stringtranslate.com

Толерогенная терапия

Толерогенная терапия направлена ​​на индукцию иммунной толерантности там, где происходит патологическая или нежелательная активация нормального иммунного ответа . Это может произойти, например, когда у пациента с аллогенной трансплантацией развивается иммунная реакция на донорские антигены или когда организм неадекватно реагирует на собственные антигены, вовлеченные в аутоиммунные заболевания. [1] Она должна обеспечивать отсутствие специфических антител именно для этих антигенов.

Исследования с использованием животных моделей в области трансплантации и аутоиммунных заболеваний привели к ранним испытаниям на людях толерогенной терапии аутоиммунных заболеваний, таких как диабет 1 типа . [2]

Дендритные клетки в толерогенной терапии

Толерогенные терапии используют встроенные механизмы толерантности класса иммунных клеток, называемых дендритными клетками. [3] Дендритные клетки делятся на два основных подтипа:

  1. Зрелые дендритные клетки иммуногенны . Их физиологическая роль заключается в том, чтобы соединять врожденные и адаптивные иммунные реакции путем представления антигенов Т-лимфоцитам . В присутствии воспалительной среды, которая обычно сопровождает сигналы инфекции или «опасности» тканей, дендритные клетки активируются (созревают) и представляют чужеродные антигены Т-клеткам, инициируя соответствующий иммунный ответ.
  2. Полузрелые дендритные клетки являются толерогенными. Условия, включающие отсутствие воспалительной среды, приводят к неполному созреванию дендритных клеток. Их влияние на Т-лимфоциты следует другому механизму, который вызывает толерантность, а не иммуногенность. [4]

Толерогенные терапии основаны на принципе, что индукция полузрелого фенотипа в дендритных клетках и последующее воздействие на них целевого антигена должно обеспечить антигенспецифическую индукцию толерантности Т-клеток. [5]

Толерогенные дендритные клетки вызывают толерантность посредством нескольких механизмов. После стимуляции дендритные клетки мигрируют в дренирующий лимфатический узел и представляют антигены Т-клеткам посредством взаимодействия комплексов MHC класса II -антиген на дендритной клетке с рецепторами Т-клеток на Т-клетке. Это может вызвать клональную делецию Т-клеток , анергию Т-клеток или пролиферацию регуляторных Т-клеток (Tregs). В совокупности эти механизмы вызывают толерантность к определенным антигенам, что должно помочь предотвратить аутоиммунитет, но, следовательно, может также использоваться в качестве терапии для индукции толерантности к определенным антигенам, вовлеченным в аутоиммунное заболевание, или донорским антигенам у пациентов с трансплантацией. [4]

Механизмы терапии

В настоящее время изучаются несколько методов индукции толерантности, основанных на этом подходе. Толерогенные дендритные клетки ex vivo могут быть индуцированы путем добавления цитокинов, фармакологических агентов или методов генной инженерии после их извлечения из организма пациента. Затем ДК пульсируют специфическим антигеном, к которому желательна толерантность, и эти, теперь толерогенные, клетки могут быть введены обратно пациенту. Альтернативные методы включают прямую инъекцию индуцирующего агента для индукции полузрелых ДК in vivo. [6]

Модели животных

Исследования показали, что толерогенные дендритные клетки играют роль в лечении таких заболеваний, как сахарный диабет 1 типа [7] и рассеянный склероз. [8]

В животных моделях сахарного диабета ( мыши NOD ) GM-CSF вызывает резистентность, увеличивая частоту регуляторных Т-клеток , которые могут подавлять пролиферацию Т-клеток через их Т-клеточные рецепторы . Было обнаружено, что у мышей, обработанных GM-CSF, наблюдается полузрелый фенотип дендритных клеток , которые были неэффективны в индукции антигенспецифических цитотоксических Т-клеток по сравнению с контрольной группой. [9]

В исследовании рассеянного склероза мыши EAE были полностью защищены от симптомов при инъекции дендритных клеток, созревших с помощью TNF-α и антигенспецифического пептида, по сравнению с контрольной группой. [10] Регуляторные клетки T мышей, получавших TNF-α, продуцировали IL-10 , цитокин , который способен ингибировать ответ Th1 , тем самым защищая от Th1-зависимого аутоиммунного EAE. [11]

Мышиные модели аутоиммунного тиреоидита показали, что полузрелый фенотип дендритных клеток сохраняется после иммунизации тиреоглобулином у мышей, получавших ГМ-КСФ, но не у контрольных мышей. ИЛ-10, вырабатываемый Т-регуляторными клетками, играет важную роль в подавлении реакции Т-клеток, специфичных для тиреоглобулина у мышей, и, следовательно, защищает от экспериментального аутоиммунного тиреоидита у мышей. [12]

Исследования фазы I безопасности и эффективности толерогенной DC-терапии у людей продемонстрировали пригодность терапии для дальнейших исследований. Будущие исследования рассмотрят эффективность толерогенной терапии в ряде запланированных клинических испытаний аутоиммунных заболеваний. [13]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Bluestone JA, Thomson AW, Shevach EM, Weiner HL (август 2007 г.). «Что ждет в будущем клеточную толерогенную терапию?». Nature Reviews. Иммунология . 7 (8): 650–4. doi :10.1038/nri2137. PMID  17653127. S2CID  10713893.
  2. ^ Giannoukakis N, Phillips B, Finegold D, Harnaha J, Trucco M (сентябрь 2011 г.). «Исследование фазы I (безопасности) аутологичных толерогенных дендритных клеток у пациентов с диабетом 1 типа». Diabetes Care . 34 (9): 2026–32. doi :10.2337/dc11-0472. PMC 3161299 . PMID  21680720. 
  3. ^ Rutella S, Danese S, Leone G (сентябрь 2006 г.). «Толерогенные дендритные клетки: модуляция цитокинов достигает зрелости». Blood . 108 (5): 1435–40. doi : 10.1182/blood-2006-03-006403 . PMID  16684955.
  4. ^ ab Thomson AW (февраль 2010 г.). «Толерогенные дендритные клетки: все присутствуют и верны?». American Journal of Transplantation . 10 (2): 214–9. doi :10.1111/j.1600-6143.2009.02955.x. PMC 2860031. PMID  20055808 . 
  5. ^ Morelli AE, Hackstein H, Thomson AW (октябрь 2001 г.). «Потенциал толерогенных дендритных клеток для трансплантации». Семинары по иммунологии . 13 (5): 323–35. doi :10.1006/smim.2001.0328. PMID  11502167.
  6. ^ Морелли AE, Томсон AW (август 2007 г.). «Толерогенные дендритные клетки и поиски толерантности к трансплантатам». Nature Reviews. Иммунология . 7 (8): 610–21. doi :10.1038/nri2132. PMID  17627284. S2CID  6587584.
  7. ^ Hilkens CM, Isaacs JD (май 2013 г.). «Терапия толерогенными дендритными клетками при ревматоидном артрите: где мы сейчас?». Clinical and Experimental Immunology . 172 (2): 148–57. doi :10.1111/cei.12038. PMC 3628318. PMID 23574312  . 
  8. ^ Mannie MD, Curtis AD (май 2013 г.). «Толерогенные вакцины для лечения рассеянного склероза». Human Vaccines & Immunotherapeutics . 9 (5): 1032–8. doi :10.4161/hv.23685. PMC 3899137. PMID  23357858 . 
  9. ^ Gaudreau S, Guindi C, Ménard M, Besin G, Dupuis G, Amrani A (сентябрь 2007 г.). «Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор предотвращает развитие диабета у мышей NOD, индуцируя толерогенные дендритные клетки, которые поддерживают подавляющую функцию регуляторных Т-клеток CD4+CD25+». Журнал иммунологии . 179 (6): 3638–47. doi : 10.4049/jimmunol.179.6.3638 . PMID  17785799.
  10. ^ Menges M, Rössner S, Voigtländer C, Schindler H, Kukutsch NA, Bogdan C, Erb K, Schuler G, Lutz MB (январь 2002 г.). «Повторные инъекции дендритных клеток, созревших с фактором некроза опухоли альфа, вызывают антигенспецифическую защиту мышей от аутоиммунитета». Журнал экспериментальной медицины . 195 (1): 15–21. doi :10.1084/jem.20011341. PMC 2196016. PMID  11781361 . 
  11. ^ Monney L, Sabatos CA, Gaglia JL, Ryu A, Waldner H, Chernova T, Manning S, Greenfield EA, Coyle AJ, Sobel RA, Freeman GJ, Kuchroo VK (январь 2002 г.). «Th1-специфический белок клеточной поверхности Tim-3 регулирует активацию макрофагов и тяжесть аутоиммунного заболевания». Nature . 415 (6871): 536–41. doi :10.1038/415536a. PMID  11823861. S2CID  4403803.
  12. ^ Gangi E, Vasu C, Cheatem D, Prabhakar BS (июнь 2005 г.). «Продуцирующие IL-10 CD4+CD25+ регуляторные Т-клетки играют решающую роль в подавлении экспериментального аутоиммунного тиреоидита, вызванном колониестимулирующим фактором гранулоцитов-макрофагов». Журнал иммунологии . 174 (11): 7006–13. doi : 10.4049/jimmunol.174.11.7006 . PMID  15905543.
  13. ^ Moreau A, Varey E, Bériou G, Hill M, Bouchet-Delbos L, Segovia M, Cuturi MC (2012). «Толерогенные дендритные клетки и отрицательная вакцинация при трансплантации: от грызунов до клинических испытаний». Frontiers in Immunology . 3 : 218. doi : 10.3389/fimmu.2012.00218 . PMC 3414843. PMID  22908013 .