stringtranslate.com

Транспортер ГАМК

Транспортеры ГАМК ( транспортеры гамма-аминомасляной кислоты ) представляют собой семейство нейротрансмиттерных/натриевых симпортеров , принадлежащих к семейству переносчиков растворенных веществ 6 ( SLC6 ). [1] [2] Они обнаружены в различных областях мозга в различных типах клеток, таких как нейроны и астроциты .

Эти транспортеры в первую очередь отвечают за регуляцию внеклеточной концентрации ГАМК во время базальной и синаптической активности. Они отвечают за создание градиента ГАМК, который определяется мембранным потенциалом и концентрацией Na + и Cl − . Они также присутствуют на плазматической мембране нейронов и глии , что помогает определить их функцию регуляции концентрации ГАМК, поскольку они действуют как рецепторы, которые облегчают рециркуляцию ГАМК во внеклеточном пространстве. [1] Транспортеры ГАМК являются общей мишенью для противосудорожных препаратов против судорожных расстройств, таких как эпилепсия . [3]

Типы

Молекулярно-филогенетический анализ семейства транспортеров нейротрансмиттеров SLC6 у Homo sapiens

Группа транспортеров ГАМК состоит из шести различных транспортеров:

GAT1 и GAT3 являются основными переносчиками ГАМК в головном и спинном мозге , экспрессируемыми как нейронами, так и некоторыми астроцитами. [4] GAT2 и BGT1 также экспрессируются в головном мозге, но на низком уровне и в основном в мозговых оболочках . GAT2 также транспортирует таурин , в то время как BGT1 транспортирует бетаин . Эти два переносчика преимущественно экспрессируются в печени , но также обнаруживаются в почках и, как упоминалось выше, в мозговых оболочках. [4]

Функция

На рисунке изображен ГАМКергический синапс в мозге взрослой крысы, где ГАМК высвобождается экзоцитозно и действует на специфические постсинаптические рецепторы. Сигнал прекращается удалением ГАМК из синаптической щели путем транспортировки ГАМК обратно в нервное окончание с помощью плазматического мембранного транспортера ГАМК (GAT) 1.

Транспортеры ГАМК в плазматической мембране помогают регулировать концентрацию ГАМК во внеклеточном матриксе путем реабсорбции передатчика и очищения синапса . Они временно связываются с ГАМК во внеклеточном матриксе и перемещают передатчик в цитоплазму . Передатчики ГАМК не разрушаются, а очищаются с помощью транспортеров ГАМК посредством реабсорбции из синаптической щели . [1] При каждой реабсорбции теряется всего 20% передатчиков, в то время как почти 80% рециркулируется. [2] Транспортеры ГАМК плазматической мембраны поддерживают внеклеточную концентрацию ГАМК вблизи синапса для контроля активности рецепторов ГАМК . ГАМКергическая синаптическая передача контролирует генерацию ритмических изменений мембранного потенциала, поскольку транспортеры зависят от ионов Na + и Cl −, движущихся внутрь и наружу через мембрану, которые являются детерминантами мембранного потенциала. Эти изменения зависят от точного времени активации рецепторов ГАМК, которые, в свою очередь, зависят от высвобождения и выведения ГАМК во внеклеточном пространстве . Этот обратный захват нейротрансмиттеров играет важную роль в общем процессе синаптической передачи. Транспортер ГАМК является активной системой, электрогенной , зависящей от напряжения, которая опирается на внутренний электрохимический градиент ионов Na+ вместо АТФ. [5] Он также имеет низкое микромолекулярное сродство к ГАМК с константой Михаэлиса-Ментен 2,5 мкМ, [1] и требует присутствия ионов Cl- во внеклеточном матриксе. Транспортер ГАМК помогает создать равновесие ГАМК и будет работать в обратном направлении, если необходимо поддерживать базовую концентрацию ГАМК в системе. [1]

Структура

Структура транспортеров семейства Sl6 имеет 20-25% сходства последовательностей с LeuTA [6], что обеспечивает эволюционную связь между транспортером и белком-транспортером лейцина. [2] Из-за сходства белок LeuTa обеспечивает очень близкую модель шаблона для более детального изучения транспортеров. [1] Транспортер ГАМК существует в двух различных конформациях. Транспортеры имеют общую структуру из 12 альфа-спиралей с обоими концами - N-концом и C-концом в цитоплазме с последовательностью гликозилирования в трансмембранных спиралях. [7] Они также проявляют свойства лиганд-управляемых ионных каналов , а также зависящие от субстрата свойства тока утечки. Аминокислотная последовательность варьируется от 599 (GAT1) до 700 для транспортеров глицина. [5]

Роль при эпилепсии

Вторичная структура и поверхностное представление LeuTAa. Топология Aquifex aeolicus LeuTAa. Транспортер состоит из 12 трансмембранных областей с цитоплазматическими N- и C-концевыми доменами. TM1 и TM6 ориентированы антипараллельно друг другу и имеют разрывы в своей спиральной структуре примерно на полпути через мембранный бислой. Транспортер имеет две внеклеточные β-нити (зеленые стрелки), четыре внеклеточные и две внутриклеточные спирали

ГАМК создает ингибирующий тон в коре головного мозга , чтобы уравновесить нейронную возбудимость. [3] Дисбаланс между возбудимостью и торможением часто приводит к судорогам . Для лечения эпилептического расстройства разрабатываются противосудорожные препараты, которые специально атакуют систему ГАМК. Эти препараты часто атакуют транспортеры, блокируя их активность, что влияет на нейронную возбудимость. Противосудорожные препараты, такие как Тиагабин, атакуют транспортеры ГАМК, ингибируя захват нейротрансмиттера ГАМК. У пациентов с височными судорогами наблюдается снижение высвобождения ГАМК из-за нарушения транспортеров. Такие препараты, как Вигабатрин, вызывают реверсию в транспортерах ГАМК, что увеличивает концентрацию ГАМК в синапсе, что помогает ингибировать нейронную возбудимость. [3]

Ссылки

  1. ^ abcdef Scimemi A (2014-06-17). "Структура, функция и пластичность транспортеров ГАМК". Frontiers in Cellular Neuroscience . 8 : 161. doi : 10.3389/fncel.2014.00161 . PMC  4060055. PMID  24987330 .
  2. ^ abc Bernstein EM, Quick MW (январь 1999). «Регулирование транспортеров гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) внеклеточной ГАМК». Журнал биологической химии . 274 (2): 889–95. doi : 10.1074/jbc.274.2.889 . PMID  9873028.
  3. ^ abc Richerson GB, Wu Y (2004). "Роль транспортера ГАМК при эпилепсии". Recent Advances in Epilepsy Research . Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 548. Springer US. pp. 76–91. doi :10.1007/978-1-4757-6376-8_6. ISBN 9781441934185. PMID  15250587.
  4. ^ ab Zhou Y, Danbolt NC (2013-11-11). "ГАМК и транспортеры глутамата в мозге". Frontiers in Endocrinology . 4 : 165. doi : 10.3389/fendo.2013.00165 . PMC 3822327. PMID  24273530 . 
  5. ^ ab Ed., Эгебьерг, Ян, Эд. Шусбо, Арне, Эд. Крогсгаард-Ларсен, Повл (2002). Рецепторы и транспортеры глутамата и ГАМК: структура, функции и фармакология . Тейлор и Фрэнсис. ISBN 978-0748408818. OCLC  981443324.{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  6. ^ Кристенсен А.С., Андерсен Дж., Йоргенсен Т.Н., Соренсен Л., Эриксен Дж., Лоланд С.Дж., Стрёмгаард К., Гетер Ю (сентябрь 2011 г.). «Переносчики нейромедиаторов SLC6: структура, функции и регуляция». Фармакологические обзоры . 63 (3): 585–640. дои :10.1124/пр.108.000869. PMID  21752877. S2CID  2555003.
  7. ^ Гадеа А., Лопес-Коломе AM (март 2001 г.). «Глиальные переносчики глутамата, глицина и ГАМК: II. Транспортеры ГАМК». Журнал нейробиологических исследований . 63 (6): 461–8. дои : 10.1002/jnr.1040 . ПМИД  11241581.