип сфинголипида , обнаруженный в мембранах животных клеток , особенно в мембранозной миелиновой оболочке , которая окружает аксоны некоторых нервных клеток . Обычно он состоит из фосфохолина и церамида или головной группы фосфоэтаноламина ; следовательно, сфингомиелины также можно отнести к сфингофосфолипидам. [1] [2] У человека SPH составляет ~ 85% всех сфинголипидов и обычно составляет 10–20 мол. % липидов плазматической мембраны .
Сфингомиелин был впервые выделен немецким химиком Иоганном Л. В. Тудикумом в 1880-х годах. [3] Структура сфингомиелина впервые была описана в 1927 году как N-ацил-сфингозин-1-фосфорилхолин. [3] Содержание сфингомиелина у млекопитающих колеблется от 2 до 15% в большинстве тканей, при этом более высокие концентрации обнаруживаются в нервных тканях, эритроцитах и хрусталике глаза. Сфингомиелин играет важную структурную и функциональную роль в клетке. Он является компонентом плазматической мембраны и участвует во многих сигнальных путях. Метаболизм сфингомиелина создает множество продуктов, которые играют важную роль в клетке. [3]
Сфингомиелин состоит из головной группы фосфохолина , сфингозина и жирной кислоты . Это один из немногих мембранных фосфолипидов, не синтезируемых из глицерина. Сфингозин и жирные кислоты вместе можно отнести к категории церамидов. Этот состав позволяет сфингомиелину играть значительную роль в сигнальных путях: деградация и синтез сфингомиелина производят важные вторичные мессенджеры для передачи сигнала.
Сфингомиелин, полученный из природных источников, таких как яйца или бычий мозг, содержит жирные кислоты с различной длиной цепи. Сфингомиелин с фиксированной длиной цепи, такой как пальмитоилсфингомиелин с насыщенной 16-ацильной цепью, доступен коммерчески. [4]
В идеале молекулы сфингомиелина имеют форму цилиндра, однако многие молекулы сфингомиелина имеют значительное несоответствие цепей (длины двух гидрофобных цепей существенно различаются). [5] Гидрофобные цепи сфингомиелина имеют тенденцию быть гораздо более насыщенными, чем другие фосфолипиды. Температура основной переходной фазы сфингомиелинов также выше по сравнению с температурой фазового перехода аналогичных фосфолипидов, около 37 C. Это может приводить к латеральной гетерогенности в мембране, создавая домены в бислое мембраны. [5]
Сфингомиелин подвергается значительному взаимодействию с холестерином. Холестерин обладает способностью устранять фазовый переход фосфолипидов из жидкости в твердое состояние. Поскольку температура перехода сфингомиелина находится в пределах физиологического диапазона температур, холестерин может играть значительную роль в фазе сфингомиелина. Сфингомиелин также более склонен к образованию межмолекулярных водородных связей, чем другие фосфолипиды. [6]
Сфингомиелин синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), где его можно обнаружить в небольших количествах, а также в транс- Гольджи. Он обогащен плазматической мембраной с большей концентрацией на внешнем листке, чем на внутреннем. [7] Комплекс Гольджи представляет собой промежуточное звено между ЭР и плазматической мембраной, с несколько более высокими концентрациями в сторону транс-стороны. [8]
Синтез сфингомиелина включает ферментативный перенос фосфохолина из фосфатидилхолина в церамид. Первый обязательный этап синтеза сфингомиелина включает конденсацию L-серина и пальмитоил-КоА . Эту реакцию катализирует серинпальмитоилтрансфераза . Продукт этой реакции восстанавливается с образованием дигидросфингозина. Дигидросфингозин подвергается N-ацилированию с последующей десатурацией с образованием церамида. Каждая из этих реакций происходит на цитозольной поверхности эндоплазматического ретикулума . Церамид транспортируется в аппарат Гольджи , где преобразуется в сфингомиелин. Сфингомиелинсинтаза отвечает за производство сфингомиелина из церамида. Диацилглицерин образуется как побочный продукт при переносе фосфохолина. [9]
Распад сфингомиелина отвечает за запуск многих универсальных сигнальных путей. Гидролизуется сфингомиелиназами (сфингомиелинспецифическими фосфолипазами типа C). [7] Головная группа фосфохолина высвобождается в водную среду, в то время как церамид диффундирует через мембрану.
Мембранная миелиновая оболочка , которая окружает и электрически изолирует аксоны многих нервных клеток , особенно богата сфингомиелином, что позволяет предположить его роль изолятора нервных волокон. [2] Плазматическая мембрана других клеток также богата сфингомиелином, хотя его в основном можно найти в экзоплазматическом листке клеточной мембраны. Однако есть некоторые доказательства того, что пул сфингомиелина может существовать и во внутреннем листке мембраны. [10] [11] Более того, было обнаружено, что нейтральная сфингомиелиназа-2 – фермент, который расщепляет сфингомиелин на церамид – локализуется исключительно во внутреннем листке, что еще раз позволяет предположить, что там может присутствовать сфингомиелин. [12]
Функция сфингомиелина оставалась неясной, пока не было обнаружено его участие в передаче сигнала . [13] Было обнаружено, что сфингомиелин играет значительную роль в сигнальных путях клеток. Синтез сфингомиелина на плазматической мембране сфингомиелинсинтазой 2 приводит к образованию диацилглицерина, который является жирорастворимым вторичным мессенджером, который может передаваться по сигнальному каскаду. Кроме того, деградация сфингомиелина может привести к образованию церамида, который участвует в апоптотическом сигнальном пути.
Было обнаружено, что сфингомиелин играет роль в апоптозе клеток путем гидролиза до церамида . Исследования конца 1990-х годов показали, что церамиды производятся в различных условиях, приводящих к апоптозу. [14] Затем была выдвинута гипотеза, что гидролиз сфингомиелина и передача сигналов церамидов играют важную роль в принятии решения о гибели клетки. В начале 2000-х годов появились новые исследования, которые определили новую роль гидролиза сфингомиелина в апоптозе, определяя не только когда клетка умирает, но и как. [14] После дополнительных экспериментов было показано, что если гидролиз сфингомиелина происходит на достаточно ранней стадии пути, выработка церамидов может влиять либо на скорость и форму гибели клеток, либо на высвобождение блоков в последующих событиях. [14]
Сфингомиелин, как и другие сфинголипиды, связан с липидными микродоменами в плазматической мембране, известными как липидные рафты . Липидные рафты характеризуются тем, что липидные молекулы находятся в липидной упорядоченной фазе, что обеспечивает большую структуру и жесткость по сравнению с остальной частью плазматической мембраны. В рафтах ацильные цепи имеют низкую подвижность, но молекулы обладают высокой боковой подвижностью. Этот порядок частично обусловлен более высокой температурой перехода сфинголипидов, а также взаимодействием этих липидов с холестерином. Холестерин представляет собой относительно небольшую неполярную молекулу, которая может заполнять пространство между сфинголипидами, образующееся благодаря большим ацильным цепям. Считается, что липидные рафты участвуют во многих клеточных процессах, таких как мембранная сортировка и транспортировка, передача сигнала и поляризация клеток. [15] Избыточное содержание сфингомиелина в липидных рафтах может привести к резистентности к инсулину . [16]
Благодаря специфическим типам липидов в этих микродоменах липидные рафты могут аккумулировать определенные типы белков, связанных с ними, тем самым увеличивая особые функции, которыми они обладают. Предполагается, что липидные рафты участвуют в каскаде клеточного апоптоза. [17]
Сфингомиелин может накапливаться при редком наследственном заболевании, называемом болезнью Нимана-Пика , типов А и В. Это генетически наследственное заболевание, вызванное дефицитом лизосомального фермента кислой сфингомиелиназы , который вызывает накопление сфингомиелина в селезенке , печени , легких , костный мозг и головной мозг , вызывая необратимые неврологические повреждения. Из двух типов, связанных с сфингомиелиназой , тип А встречается у младенцев. Оно характеризуется желтухой , увеличением печени и глубоким поражением головного мозга . Дети с этим типом редко доживают до 18 месяцев. Тип B включает увеличение печени и селезенки, что обычно происходит в подростковом возрасте. Мозг не затронут. У большинства пациентов уровень фермента в норме составляет <1% по сравнению с нормальным уровнем. Гемолитический белок лизенин может быть ценным зондом для обнаружения сфингомиелина в клетках пациентов типа А Ниманна-Пика. [1]
В результате аутоиммунного заболевания, рассеянного склероза (РС), миелиновая оболочка нейрональных клеток головного и спинного мозга разрушается, что приводит к потере способности передавать сигнал. У пациентов с рассеянным склерозом наблюдается активация некоторых цитокинов в спинномозговой жидкости, особенно фактора некроза опухоли альфа . Это активирует сфингомиелиназу, фермент, который катализирует гидролиз сфингомиелина до церамида; активность сфингомиелиназы наблюдалась в сочетании с клеточным апоптозом. [18]
Избыток сфингомиелина в мембране эритроцитов (как при абеталипопротеинемии ) вызывает избыточное накопление липидов во внешнем листке плазматической мембраны эритроцитов . Это приводит к образованию эритроцитов аномальной формы, называемых акантоцитами .
