Нанотоксикология — это изучение токсичности наноматериалов . [ 1] Из-за эффектов квантового размера и большого отношения площади поверхности к объему наноматериалы обладают уникальными свойствами по сравнению с их более крупными аналогами, которые влияют на их токсичность. Из возможных опасностей наибольшую озабоченность, по- видимому , представляет ингаляционное воздействие , при этом исследования на животных показывают такие легочные эффекты, как воспаление , фиброз и канцерогенность для некоторых наноматериалов. [2] Контакт с кожей и проглатывание также вызывают беспокойство.
Наноматериалы имеют по крайней мере одно первичное измерение менее 100 нанометров и часто обладают свойствами, отличными от свойств их объемных компонентов, которые являются технологически полезными. Поскольку нанотехнология является недавней разработкой, влияние воздействия наноматериалов на здоровье и безопасность, а также то, какие уровни воздействия могут быть приемлемыми, еще не полностью изучены. [3] Наночастицы можно разделить на наночастицы, полученные в результате сгорания (например, дизельная сажа), искусственные наночастицы, такие как углеродные нанотрубки, и наночастицы естественного происхождения из вулканических извержений, атмосферной химии и т. д. Типичными наночастицами, которые были изучены, являются диоксид титана , оксид алюминия, оксид цинка, сажа , углеродные нанотрубки и бакминстерфуллерен .
Нанотоксикология — это подраздел токсикологии частиц. Наноматериалы, по-видимому, обладают токсическими эффектами, которые необычны и не наблюдаются у более крупных частиц, и эти более мелкие частицы могут представлять большую угрозу для человеческого организма из-за их способности двигаться с гораздо большей степенью свободы, в то время как тело предназначено для атаки на более крупные частицы, а не на частицы наномасштаба. [4] Например, даже инертные элементы, такие как золото, становятся высокоактивными при нанометровых размерах. Нанотоксикологические исследования предназначены для определения того, могут ли эти свойства представлять угрозу для окружающей среды и человека и в какой степени. [5] Наночастицы имеют гораздо большее отношение площади поверхности к единице массы, что в некоторых случаях может приводить к более выраженным провоспалительным эффектам, например, в легочной ткани. Кроме того, некоторые наночастицы, по-видимому, способны перемещаться из места своего осаждения в отдаленные места, такие как кровь и мозг.
Наночастицы могут вдыхаться, глотаться, впитываться через кожу и преднамеренно или случайно вводиться во время медицинских процедур. Они могут случайно или непреднамеренно высвобождаться из материалов, имплантированных в живую ткань. [6] [7] [8] В одном исследовании считается весьма вероятным высвобождение аэрогенных наночастиц на рабочих местах и связанное с этим воздействие на рабочих в результате различных производственных и погрузочно-разгрузочных работ. [9]
Размер является ключевым фактором в определении потенциальной токсичности частицы. [10] Однако это не единственный важный фактор. Другие свойства наноматериалов, которые влияют на токсичность, включают: химический состав, форму, структуру поверхности, поверхностный заряд, агрегацию и растворимость, [11] и наличие или отсутствие функциональных групп других химических веществ. Большое количество переменных, влияющих на токсичность, означает, что трудно делать обобщения о рисках для здоровья, связанных с воздействием наноматериалов — каждый новый наноматериал должен оцениваться индивидуально, и все свойства материала должны быть приняты во внимание.
Наночастицы на основе металлов (NP) представляют собой известный класс NP, синтезированных для их функций в качестве полупроводников , электролюминесцентных и термоэлектрических материалов . [12] С точки зрения биомедицины эти антибактериальные NP использовались в системах доставки лекарств для доступа к областям, ранее недоступным для традиционной медицины. С недавним ростом интереса и развитием нанотехнологий было проведено много исследований для оценки того, могут ли уникальные характеристики этих NP, а именно их большое отношение площади поверхности к объему, отрицательно влиять на среду, в которую они были введены. [13] Исследователи обнаружили, что некоторые металлические и оксидные NP могут влиять на клетки, вызывая разрывы ДНК и окисление, мутации, снижение жизнеспособности клеток, деформированную морфологию , индуцированный апоптоз и некроз и снижение пролиферации. [12] Более того, металлические наночастицы могут сохраняться в организмах после введения, если они не были тщательно спроектированы. [14]
Последние токсикологические исследования на мышах, проведенные в 2013 году с участием воздействия углеродных нанотрубок (УНТ), показали ограниченный легочный воспалительный потенциал МСУНТ на уровнях, соответствующих средним концентрациям вдыхаемого элементарного углерода, наблюдаемым на объектах УНТ в США. Исследование показало, что для возникновения значительной патологии необходимы значительные годы воздействия. [15]
В одном обзоре делается вывод, что доказательства, собранные с момента открытия фуллеренов, в подавляющем большинстве указывают на то, что C 60 не токсичен. Как и в случае с профилем токсичности с любой химической модификацией структурного фрагмента, авторы предлагают оценивать отдельные молекулы индивидуально. [16]
Другие классы наноматериалов включают полимеры, такие как наноцеллюлоза , и дендримеры .
Размер может влиять на токсичность наночастицы многими способами. Например, частицы разных размеров могут откладываться в разных местах легких и выводятся из легких с разной скоростью. Размер также может влиять на реактивность частиц и конкретный механизм, посредством которого они становятся токсичными. [17]
Многие наночастицы агломерируются или агрегируются, когда их помещают в окружающую среду или биологические жидкости. Термины агломерация и агрегация имеют различные определения в соответствии со стандартами организаций ISO и ASTM, где агломерация означает более слабо связанные частицы, а агрегация означает очень плотно связанные или слитые частицы (обычно происходящие во время синтеза или сушки). Наночастицы часто агломерируются из-за высокой ионной силы окружающей среды и биологических жидкостей, которая экранирует отталкивание, вызванное зарядами на наночастицах. К сожалению, агломерация часто игнорировалась в исследованиях нанотоксичности, хотя можно было бы ожидать, что агломерация повлияет на нанотоксичность, поскольку она изменяет размер, площадь поверхности и седиментационные свойства наночастиц. Кроме того, многие наночастицы будут агломерироваться в некоторой степени в окружающей среде или в организме, прежде чем достигнут своей цели, поэтому желательно изучить, как агломерация влияет на токсичность.
Потенциалы агломерации/деагломерации (механическая стабильность) кластеров наночастиц, разработанных в воздухе, также оказывают значительное влияние на их профили распределения размеров в конечной точке их путей транспортировки в окружающей среде. Были созданы различные системы аэрозолизации и деагломерации для проверки стабильности агломератов наночастиц.
NP , в их реализации, покрываются покрытиями и иногда получают положительные или отрицательные заряды в зависимости от предполагаемой функции. Исследования показали, что эти внешние факторы влияют на степень токсичности NP.
Ингаляционное воздействие является наиболее распространенным путем воздействия частиц в воздухе на рабочем месте. Отложение наночастиц в дыхательных путях определяется формой и размером частиц или их агломератов, и они откладываются в легких в большей степени, чем более крупные вдыхаемые частицы. Согласно исследованиям на животных , наночастицы могут попадать в кровоток из легких и перемещаться в другие органы, включая мозг. [18] Риск вдыхания зависит от запыленности материала, тенденции частиц становиться переносимыми по воздуху в ответ на раздражитель. Образование пыли зависит от формы частиц, размера, насыпной плотности и присущих электростатических сил, а также от того, является ли наноматериал сухим порошком или включен в кашицу или жидкую суспензию . [19]
Исследования на животных показывают, что углеродные нанотрубки и углеродные нановолокна могут вызывать легочные эффекты, включая воспаление , гранулемы и легочный фиброз , которые были схожи или более сильны по сравнению с другими известными фиброгенными материалами, такими как кремний , асбест и ультратонкая сажа . Некоторые исследования на клетках или животных показали генотоксические или канцерогенные эффекты или системные сердечно-сосудистые эффекты от воздействия на легкие. Хотя степень, в которой данные на животных могут предсказать клинически значимые эффекты на легкие у работников, неизвестна, токсичность, наблюдаемая в краткосрочных исследованиях на животных, указывает на необходимость защитных мер для работников, подвергшихся воздействию этих наноматериалов. По состоянию на 2013 год требовались дальнейшие исследования в долгосрочных исследованиях на животных и эпидемиологических исследованиях на работниках. По состоянию на 2013 год не было известно ни об одном фактическом неблагоприятном воздействии на здоровье рабочих, использующих или производящих эти наноматериалы. [20] Пыль диоксида титана (TiO 2 ) считается фактором риска возникновения опухолей легких , при этом сверхтонкие (наномасштабные) частицы обладают повышенной массовой активностью по сравнению с мелким TiO 2 , благодаря механизму вторичной генотоксичности, который не является специфичным для TiO 2 , а в первую очередь связан с размером частиц и площадью поверхности. [21]
Некоторые исследования предполагают, что наноматериалы потенциально могут проникать в организм через неповрежденную кожу во время профессионального воздействия. Исследования показали, что частицы диаметром менее 1 мкм могут проникать в механически согнутые образцы кожи, и что наночастицы с различными физико-химическими свойствами способны проникать через неповрежденную кожу свиней. Такие факторы, как размер, форма, растворимость в воде и поверхностное покрытие, напрямую влияют на способность наночастиц проникать через кожу. В настоящее время не полностью известно, приведет ли проникновение наночастиц через кожу к неблагоприятным последствиям в моделях животных, хотя было показано, что местное применение сырых SWCNT на голых мышах вызывает раздражение кожи, а исследования in vitro с использованием первичных или культивированных клеток кожи человека показали, что углеродные нанотрубки могут проникать в клетки и вызывать высвобождение провоспалительных цитокинов , окислительный стресс и снижение жизнеспособности. Однако остается неясным, как эти результаты можно экстраполировать на потенциальный профессиональный риск. [18] [20] Кроме того, наночастицы могут проникать в организм через раны, при этом частицы мигрируют в кровь и лимфатические узлы. [22]
Проглатывание может произойти из-за непреднамеренного переноса материалов из рук в рот; было обнаружено, что это происходит с традиционными материалами, и научно обоснованно предположить, что это также может произойти во время работы с наноматериалами. Проглатывание может также сопровождать ингаляционное воздействие, поскольку частицы, которые очищаются из дыхательных путей через мукоцилиарный эскалатор, могут быть проглочены. [18]
Чрезвычайно малый размер наноматериалов также означает, что они гораздо легче проникают в организм человека, чем частицы большего размера. То, как эти наночастицы ведут себя внутри организма, по-прежнему является важным вопросом, который необходимо решить. Поведение наночастиц является функцией их размера, формы и поверхностной реактивности с окружающей тканью. В принципе, большое количество частиц может перегрузить фагоциты организма , клетки, которые поглощают и разрушают инородное тело, тем самым вызывая реакции стресса, которые приводят к воспалению и ослабляют защиту организма от других патогенов . В дополнение к вопросам о том, что произойдет, если неразлагаемые или медленно разлагаемые наночастицы накапливаются в органах тела, еще одной проблемой является их потенциальное взаимодействие или вмешательство в биологические процессы внутри организма. Из-за своей большой площади поверхности наночастицы при воздействии на ткани и жидкости немедленно адсорбируют на своей поверхности некоторые макромолекулы, с которыми они сталкиваются. Это может, например, повлиять на регуляторные механизмы ферментов и других белков.
Наноматериалы способны пересекать биологические мембраны и получать доступ к клеткам , тканям и органам, которые обычно не могут получить частицы большего размера. [23] Наноматериалы могут получить доступ к кровотоку через вдыхание [6] или проглатывание. [7] Поврежденная кожа является неэффективным барьером для частиц, что предполагает, что акне, экзема, раны от бритья или сильные солнечные ожоги могут ускорить поглощение кожей наноматериалов. Затем, попав в кровоток, наноматериалы могут транспортироваться по всему телу и поглощаться органами и тканями, включая мозг , сердце, печень, почки, селезенку , костный мозг и нервную систему . [8] Наноматериалы могут быть токсичными для тканей человека и клеточных культур (что приводит к повышенному окислительному стрессу , выработке воспалительных цитокинов и гибели клеток ) в зависимости от их состава и концентрации. [6]
Для некоторых типов частиц , чем они меньше, тем больше их отношение площади поверхности к объему и тем выше их химическая реактивность и биологическая активность. Большая химическая реактивность наноматериалов может привести к увеличению производства активных форм кислорода (ROS), включая свободные радикалы . Производство ROS было обнаружено в разнообразном диапазоне наноматериалов, включая углеродные фуллерены , углеродные нанотрубки и наночастицы оксидов металлов. Производство ROS и свободных радикалов является одним из основных механизмов токсичности наночастиц; это может привести к окислительному стрессу, воспалению и последующему повреждению белков, мембран и ДНК. [11] Например, применение наночастиц оксида металла с магнитными полями , которые модулируют ROS , приводит к усилению роста опухоли. [2]
Основным маркером повреждающего воздействия NP является жизнеспособность клеток, определяемая состоянием и открытой площадью поверхности клеточной мембраны. Клетки, подвергшиеся воздействию металлических NP, в случае оксида меди, имели до 60% клеток, ставших нежизнеспособными. При разбавлении положительно заряженные ионы металла часто испытывают электростатическое притяжение к клеточной мембране соседних клеток, покрывая мембрану и не давая ей проникать в необходимое топливо и отходы. [12] При меньшей открытой мембране для транспортировки и коммуникации клетки часто становятся неактивными.
Было обнаружено, что NP вызывают апоптоз в некоторых клетках, в первую очередь из-за повреждения митохондрий и окислительного стресса, вызванного электростатическими реакциями чужеродных NP. [12]
Было также обнаружено , что наночастицы металлов и оксидов металлов, такие как серебро, цинк, оксид меди, уранинит и оксид кобальта , вызывают повреждение ДНК . [12] Повреждение ДНК часто приводит к появлению мутировавших клеток и колоний, как было обнаружено с помощью теста гена HPRT .
Характеристика физических и химических свойств наноматериала важна для обеспечения воспроизводимости токсикологических исследований, а также жизненно важна для изучения того, как свойства наноматериалов определяют их биологические эффекты. [24] Свойства наноматериала, такие как распределение размеров и состояние агломерации, могут изменяться по мере подготовки и использования материала в токсикологических исследованиях, что делает важным их измерение в различных точках эксперимента. [17]
По сравнению с более традиционными токсикологическими исследованиями, в нанотоксикологии характеристика потенциальных загрязнителей является сложной задачей. Сами биологические системы все еще не полностью изучены в этом масштабе. Методы визуализации, такие как электронная микроскопия (СЭМ и ТЭМ) и анализ атомно-силовой микроскопии (АСМ), позволяют визуализировать наномир. Дальнейшие исследования нанотоксикологии потребуют точной характеристики особенностей данного наноэлемента: размера, химического состава, детальной формы, уровня агрегации, сочетания с другими векторами и т. д. Прежде всего, эти свойства должны быть определены не только для нанокомпонента до его введения в среду обитания, но и в (в основном водной) биологической среде.
Необходимы новые методики для быстрой оценки наличия и реакционной способности наночастиц в коммерческих, экологических и биологических образцах, поскольку современные методы обнаружения требуют дорогостоящего и сложного аналитического оборудования.
Токсикологические исследования наноматериалов играют ключевую роль в определении пределов профессионального воздействия .
Королевское общество определяет потенциальную возможность проникновения наночастиц в кожу и рекомендует, чтобы использование наночастиц в косметике зависело от положительной оценки соответствующего консультативного комитета по безопасности Европейской комиссии .
Проект Центра Вудро Вильсона по новым технологиям пришел к выводу, что финансирование исследований в области здоровья и безопасности человека недостаточно, и в результате в настоящее время существует ограниченное понимание рисков для здоровья и безопасности человека, связанных с нанотехнологиями. В то время как Национальная инициатива по нанотехнологиям США сообщает, что около четырех процентов (около 40 миллионов долларов) выделяется на исследования и разработки, связанные с рисками, Центр Вудро Вильсона оценивает, что только около 11 миллионов долларов фактически направляется на исследования, связанные с рисками. В 2007 году они утверждали, что необходимо увеличить финансирование как минимум до 50 миллионов долларов в течение следующих двух лет, чтобы заполнить пробелы в знаниях в этих областях. [25]
Потенциал воздействия на рабочем месте был подчеркнут в отчете Королевского общества 2004 года, в котором рекомендовалось пересмотреть существующие правила для оценки и контроля воздействия наночастиц и нанотрубок на рабочем месте. В отчете выражалась особая обеспокоенность вдыханием больших количеств наночастиц рабочими, участвующими в производственном процессе. [26]
Заинтересованные стороны, обеспокоенные отсутствием нормативной базы для оценки и контроля рисков, связанных с выбросом наночастиц и нанотрубок, провели параллели с губчатой энцефалопатией крупного рогатого скота («коровьим бешенством»), талидомидом , генетически модифицированными продуктами питания , ядерной энергией, репродуктивными технологиями, биотехнологиями и асбестозом . В свете таких опасений канадская ETC Group призвала ввести мораторий на исследования, связанные с нанотехнологиями, до тех пор, пока не будут разработаны всеобъемлющие нормативные базы, которые обеспечат безопасность на рабочем месте. [27]
