stringtranslate.com

Тиогуанин

Тиогуанин , также известный как тиогуанин или 6-тиогуанин ( 6-ТГ ) или таблоид, является лекарственным средством, используемым для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ) и хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). [2] Долгосрочное применение не рекомендуется. [2] Принимается внутрь . [2]

Распространенные побочные эффекты включают подавление костного мозга , проблемы с печенью и воспаление полости рта . [2] [3] Рекомендуется проверять уровень печеночных ферментов еженедельно во время приема лекарств. [2] Люди с генетическим дефицитом тиопурин S-метилтрансферазы подвержены более высокому риску побочных эффектов. [3] Рекомендуется избегать беременности во время приема лекарств. [2] Тиогуанин относится к семейству антиметаболитов . [3] Это пуриновый аналог гуанина , который действует путем нарушения ДНК и РНК . [4]

Тиогуанин был разработан между 1949 и 1951 годами. [5] [6] Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [7]

Медицинское применение

Побочные эффекты

Печеночная веноокклюзионная болезнь

Основной проблемой, которая сдерживала использование тиогуанина, была веноокклюзионная болезнь (VOD) и ее гистологический предшественник узелковая регенеративная гиперплазия (NRH). Частота NRH при приеме тиогуанина составляла от 33 до 76%. [10] Риск последующего VOD является серьезным и часто необратимым, поэтому этот побочный эффект был серьезной проблемой. Однако недавние доказательства с использованием модели животных для NRH/VOD, вызванного тиогуанином, показали, что, вопреки предыдущим предположениям, NRH/VOD зависит от дозы, и был продемонстрирован механизм этого. [11] Это было подтверждено в испытаниях на людях, где тиогуанин оказался безопасным, но эффективным при целиакии при использовании в дозах ниже обычно назначаемых. [12] Это привело к возрождению интереса к тиогуанину из-за его более высокой эффективности и более быстрого действия по сравнению с другими тиопуринами и иммунодепрессантами, такими как микофенилат. [13]

Противопоказания

Взаимодействия

Рак, который не реагирует на лечение меркаптопурином, не реагирует на тиогуанин. С другой стороны, некоторые случаи ВЗК, которые устойчивы к меркаптопурину (или его пролекарству азатиоприну), могут реагировать на тиогуанин.

Фармакогенетика

Фермент тиопурин S-метилтрансфераза (TPMT) отвечает за прямую инактивацию тиогуанина до его основания метилтиогуанина — это метилирование предотвращает дальнейшее превращение тиогуанина в активные цитотоксичные метаболиты нуклеотида тиогуанина (TGN). [15] [16] [17] Определенные генетические вариации в гене TPMT могут приводить к снижению или отсутствию активности фермента TPMT, и люди, которые являются гомозиготными или гетерозиготными по этим типам генетических вариаций, могут иметь повышенные уровни метаболитов TGN и повышенный риск тяжелого угнетения костного мозга ( миелосупрессии ) при приеме тиогуанина. [15] Во многих этнических группах полиморфизмы TPMT , которые приводят к снижению или отсутствию активности TPMT, встречаются с частотой приблизительно 5%, что означает, что около 0,25% пациентов являются гомозиготными по этим вариантам. [15] [18] Однако анализ активности ТПМТ в эритроцитах или генетический тест ТПМТ может выявить пациентов со сниженной активностью ТПМТ, что позволяет скорректировать дозу тиопурина или полностью отказаться от препарата. [15] [19] В одобренной FDA инструкции по применению тиогуанина отмечается, что пациенты с дефицитом ТПМТ могут быть склонны к развитию миелосупрессии , и что лаборатории предлагают тестирование на дефицит ТПМТ. [20] Действительно, тестирование на активность ТПМТ в настоящее время является одним из немногих примеров того, как фармакогенетика внедряется в повседневную клиническую помощь. [21]

Метаболизм и фармакокинетика

Однократная пероральная доза тиогуанина имеет неполный метаболизм, абсорбцию и высокую межиндивидуальную вариабельность. Биодоступность тиогуанина составляет в среднем 30% (диапазон 14-46%). Максимальная концентрация в плазме после однократной пероральной дозы достигается через 8 часов.

Тиогуанин, как и другие тиопурины, цитотоксичен для белых клеток; в результате он является иммунодепрессантом в более низких дозах и антилейкемическим/антинеопластическим в более высоких дозах. Тиогуанин включается в клетки костного мозга человека, но, как и другие тиопурины, не известно, пересекает ли он гематоэнцефалический барьер. Тиогуанин не может быть обнаружен в спинномозговой жидкости , подобно близкородственному соединению 6-меркаптопурину, которое также не может проникать в мозг.

Период полураспада тиогуанина в плазме короткий из-за быстрого поглощения печенью и клетками крови и преобразования в 6-TGN. Медианный период полураспада в плазме составляет 80 минут с диапазоном 25–240 минут. Тиогуанин выводится в основном через почки с мочой, но в основном в виде метаболита, 2-амино-6-метилтиопурина. Однако внутриклеточные тионуклеотидные метаболиты тиогуанина (6-TGN) имеют более длительный период полураспада и поэтому могут быть измерены после того, как тиогуанин будет выведен из плазмы.

Тиогуанин катаболизируется (расщепляется) двумя путями. [22] Один путь — через дезаминирование ферментом гуаниндезаминазой до 6-тиоксантина, который обладает минимальной противоопухолевой активностью, а затем через окисление ксантиноксидазой тиоксантина до тиоуровой кислоты . Этот метаболический путь не зависит от эффективности ксантиноксидазы, поэтому ингибитор ксантиноксидазы, препарат аллопуринол, не блокирует распад тиогуанина, в отличие от его ингибирования распада родственного тиопурина 6-меркаптопурина. Второй путь — метилирование тиогуанина до 2-амино-6-метилтиопурина, который минимально эффективен как противоопухолевый и значительно менее токсичен, чем тиогуанин. Этот путь также не зависит от активности фермента ксантиноксидазы.

Механизм действия

6-Тиогуанин является тиоаналогом встречающегося в природе пуринового основания гуанина. 6-тиогуанин использует фермент гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазу (HGPRTase) для преобразования в 6-тиогуанозинмонофосфат (TGMP). Высокие концентрации TGMP могут накапливаться внутриклеточно и препятствовать синтезу гуаниновых нуклеотидов через фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу ( IMP-дегидрогеназу ), что приводит к мутациям ДНК. [23]

TGMP преобразуется путем фосфорилирования в тиогуанозиндифосфат (TGDP) и тиогуанозинтрифосфат (TGTP). Одновременно образуются аналоги дезоксирибозила с помощью фермента рибонуклеотидредуктазы . TGMP, TGDP и TGTP совместно называются 6-тиогуаниннуклеотидами (6-TGN). 6-TGN цитотоксичны для клеток: (1) путем включения в ДНК во время фазы синтеза (S-фазы) клетки; и (2) путем ингибирования GTP-связывающего белка ( G-белка ) Rac1 , который регулирует путь Rac/Vav. [24]

Химия

Это бледно-желтый кристаллический порошок без запаха.

Имена

Тиогуанин ( МНН , БАН , ААН ), или тиогуанин ( СШАН ).

Тиогуанин принимают внутрь (в виде таблеток – «Ланвис»).

Ссылки

  1. ^ "Обновления безопасности бренда монографии продукта". Health Canada . Февраль 2024 г. Получено 24 марта 2024 г.
  2. ^ abcdef Британский национальный формуляр: BNF 69 (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. стр. 588, 592. ISBN 978-0-85711-156-2.
  3. ^ abc "Таблетки тиогуанина 40 мг – Краткое описание характеристик продукта (SPC) – (eMC)". www.medicines.org.uk . Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 г. Получено 21 декабря 2016 г.
  4. ^ Baca QJ, Coen DM, Golan DE (2011). "Принципы антимикробной и противоопухолевой терапии". В Golan DE, Tashjian AH, Armstrong EJ (ред.). Принципы фармакологии: патофизиологическая основа лекарственной терапии . Lippincott Williams & Wilkins. стр. 686. ISBN 978-1-60831-270-2. Архивировано из оригинала 2016-12-21.
  5. ^ Дублер Э. (1996). «Металлические комплексы серосодержащих производных пурина». В Sigel A, Sigel H (ред.). Ионы металлов в биологических системах . Том 32: Взаимодействие ионов металлов с нуклеотидами: нуклеиновые кислоты и их составляющие. CRC Press. стр. 302. ISBN 978-0-8247-9549-8. Архивировано из оригинала 2016-12-21.
  6. ^ Ландау Р., Ахилладелис Б., Скрябин А. (1999). "Гл. 6. Клинические чемпионы как критические детерминанты разработки лекарств". Фармацевтические инновации: Революция в здравоохранении человека . Фонд химического наследия. стр. 342. ISBN 978-0-941901-21-5. Архивировано из оригинала 2016-12-21.
  7. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  8. ^ Мейсон С., Крюгер Г. Г. (январь 2001 г.). «Тиогуанин при рефрактерном псориазе: 4-летний опыт». Журнал Американской академии дерматологии . 44 (1): 67–72. doi :10.1067/mjd.2001.109296. PMID  11148479.
  9. ^ Amodio V, Lamba S, Chilà R, Cattaneo CM, Mussolin B, Corti G и др. (январь 2023 г.). «Генетическая и фармакологическая модуляция репарации несоответствий ДНК в гетерогенных опухолях способствует иммунному надзору». Cancer Cell . 41 (1): 196–209.e5. doi :10.1016/j.ccell.2022.12.003. PMC 9833846 . PMID  36584674. 
  10. ^ Dubinsky MC, Vasiliauskas EA, Singh H, Abreu MT, Papadakis KA, Tran T и др. (август 2003 г.). «6-тиогуанин может вызвать серьезное повреждение печени у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника». Гастроэнтерология . 125 (2): 298–303. doi :10.1016/S0016-5085(03)00938-7. PMID  12891528.
  11. ^ Oancea I, Png CW, Das I, Lourie R, Winkler IG, Eri R и др. (апрель 2013 г.). «Новая модель веноокклюзионной болезни у мышей предлагает стратегии предотвращения гепатотоксичности, вызванной тиогуанином». Gut . 62 (4): 594–605. doi :10.1136/gutjnl-2012-302274. PMID  22773547. S2CID  29585979.
  12. ^ Тэк Г.Дж., ван Ассельдонк Д.П., ван Ванрой Р.Л., ван Бодегравен А.А., Малдер С.Дж. (август 2012 г.). «Тиогуанин в лечении рефрактерной целиакии - опыт одного центра». Алиментарная фармакология и терапия . 36 (3): 274–281. дои : 10.1111/j.1365-2036.2012.05154.x . PMID  22646133. S2CID  24811114.
  13. ^ Van Asseldonk DP, Oancea I, Jharap B и др. (март 2012 г.). «Можно ли избежать синдрома синусоидальной обструкции, связанного с тиогуанином? Уроки, извлеченные из лечения воспалительного заболевания кишечника 6-тиогуанином и мышиной модели» (PDF) . Журнал Бразильской медицинской ассоциации . 58 (Suppl.1): S8–13.
  14. ^ Gardiner SJ, Gearry RB, Roberts RL, Zhang M, Barclay ML, Begg EJ (октябрь 2006 г.). «Воздействие тиопуриновых препаратов через грудное молоко низкое на основе концентраций метаболитов в парах мать-ребенок». British Journal of Clinical Pharmacology . 62 (4): 453–456. doi :10.1111/j.1365-2125.2006.02639.x. PMC 1885151 . PMID  16995866. 
  15. ^ abcd Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, Schmiegelow K, Pui CH, Yee SW и др. (март 2011 г.). «Руководство Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики по генотипу тиопурин-метилтрансферазы и дозированию тиопурина». Клиническая фармакология и терапия . 89 (3): 387–391. doi : 10.1038/clpt.2010.320. PMC 3098761. PMID  21270794. 
  16. ^ Zaza G, Cheok M, Krynetskaia N, Thorn C, Stocco G, Hebert JM и др. (сентябрь 2010 г.). «Тиопуриновый путь». Pharmacogenetics and Genomics . 20 (9): 573–574. doi :10.1097/FPC.0b013e328334338f. PMC 3098750 . PMID  19952870. 
  17. ^ Fujita K, Sasaki Y (август 2007 г.). «Фармакогеномика ферментов, метаболизирующих лекарства, катализирующих противораковые препараты для персонализированной химиотерапии рака». Current Drug Metabolism . 8 (6): 554–562. doi :10.2174/138920007781368890. PMID  17691917. Архивировано из оригинала 2013-01-12.{{cite journal}}: CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка )
  18. ^ Мучлер Э, Шефер-Кортинг М (2001). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. стр. 107, 936. ISBN. 978-3-8047-1763-3.
  19. ^ Payne K, Newman W, Fargher E, Tricker K, Bruce IN, Ollier WE (май 2007 г.). «Тестирование TPMT в ревматологии: лучше ли рутинного мониторинга?». Ревматология . 46 (5): 727–729. doi : 10.1093/rheumatology/kel427 . PMID  17255139.
  20. ^ "TABLOID- тиогуанин таблетка". DailyMed . Получено 17 марта 2015 г.
  21. ^ Wang L, Pelleymounter L, Weinshilboum R, Johnson JA, Hebert JM, Altman RB, Klein TE (июнь 2010 г.). «Очень важное резюме фармакогенов: тиопурин S-метилтрансфераза». Pharmacogenetics and Genomics . 20 (6): 401–405. doi :10.1097/FPC.0b013e3283352860. PMC 3086840 . PMID  20154640. 
  22. ^ Oncea I, Duley J (2008). "Глава 38. Фармакогенетика тиопуринов". В Brunton LL, Lazo JS, Parker K (ред.). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11-е изд.). McGraw-Hill's Access Medicine (онлайн).
  23. ^ Evans WE (апрель 2004 г.). «Фармакогенетика тиопурин-S-метилтрансферазы и терапия тиопурином». Терапевтический лекарственный мониторинг . 26 (2): 186–191. doi :10.1097/00007691-200404000-00018. PMID  15228163. S2CID  34015182.
  24. ^ де Бур Н.К., ван Бодегравен А.А., Джарап Б., де Грааф П., Малдер CJ (декабрь 2007 г.). «Drug Insight: фармакология и токсичность терапии тиопурином у пациентов с ВЗК». Природная клиническая практика. Гастроэнтерология и гепатология . 4 (12): 686–694. doi : 10.1038/ncpgasthep1000. PMID  18043678. S2CID  23686284.

Дальнейшее чтение