Транзиторное миелопролиферативное заболевание ( ТМЗ ) встречается у значительного процента людей, рожденных с врожденным генетическим заболеванием , синдромом Дауна . Оно может возникнуть у людей, у которых не диагностирован синдром, но есть некоторые гематологические клетки, содержащие генетические аномалии, которые похожи на те, что обнаруживаются при синдроме Дауна. ТМЗ обычно развивается внутриутробно , диагностируется пренатально или в течение ~3 месяцев после рождения, а затем быстро и спонтанно разрешается. Однако в течение пренатального и постнатального периода заболевание может вызвать непоправимый ущерб различным органам и у ~20% людей смерть. Более того, у ~10% людей с диагнозом ТМЗ в какой-то момент в течение 5 лет после его разрешения развивается острый мегакариобластный лейкоз . ТМЗ является опасным для жизни предраковым состоянием у плодов [1], а также у младенцев в первые несколько месяцев жизни. [2]
Транзиторное миелопролиферативное заболевание включает в себя чрезмерную пролиферацию незлокачественных мегакариобластов . Мегакариобласты являются гематологическими клетками-предшественниками , которые созревают в мегакариоциты . Мегакариоциты высвобождают тромбоциты в кровоток . Тромбоциты имеют решающее значение для нормального свертывания крови . [3] В результате этой мутации мегакариобласты не созревают должным образом, накапливаются во многих органах, могут повреждать эти органы и могут стать раковыми . Заболевания также вызывают снижение созревания эритробластов в циркулирующие красные кровяные клетки и, как следствие, легкую анемию . [4]
У большинства людей с TMD имеются клинические признаки повреждения различных органов, в частности печени, из-за инфильтрации мегакариобластов, накопления жидкости в различных тканевых компартментах, склонности к кровотечениям из-за низкого уровня циркулирующих тромбоцитов (т. е. тромбоцитопении ), анемии из-за снижения продукции эритроцитов и/или других признаков или симптомов заболевания. [5] Однако у некоторых людей с транзиторным миелопролиферативным заболеванием предположительно имеется небольшой клон быстро пролиферирующих мегакариобластов с инактивирующими мутациями GATA1 , но нет других признаков или симптомов заболевания. Эта форма TMD называется тихим транзиторным аномальным миелопоэзом (т. е. тихим TAM). Тихий TAM имеет клиническое значение, поскольку он, как и симптоматический TMD, может прогрессировать до острого мегакариобластного лейкоза. Такое прогрессирование происходит примерно в 10% случаев ВНЧС в течение 4–5 дней после рождения и обусловлено приобретением быстро пролиферирующими клонами мегакариобластов онкогенных мутаций в других генах. [2]
Химиотерапевтические режимы используются для лечения лиц с ВНЧС, но только тех, у кого есть опасные для жизни осложнения заболевания. Неизвестно, влияют ли эти режимы на развитие острого мегакариобластного лейкоза. В настоящее время рекомендуется, чтобы лица с ВНЧС наблюдались у врача на предмет признаков, симптомов или лабораторных доказательств его прогрессирования в это злокачественное заболевание с представлением о том, что его раннее лечение может иметь клиническую пользу. [2]
Транзиторное миелопролиферативное заболевание развивается и может вызывать беспокойство у плодов. Особенности обзора 39 зарегистрированных случаев у плодов включают: снижение продукции тромбоцитов, часто сопровождающееся значительным снижением уровня циркулирующих тромбоцитов; снижение продукции эритроцитов, иногда сопровождающееся легкой анемией; повышение уровня циркулирующих мегакариобластов и лейкоцитов ; значительное увеличение печени и нарушение ее функции из-за чрезмерного накопления клеток-предшественников тромбоцитов; увеличение селезенки, предположительно вызванное в основном портальной гипертензией, сопровождающей заболевание печени, с экстрамедуллярным кроветворением, возможно, способствующим увеличению; накопление избыточной жидкости в таких компартментах тела, как перикардиальное , плевральнoe , абдоминальное пространства; водянка плода , т. е. накопление избыточной жидкости в двух или более компартментах тела; Кардиомегалия и другие сердечные аномалии, возникающие в результате дефектов межпредсердной перегородки , небольших дефектов межжелудочковой перегородки и/или, возможно, накопления мегакариоцитов и вторичного сердечного фиброза. [1] Водянка плода , сопровождающаяся дисфункцией печени, является особенно неблагоприятным прогностическим сочетанием при ВНЧС. [6]
Клинические особенности в обзоре 3 исследований, сообщающих о в общей сложности 329 случаях симптоматической ВНЧС, включают: преждевременные роды (33-47%); увеличенную печень (55-62%); признаки дисфункции печени (13-63%); увеличенную селезенку (36-44%); заболевания сердца (47-71%); желудочно-кишечные аномалии (1-25%); и скопления жидкости в легких, сердце и/или брюшной полости (16-21%). В других исследованиях; 5% случаев были связаны с везикуло-папулезной сыпью ; 3-6% случаев были связаны с почечной недостаточностью или недостаточностью, предположительно из-за осложнений сердечной и/или печеночной дисфункции; редкие случаи дисфункции легкого, вызванные в первую очередь его сдавлением массивно увеличенной печенью и/или скоплениями жидкости в плевральной полости; [2] и редкие случаи бессимптомной мегакариобластической инфильтрации и вторичного фиброза в поджелудочной железе. [5] В других отчетах сообщается о снижении уровня циркулирующих тромбоцитов в 50% случаев, аномальном свертывании крови в 10-25% случаев, анемии в 5-10% и повышении уровня циркулирующих лейкоцитов в 50% случаев. Частота всех этих признаков, за исключением низкого уровня тромбоцитов, значительно выше у лиц с синдромом Дауна, чем у лиц с синдромом Дауна, у которых отсутствуют инактивирующие мутации GATA1 . [2] Также есть редкие случаи мертворождения и смерти младенцев в течение 24 часов после родов. [1]
У молчаливого ТАМ отсутствуют почти все клинические признаки ВНЧС, то есть у новорожденных с этим заболеванием нет признаков или симптомов, которые отличались бы от тех, которые обнаруживаются у людей с синдромом Дауна, у которых отсутствуют инактивирующие мутации GATA1 . Тем не менее, молчаливый ТАМ несет угрозу прогрессирования в AMKL с частотой, аналогичной той, которая встречается при ВНЧС. [2]
Синдром Дауна вызван наличием дополнительной хромосомы 21 (т. е. трисомией 21 ) из-за сбоя в нормальном хромосомном спаривании или преждевременного распаривания во время деления клеток мейоза в яйцеклетках или сперматозоидах. В этих случаях практически все клетки у людей с синдромом Дауна несут дополнительную хромосому 21. Однако существуют и другие генетические изменения, которые могут либо вызвать синдром Дауна, либо привести к тому, что человек без синдрома Дауна будет иметь восприимчивость к заболеванию, связанному с этим синдромом. Эти генетические изменения включают: a ) генетический мозаицизм , при котором некоторые клетки тела несут нормальный хромосомный набор, а другие несут дополнительную хромосому 21; b) часть хромосомы 21 расположена на другой хромосоме из-за робертсоновской транслокации ; c) частичная трисомия 21, при которой дублируется только часть хромосомы 21; d) изохромосома , при которой хромосома 21 содержит два длинных, но не коротких плеча; и e) ключевые гены на хромосоме 21 дублируются на этой или других хромосомах. [7] Эти генетические изменения происходят в редких случаях у людей, не страдающих синдромом Дауна, но, тем не менее, у которых развивается транзиторное миелопролиферативное заболевание [8] из-за наличия дополнительных копий ключевых генов, обычно находящихся на генах хромосомы 21, вызванных мозаикой, робертсоновской транслокацией, частичной трисомией 21, образованием изохромосомы или дупликацией. [5]
Синдром Дауна сам по себе (т. е. при отсутствии мутаций гена GATA1 ) является причиной многочисленных гематологических нарушений, которые аналогичны тем, которые наблюдаются при ВНЧС. Эти нарушения, связанные с синдромом Дауна, включают повышенное количество предшественников стволовых клеток тромбоцитов и эритроцитов, нарушение созревания этих предшественников тромбоцитов и эритроцитов, тромбоцитопению, аномальное кровотечение, анемию, лейкоцитоз и серьезное повреждение печени. Поскольку ВНЧС ограничивается людьми с синдромом Дауна или иным образом имеют избыток ключевых генов хромосомы 21, предполагается, что определенные гены хромосомы 21, которые находятся в трех экземплярах и вызывают эти гематологические нарушения при синдроме Дауна, необходимы для развития инактивирующих мутаций GATA1 и, следовательно, ВНЧС. Эти гены включают ERG , потенциально вызывающий рак онкоген , который кодирует фактор транскрипции; DYRK1A , который кодирует фермент типа протеинкиназы , участвующий в содействии клеточной пролиферации; и RUNX1 , который кодирует фактор транскрипции, регулирующий созревание гематологических стволовых клеток и, при мутации, участвующий в развитии различных миелоидных новообразований. [2] Предполагается, что трисомия 21 вызывает нестабильность генома и стресс, способствуя развитию соматических мутаций, связанных с прогрессированием лейкемии. [9]
Ген GATA1 человека расположен на коротком (т. е. «p») плече X-хромосомы [10] в позиции 11.23. [11] Он имеет длину 7,74 килобаз , состоит из 6 экзонов и кодирует полноразмерный белок GATA1 из 414 аминокислот ( атомная масса = 50 килодальтон) и более короткий белок GATA1-S (также называемый GATA1s). В GATA1-S отсутствуют первые 83 аминокислоты GATA1, и он состоит из 331 аминокислоты (атомная масса = 40 килодальтон). [12] GATA1 и GATA1-S являются факторами транскрипции , т. е. ядерными белками , которые регулируют экспрессию генов. [10] Гены, на которые нацелены эти два фактора транскрипции, помогают контролировать созревание мегакариобластов и промегакариоцитов в мегакариоциты, образующие тромбоциты [12] , а также созревание эритробластов в эритроциты. [13] GATA1-S менее активен, чем GATA1, в контроле большинства этих генов, включая те, которые стимулируют созревание мегакариобластов, но, по-видимому, более эффективен, чем GATA1, в стимуляции пролиферации мегакариобластов. [12] За пределами синдрома Дауна (или трипликации в ключевых генах хромосомы 21), мутации, инактивирующие GATA1 , вызывают или способствуют различным незлокачественным кровотечениям и анемическим расстройствам, связанным с Х-хромосомой , которые обусловлены нарушениями созревания клеток-предшественников в тромбоциты и эритроциты. [4]
Мутации GATA1 при синдроме Дауна вызывают TMD. Они происходят в экзоне 2 или 3 гена и являются укороченными мутациями, которые приводят к исключительному образованию геном GATA1-S, т. е. ген не производит GATA1. [12] Около 20% людей с синдромом Дауна имеют одну укороченную мутацию, хотя некоторые могут иметь до 5 различных укороченных мутаций и, следовательно, иметь 5 различных мутантных клонов GATA1 . Эти мутации происходят внутриутробно и могут быть обнаружены у плодов в возрасте 21 недели гестации . При отсутствии GATA1 фактор транскрипции GATA1-S увеличивает пролиферацию, но не созревание мегакариобластов [4] и недостаточен для поддержки нормального созревания предшественников эритроцитов. [14] Следовательно, у плодов [1] и, в течение первых нескольких месяцев жизни, у младенцев [2] с этими мутациями наблюдается обширное накопление незрелых мегакариобластов в кроветворных органах плода (особенно в печени и костном мозге) и снижение количества циркулирующих тромбоцитов; у них также может наблюдаться умеренное снижение количества циркулирующих эритроцитов; и у них могут наблюдаться серьезные повреждения различных органов. У ~80% людей гематологические изменения полностью разрешаются в течение ~3 месяцев, хотя для полного разрешения повреждений органов, особенно печени, могут потребоваться месяцы или даже годы. В течение этого периода разрешения мутации GATA1 становятся необнаруживаемыми. Однако исходные мутации снова обнаруживаются в клетках острого мегакариобластного лейкоза, что указывает на то, что мутации GATA1 , вызывающие TMD, уменьшаются до необнаруживаемых уровней по мере разрешения TMD, но, по крайней мере в случаях, которые прогрессируют до AMKL, сохраняются в крошечном клоне мегакариобластов, которые развиваются в злокачественные клетки AMKL. В большинстве случаев эта эволюция происходит в течение 1–5 лет, но примерно в 20% случаев внутриутробное [1] или постнатальное заболевание [3] является тяжелым, продолжительным и/или фатальным или прогрессирует до AMKL без проявления фазы разрешения. [ необходима цитата ]
Ген GATA1 также регулирует созревание эозинофилов и дендритных клеток . Его влияние на первый тип клеток может лежать в основе увеличения циркулирующих эозинофилов крови при ВНЧС. [13]
TMD может сопровождаться в течение недель до ~5 лет подтипом миелоидного лейкоза , острым мегакариобластным лейкозом. AMKL встречается крайне редко у взрослых. Детское заболевание классифицируется на две основные подгруппы в зависимости от его возникновения у лиц с синдромом Дауна или без него . Заболевание при синдроме Дауна встречается у ~10% лиц, у которых ранее был TMD. [15] В течение интервала между TMD и началом AMKL у людей накапливаются множественные соматические мутации в клетках, которые несут инактивирующую мутацию GATA1 плюс трисомию 21 (или наличие дополнительных генов хромосомы 21, участвующих в развитии TMD). Считается, что эти мутации являются результатом неконтролируемой пролиферации бластных клеток, вызванной мутацией GATAT1 при наличии трисомии 21 (или наличии дополнительных генов хромосомы 21, участвующих в развитии TMD), и ответственны за прогрессирование транзиторного расстройства до AMKL. Мутации происходят в одном или нескольких генах, включая: TP53 , FLT3 , ERG , DYRK1A , CHAF1B , HLCS , RUNX1 , MIR125B2 (ген микроРНК MiR125B2 CTCF , [3] STAG2 , RAD21 , SMC3 , SMC1A, NIPBL , SUZ12 , PRC2 , JAK1 , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , NRAS и SH2B3 . [ 15]
Развитие и прогрессирование ВНЧС являются результатом взаимодействия различных генов: 1) во время внутриутробного развития незрелый мегакариобласт, имеющий дополнительные копии ключевых генов, расположенных на хромосоме 21 (например, ERG, DYKR1A и/или RUNX1 ), приобретает инактивирующую мутацию в GATA1 , которая заставляет его производить только GATA1-S; 2) эта клетка(и) вырастает в генетически идентичную группу, т. е. клон незлокачественных мегакариобластов, которые чрезмерно пролиферируют, не созревают нормально и перенаселяют кроветворные организмы плода, особенно печень и костный мозг, тем самым создавая ВНЧС; 3) большинство клеток в этом клоне по-прежнему генетически запрограммированы на смерть в последующем внутриутробном и раннем постнатальном периоде, тем самым разрешая ВНЧС; 4) некоторые клетки в этом клоне с мутацией GATA1 избегают программы смерти, хотя их количество слишком мало для обнаружения современными методами; 5) в ~10% случаев TMD выжившие клетки из мутантного клона GATA1 претерпевают эволюцию в рак , т. е. они приобретают мутации в других генах (см. предыдущий раздел), что приводит к тому, что по крайней мере один из них становится злокачественным, бессмертным и быстро пролиферирующим, тем самым основывая клон мегакариобластов, которые имеют исходную мутацию GATA1 , дополнительные гены хромосомы 21 и одну или несколько из недавно приобретенных онкогенных генных мутаций; и 6) клетки в этом злокачественном клоне инфильтрируют, накапливаются и повреждают различные органы и ткани, тем самым создавая AMKL. [2] [7] Эти стадии развития и прогрессирования TMD могут включать до 5 различных мутаций гена GATA1 в разных мегакариобластах и, следовательно, приводить к эволюции до 5 различных клонов с мутацией GATA1 , по крайней мере один из которых может обнаружить злокачественный клон, вовлеченный в AMKL. [4]
Тяжесть транзиторного миелопролиферативного заболевания, по-видимому, зависит от размера мутантного клона GATA1 . Например, вероятно, что отсутствие клинических признаков при молчаливом ТАМ является отражением небольшого размера его мутантного клона GATA1 . [2]
Печень у лиц с ВНЧС накапливает аномально большое количество тромбоцитов и - в меньшей степени - предшественников эритроцитов. Предполагается, что печень может быть основным местом для чрезмерной пролиферации мутантного клона(ов) GATA1 предшественников тромбоцитов, в первую очередь мегакариобластов, и накопление этих предшественников вместе с предшественниками эритроцитов, по-видимому, является важной причиной увеличения печени и дисфункции, возникающей при ВНЧС. [15]
TMD связан с фиброзом (т. е. заменой нормальной ткани фиброзной тканью) в печени. Этот фиброз может быть тяжелым и даже опасным для жизни. [16] Основываясь в первую очередь на исследованиях мышей [17] и изолированных человеческих клеток, [18] считается, что этот миелофиброз является результатом чрезмерного накопления мутантных клеток-предшественников тромбоцитов, несущих GATA1, в этих органах: клетки-предшественники вырабатывают и выделяют аномально большое количество цитокинов ( фактор роста тромбоцитов ; трансформирующий фактор роста бета 1 ), которые стимулируют стромальные клетки тканей становиться фибробластами , секретирующими волокна .
ML-DS (миелоидный лейкоз при синдроме Дауна) характеризуется мутациями в комплексе когезина, включая RAD21 , STAG1 , SMC3 , SMC1A и связанный с ним фактор NIPBL в более чем половине случаев, тогда как эти мутации редки при TAM (транзиторный аномальный миелопоэз). В частности, мутации когезина изменяют доступность хроматина в мотивах факторов транскрипции ERG , RUNX1 и GATA. [19]
Плоды [1] и новорожденные [2] с синдромом Дауна без инактивирующих мутаций GATA1 имеют многочисленные гематологические аномалии, некоторые из которых похожи на таковые при TMD, включая повышенное количество циркулирующих бластов , пониженное количество циркулирующих тромбоцитов и эритроцитов и повышенное количество циркулирующих лейкоцитов . Также как и TMD, эти люди с синдромом Дауна (без мутации GATA1) демонстрируют гепатомегалию, аномальные результаты печеночных тестов и желтуху . Однако эти аномалии обычно более часты и/или тяжелы при TMD. Кроме того, увеличенная селезенка, скопления жидкости в полостях тела и лейкемия кожи (т. е. сыпь из-за инфильтрации клеток-предшественников тромбоцитов в кожу) встречаются примерно в 30, 9 и 5% случаев TMD соответственно, но редко наблюдаются у людей с синдромом Дауна (без мутации GATA1 ). Кровь людей с TMD может содержать грубо деформированные бластные клетки, гигантские тромбоциты и фрагменты мегакариоцитов, которые редко встречаются у людей с синдромом Дауна (без мутации GATA1 ). Исследование костного мозга выявляет увеличение бластных клеток практически во всех случаях TMED, повышенный фиброз в небольшом, но значимом проценте случаев, дефектное созревание предшественников тромбоцитов в ~75% случаев и дефектное созревание предшественников эритроцитов в 25% случаев. Эти аномалии, как правило, более выражены, чем те, которые наблюдаются при синдроме Дауна (без мутации GATA1 ). Общая совокупность аномалий, обнаруженных при TMD, часто предполагает его диагноз. [5]
У всех лиц с подозрением на симптоматическую или бессимптомную болезнь диагностика ВНЧС требует демонстрации наличия в клетках-предшественниках тромбоцитов крови, костного мозга или печени мутаций GATA1 , которые, как предполагается, заставляют ген производить факторы транскрипции GATA1-S, но не GATA1. Поскольку эти мутации ограничены клоном(ами) клеток-предшественников тромбоцитов, которые могут представлять лишь небольшую часть всех клеток-предшественников тромбоцитов, для выявления многих случаев заболевания требуются высокопроизводительные методы секвенирования ДНК , особенно в случаях бессимптомной ТАМ, которые могут иметь лишь небольшое количество предшественников тромбоцитов с мутацией. [2] Внутриутробная диагностика ВНЧС плода зависит от медицинского ультразвукового сканирования для выявления скоплений жидкости в полостях тела, сердечных аномалий (в частности, дефектов межпредсердной перегородки ), увеличений органов (в частности, печени, селезенки или сердца), размеров плода и движений плода. Образцы крови берутся из пуповины плода для определения количества клеток крови, измерения ферментов крови для оценки функции печени и наличия мутаций GATA1 в циркулирующих клетках-предшественниках тромбоцитов , которые связаны с дисфункцией височно-нижнечелюстного сустава. [1]
Поскольку от 80 до 90% новорожденных с транзиторным миелопролиферативным заболеванием выздоравливают в течение ~3 месяцев (увеличение органов требует больше времени для разрешения), лечение, как правило, ограничивается случаями с опасными для жизни осложнениями. К этим осложнениям относятся: a) водянка плода ; b) увеличение циркулирующих лейкоцитов (например, более чем в 10 раз), что может привести к заболеванию крови, называемому синдромом гипервязкости ; c) кровотечение из-за диссеминированного внутрисосудистого свертывания или, реже, снижение уровня циркулирующих тромбоцитов; d) дисфункция печени; или e) сердечная дисфункция. Не было опубликовано крупных контролируемых исследований по лечению, но несколько небольших исследований сообщают, что низкие дозы цитарабина , химиотерапевтического препарата , оказывают благоприятное действие в этих случаях. Однако было обнаружено, что высокие дозы цитарабина являются высокотоксичными для младенцев с ВНЧС; рекомендуется избегать этих дозировок при ВНЧС. Целью низких доз цитарабина при ВНЧС является снижение нагрузки, но не уничтожение предшественников тромбоцитов в тканях и/или циркулирующих мегакариобластах или, в случаях выраженного лейкоцитоза, лейкоцитах, особенно потому, что ни одна из этих клеток не является злокачественной. [2] [5] Недостаточно данных, чтобы указать на ценность терапии в пренатальных случаях. Сообщалось, что поддерживающая фетальная терапия, состоящая из повторного внутриутробного переливания эритроцитарной массы и тромбоцитарных концентратов, снижает долю циркулирующих бластных клеток, уменьшает накопление жидкости в полостях плода и уменьшает размер увеличенной печени; преждевременная индукция родов также использовалась у младенцев с фетальным дистрессом. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить клиническую полезность этих и других вмешательств при пренатальном ВНЧС. Организация Кокрейна оценила качество доказательств для этих фетальных вмешательств как очень низкое. [1]
Эксперты предлагают, чтобы лица с симптоматическим или бессимптомным TMD наблюдались у врача на предмет признаков и/или симптомов прогрессирования заболевания до AMKL. Это включает в себя физические осмотры для измерения размера печени и селезенки, а также полный анализ крови для измерения уровней циркулирующих тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов и клеток-предшественников тромбоцитов. Рекомендации по частоте этих измерений варьируются от каждых 3 до 12 месяцев. [2] Комплексный режим приема лекарств, включающий высокие дозы цитарабина [20], показал хорошие результаты при лечении AMKL. [2]
Общая смертность в течение первого года, как сообщалось в трех исследованиях (все из которых включали лиц, лечившихся от ВНЧС), колеблется от 15 до 21% при ВНЧС и от 4 до 12% при синдроме Дауна (без мутации GATA1 ). Практически все случаи смерти при ВНЧС произошли в течение первых 6 месяцев. Факторами риска, которые увеличили смертность при ВНЧС, были недоношенность, чрезвычайно повышенный уровень циркулирующих бластных и/или лейкоцитов, нарушение функции печени, асцит (т. е. жидкость в брюшной полости), чрезмерное кровотечение и/или свертывание крови и нарушение функции почек. [5] Около 10% всех случаев ВНЧС, включая случаи с бессимптомным заболеванием, в какой-то момент в течение первых 5 лет после рождения перейдут в АМКЛ. АМКЛ, связанный с синдромом Дауна, является гораздо менее серьезным заболеванием, чем АМКЛ, не связанный с этим синдромом. Бессобытийная выживаемость и общая выживаемость (исследования включают случаи, прошедшие химиотерапию) в течение 5 лет после постановки диагноза у детей с синдромом Дауна с АМКЛ составляет ~80%; это 43% и 49% соответственно у детей с AMKL, у которых нет синдрома Дауна. Медиана выживаемости у взрослых с AMKL составляет всего 10,4 месяца. [4]
TMD был впервые описан и назван конгениальным лейкозом Бернардом и коллегами в публикации 1951 года. [21] Было определено, что он ограничивается людьми с синдромом Дауна и спонтанно регрессирует в 1954 году, [22] и впоследствии сообщалось о прогрессировании в лейкемию в двух отчетах, первый из которых был опубликован в 1957 году [23] , а второй — в 1964 году. [24] Соответствующие отчеты Д. Льюиса в 1981 году [25] и Беннетта и др. в 1985 году [26] показали, что бластные клетки, вовлеченные в TMD и его лейкозное продолжение, были клетками-предшественниками тромбоцитов. Исследования Дж. Д. Криспино и коллег в 2002 году [27] и 2003 году [28] показали, что мутации GATA1 были соответственно вовлечены в TMD и AMKL.