stringtranslate.com

Третиноин

Третиноин , также известный как полностью транс -ретиноевая кислота ( ATRA ), является лекарственным средством, используемым для лечения акне и острого промиелоцитарного лейкоза . [8] [9] [10] При акне его наносят на кожу в виде крема, геля или мази. [10] При остром промиелоцитарном лейкозе он эффективен только при наличии мутации слияния RARA-PML [11] и принимается внутрь в течение трех месяцев. [8] Местный третиноин также является наиболее широко исследованной ретиноидной терапией при фотостарении . [12]

Обычные побочные эффекты при использовании в качестве крема ограничиваются кожей и включают покраснение кожи, шелушение и чувствительность к солнцу. [10] При приеме внутрь побочные эффекты включают гипертриглицеридемию , гиперхолестеринемию , одышку , головную боль, онемение, депрессию, сухость кожи, зуд, выпадение волос, рвоту, мышечные боли и изменения зрения. [8] Другие серьезные побочные эффекты включают высокий уровень лейкоцитов и образование тромбов . [8] Использование во время беременности противопоказано из-за риска врожденных дефектов. [8] [1] Он относится к семейству ретиноидов . [9]

Третиноин был запатентован в 1957 году и одобрен для медицинского применения в 1962 году . [13] Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [14] Третиноин доступен в качестве дженерика . [15] В 2021 году он был 206-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, с более чем 2  миллионами рецептов. [16] [17]

Медицинское применение

Использование кожи

Акне

Третиноин чаще всего используется для лечения акне , [6] как воспалительного, так и невоспалительного характера. Многочисленные исследования подтверждают эффективность местных ретиноидов при лечении угрей обыкновенных. [18] [19] Иногда его используют в сочетании с другими местными средствами от акне для улучшения их проникновения. [20] Помимо лечения активной формы акне, ретиноиды ускоряют разрешение поствоспалительной гиперпигментации , вызванной акне . [21] Он также полезен в качестве поддерживающей терапии для людей, которые хорошо отреагировали на первоначальное лечение, сокращая длительное использование антибиотиков для лечения акне. [22]

Фотостарение

Фотостарение — это преждевременное старение кожи в результате длительного и многократного воздействия солнечного излучения. К особенностям фотостарения относятся мелкие и крупные морщины, изменение пигментации кожи и потеря эластичности. В коже человека местные ретиноиды увеличивают выработку коллагена, вызывают эпидермальную гиперплазию и уменьшают атипию кератиноцитов и меланоцитов . Местный третиноин — наиболее широко изученная ретиноидная терапия для фотостарения. [23] Местный третиноин можно использовать при легком и тяжелом фотостарении у людей с любым типом кожи. Обычно требуется несколько недель или месяцев использования, прежде чем будет замечено улучшение. Хотя он изучался только в течение двух лет, его можно продолжать неограниченно долго. Долгосрочный режим поддержания с более низкой концентрацией или менее частым применением может быть альтернативой постоянному использованию. [24]

Лейкемия

Третиноин используется для индукции ремиссии у людей с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ), у которых есть мутация (транслокация t(15;17), которая приводит к образованию гена слияния PML::RARα). Он не используется для поддерживающей терапии. [5] [25] [26]

Третиноин не эффективен для лечения не-APL форм острого миелоидного лейкоза [27] или других форм лейкемии. Доклинические исследования и анализ клинических данных показывают, что ретиноевая кислота способствует росту Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза . [28]

Побочные эффекты

Дерматология

Местный третиноин предназначен только для использования на коже и не должен наноситься на глаза или слизистые оболочки. Распространенные побочные эффекты включают раздражение кожи, покраснение, отек и образование волдырей. [6] Если раздражение является проблемой, можно рассмотреть уменьшение частоты нанесения до каждой второй или каждой третьей ночи, а частоту нанесения можно увеличить по мере улучшения переносимости. Мелкое шелушение кожи, которое часто наблюдается, можно аккуратно отшелушить мочалкой. При необходимости можно также нанести некомедогенный увлажняющий крем для лица. Также может быть полезно отложить нанесение ретиноида как минимум на 20 минут после умывания и вытирания лица. Местный ретиноид не является истинным фотосенсибилизирующим препаратом, но люди, использующие местный ретиноид, описывали симптомы повышенной чувствительности к солнцу. Считается, что это связано с истончением рогового слоя, что приводит к снижению барьера против воздействия ультрафиолетового света, а также с повышенной чувствительностью из-за наличия кожного раздражения. [29]

Острый промиелоцитарный лейкоз

Пероральная форма препарата имеет предупреждения в рамке относительно риска синдрома ретиноевой кислоты и лейкоцитоза . [5] Другие существенные побочные эффекты включают риск тромбоза , доброкачественную внутричерепную гипертензию у детей, высокие липиды ( гиперхолестеринемия и/или гипертриглицеридемия ) и повреждение печени. [5]

У этого препарата есть много существенных побочных эффектов, в том числе недомогание (66%), дрожь (63%), кровотечение (60%), инфекции (58%), периферические отеки (52%), боль (37%), дискомфорт в груди (32%), отек (29%), диссеминированное внутрисосудистое свертывание (26%), увеличение веса (23%), реакции в месте инъекции (17%), анорексия (17%), снижение веса (17%) и миалгия (14%). [5]

Респираторные побочные эффекты обычно указывают на синдром ретиноевой кислоты и включают расстройства верхних дыхательных путей (63%), одышку (60%), дыхательную недостаточность (26%), плевральный выпот (20%), пневмонию (14%), хрипы (14%) и экспираторные хрипы (14%) и многие другие при частоте менее 10%. [5] Около 23% людей, принимающих препарат, сообщили о боли в ушах или чувстве полноты в ушах. [5] Желудочно-кишечные расстройства включают кровотечение (34%), боль в животе (31%), диарею (23%), запор (17%), диспепсию (14%) и вздутие живота (11%) и многие другие при частоте менее 10%. [5]

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы включают аритмии (23%), приливы (23%), гипотонию (14%), гипертонию (11%), флебит (11%) и сердечную недостаточность (6%), а у 3% пациентов: остановку сердца, инфаркт миокарда, увеличение сердца, шумы в сердце, ишемию, инсульт, миокардит, перикардит, легочную гипертензию, вторичную кардиомиопатию. [5]

Со стороны нервной системы побочные эффекты включают головокружение (20%), парестезии (17%), беспокойство (17%), бессонницу (14%), депрессию (14%), спутанность сознания (11%) и многие другие с частотой менее 10%. [5]

В мочевыделительной системе побочные эффекты включают хроническую болезнь почек (11%) и ряд других с частотой менее 10%. [5]

Механизм действия

При использовании при остром промиелоцитарном лейкозе третиноин вызывает деградацию онкогена слияния RARA:PML, что приводит к потере ключевого онкогена-драйвера. [30] Эта деградация позволяет бластам созревать и приводит к драматическим реакциям. Эта реакция обычно кратковременна, поскольку гены Cyp26 быстро активируются для деградации третиноина. Онкоген RARA:PML не присутствует в других типах рака, что объясняет, почему третиноин и другие ретиноиды не были эффективны в сотнях различных испытаний. [31]

Для использования при угревой сыпи третиноин (наряду с другими ретиноидами) представляет собой производные витамина А, которые действуют путем связывания с двумя семействами ядерных рецепторов в кератиноцитах: рецепторами ретиноевой кислоты (RAR) и рецепторами ретиноида X (RXR). [21] Эти события способствуют нормализации фолликулярной кератинизации и снижению сплоченности кератиноцитов , что приводит к снижению фолликулярной окклюзии и образованию микрокомедонов. [32] Комплекс ретиноид-рецептор конкурирует за коактиваторные белки AP-1, ключевого фактора транскрипции, участвующего в воспалении. [21] Ретиноиды также подавляют экспрессию толл-подобного рецептора (TLR)-2, который участвует в воспалительной реакции при угревой сыпи. [33] Более того, третиноин и ретиноиды могут усиливать проникновение других местных препаратов от угревой сыпи. [20]

Сочетание 10% перекиси бензоила и света приводит к более чем 50% деградации третиноина примерно за 2 часа и 95% за 24 часа. [34] Это отсутствие стабильности в присутствии света и окислителей привело к разработке новых формул препарата. Когда микрокапсулированный третиноин подвергается воздействию перекиси бензоила и света, только 1% деградации происходит примерно за 4 часа и только 13% за 24 часа. [35]

Биологический механизм повышения уровня триглицеридов и холестерина все еще изучается.

Синтез

Путь биосинтеза третиноина

Полностью трансретиноевая кислота вырабатывается организмом из пищевых факторов, включая ретинол, ретиниловые эфиры или бета-каротин . Бета-каротин сначала расщепляется бета-каротин 15-15'-монооксигеназой до ретинола, который затем окисляется ферментами RDH и ALDH для получения полностью трансретиноевой кислоты (см. ретиноевая кислота ). Третиноин производится синтетически с использованием стандартных промышленных методов. [36]

История

Третиноин был совместно разработан для использования при угревой сыпи Джеймсом Фултоном и Альбертом Клигманом, когда они работали в Университете Пенсильвании в 1960-х годах. [37] [38] Испытания фазы I, впервые проведенные на людях, проводились на заключенных тюрьмы Холмсбург во время длительного режима нетерапевтического и неэтичного тестирования на заключенных тюрьмы Холмсбург . [39] [40] Университет Пенсильвании владел патентом на Ретин-А, который он лицензировал фармацевтическим компаниям. [38]

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза было впервые введено в госпитале Жуйцзинь в Шанхае Ван Чжэньи в ходе клинического испытания в 1988 году. [41]

Этимология

Происхождение названия третиноин неясно, [42] [43] хотя несколько источников сходятся во мнении (один с вероятностью, [42] < один с заявленной уверенностью [44] ), что оно, вероятно, происходит от транс- + ретиноевая [кислота] + -ин , что правдоподобно, учитывая, что третиноин является полностью транс-изомером ретиноевой кислоты . Название изотретиноин представляет собой тот же корень третиноин плюс префикс изо- . Что касается произношения, следующие варианты в равной степени применимы как к третиноину , так и к изотретиноину . Учитывая, что ретиноевый произносится как / ˌ r ɛ t ɪ ˈ n oʊ ɪ k / , [43] [44] [42] [45] естественно , что / ˌ t r ɛ t ɪ ˈ n oʊ ɪ n / является общеупотребимым произношением. Словарные транскрипции также включают / ˌ t r ɪ ˈ t ɪ n oʊ ɪ n / ( tri- TIN -oh-in ) [43] [42] и / ˈ t r ɛ t ɪ n ɔɪ n / . [44] [45]

Выпадение волос

Третиноин изучался как средство от выпадения волос, потенциально как способ повышения способности миноксидила (действуя как фермент и ускоряя выработку сульфата миноксидила) проникать в кожу головы, но доказательства слабы и противоречивы. [46] [47]

Ссылки

  1. ^ ab "Применение третиноина (весаноида) во время беременности". Drugs.com . 25 июля 2019 г. . Получено 16 января 2020 г. .
  2. ^ "Местное применение третиноина во время беременности". Drugs.com . 1 июля 2019 г. Получено 16 января 2020 г.
  3. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  4. ↑ Анвиса (31 марта 2023 г.). «RDC № 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial» [Постановление Коллегиального совета № 784 - Списки наркотических, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Diário Oficial da União (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 15 августа 2023 г.
  5. ^ abcdefghijk "Tretinoin capsule". DailyMed . 12 декабря 2018 г. Получено 16 января 2020 г.
  6. ^ abc "Tretinoin Cream- tretinoin cream". DailyMed . 1 декабря 2018 г. Получено 16 января 2020 г.
  7. ^ "Список национальных лекарственных средств: Действующее вещество(а): третиноин (пероральные формы)" (PDF) . ema.europa.eu . Европейское агентство по лекарственным средствам. 1 декабря 2022 г. Архивировано (PDF) из оригинала 30 января 2023 г.
  8. ^ abcde "Третиноин". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 30 ноября 2016 г. Получено 8 декабря 2016 г.
  9. ^ ab Tivnan A (2016). Устойчивость к таргетной терапии против рака мозга у взрослых. Springer. стр. 123. ISBN 978-3-319-46505-0. Архивировано из оригинала 5 ноября 2017 года.
  10. ^ abc Британский национальный формуляр: BNF 69 (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. стр. 627, 821–822. ISBN 978-0-85711-156-2.
  11. ^ Yoshida H, Kitamura K, Tanaka K, Omura S, Miyazaki T, Hachiya T и др. (июль 1996 г.). «Ускоренная деградация онкопротеина PML-ретиноевой кислоты рецептора альфа (PML-RARA) полностью транс-ретиноевой кислотой при остром промиелоцитарном лейкозе: возможная роль протеасомного пути». Cancer Research . 56 (13): 2945–2948. PMID  8674046.
  12. ^ "Ретиноиды, местные". Американский остеопатический колледж дерматологии.
  13. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 476. ISBN 978-3-527-60749-5. Архивировано из оригинала 5 ноября 2017 года.
  14. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  15. ^ "Tretinoin topical". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 16 мая 2016 года . Получено 8 декабря 2016 года .
  16. ^ "Топ-300 2021 года". ClinCalc . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Получено 14 января 2024 года .
  17. ^ "Третиноин - Статистика использования лекарств". ClinCalc . Получено 14 января 2024 г.
  18. ^ Leyden JJ, Shalita A, Thiboutot D, Washenik K, Webster G (февраль 2005 г.). «Местные ретиноиды при воспалительных угрях: ретроспективная, слепая для исследователя, контролируемая транспортным средством, фотографическая оценка». Clinical Therapeutics . 27 (2): 216–24. doi :10.1016/j.clinthera.2005.02.009. PMID  15811485.
  19. ^ Webster G, Cargill DI, Quiring J, Vogelson CT, Slade HB (март 2009 г.). «Комбинированный анализ 2 рандомизированных клинических исследований геля третиноина 0,05% для лечения акне». Cutis . 83 (3): 146–54. PMID  19363908.
  20. ^ ab Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, Dreno B, Finlay A, Leyden JJ, et al. (Глобальный альянс по улучшению результатов лечения акне) (июль 2003 г.). «Управление акне: отчет Глобального альянса по улучшению результатов лечения акне». Журнал Американской академии дерматологии . 49 (1 Suppl): S1-37. doi :10.1067/mjd.2003.618. PMID  12833004.
  21. ^ abc Kang S, Voorhees JJ (2008). "Местные ретиноиды". В Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, et al. (ред.). Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine (7-е изд.). Нью-Йорк: McGraw Hill. стр. 2106.
  22. ^ Leyden J, Stein-Gold L, Weiss J (сентябрь 2017 г.). «Почему топические ретиноиды являются основой терапии акне». Дерматология и терапия . 7 (3): 293–304. doi :10.1007/s13555-017-0185-2. PMC 5574737. PMID  28585191 . 
  23. ^ Han A, Chien AL, Kang S (июль 2014 г.). «Фотостарение». Dermatologic Clinics . 32 (3): 291–9, vii. doi :10.1016/j.det.2014.03.015. PMID  24891052.
  24. ^ Kang S, Bergfeld W, Gottlieb AB, Hickman J, Humeniuk J, Kempers S и др. (2005). «Долгосрочная эффективность и безопасность смягчающего крема третиноина 0,05% при лечении фотоповрежденной кожи лица: двухлетнее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». American Journal of Clinical Dermatology . 6 (4): 245–53. doi :10.2165/00128071-200506040-00005. PMID  16060712. S2CID  40127961.
  25. ^ Huang ME, Ye YC, Chen SR, Chai JR, Lu JX, Zhoa L и др. (август 1988 г.). «Использование полностью транс-ретиноевой кислоты при лечении острого промиелоцитарного лейкоза» (PDF) . Blood . 72 (2): 567–72. doi : 10.1182/blood.V72.2.567.567 . PMID  3165295.
  26. ^ Castaigne S, Chomienne C, Daniel MT, Ballerini P, Berger R, Fenaux P и др. (ноябрь 1990 г.). «Полностью транс-ретиноевая кислота как дифференцировочная терапия острого промиелоцитарного лейкоза. I. Клинические результаты» (PDF) . Blood . 76 (9): 1704–9. doi : 10.1182/blood.V76.9.1704.1704 . PMID  2224119.
  27. ^ Küley-Bagheri Y, Kreuzer KA, Monsef I, Lübbert M, Skoetz N и др. (Cochrane Hematological Malignancies Group) (август 2018 г.). «Эффекты полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) в дополнение к химиотерапии у взрослых с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) (неострый промиелоцитарный лейкоз (не-ОПЛ))». База данных систематических обзоров Cochrane . 2018 (8): CD011960. doi :10.1002/14651858.CD011960.pub2. PMC 6513628. PMID  30080246 . 
  28. ^ Оно Y, Фукухара N, Йоши O (декабрь 1998 г.). «Таl1 и LIM-only белки синергически индуцируют экспрессию ретинальдегиддегидрогеназы 2 при остром лимфобластном лейкозе Т-клеток, действуя как кофакторы для GATA3». Молекулярная и клеточная биология . 18 (12): 6939–6950. doi :10.1128/MCB.18.12.6939. PMC 109277. PMID  9819382 . 
  29. ^ Zaenglein AL (сентябрь 2008 г.). «Местные ретиноиды в лечении угревой сыпи». Семинары по кожной медицине и хирургии . 27 (3): 177–82. doi :10.1016/j.sder.2008.06.001. PMID  18786495.
  30. ^ Yoshida H, Kitamura K, Tanaka K, Omura S, Miyazaki T, Hachiya T и др. (июль 1996 г.). «Ускоренная деградация онкопротеина PML-ретиноевой кислоты рецептора альфа (PML-RARA) полностью транс-ретиноевой кислотой при остром промиелоцитарном лейкозе: возможная роль протеасомного пути». Cancer Research . 56 (13): 2945–2948. PMID  8674046.
  31. ^ Эспозито М., Амори Дж. К., Кан И. (сентябрь 2024 г.). «Патогенная роль сигнализации ядерного рецептора ретиноида при раке и метаболических синдромах». Журнал экспериментальной медицины . 221 (9). doi : 10.1084/jem.20240519 . PMC 11318670. PMID  39133222 . 
  32. ^ Фернандес [Грейбер] Э.М., Зенглейн А., Тибутот Д. Методологии лечения акне. В: Косметические формулы средств по уходу за кожей, Taylor and Francis Group, Нью-Йорк, 2006. стр. 273.
  33. ^ Liu PT, Krutzik SR, Kim J, Modlin RL (март 2005 г.). «Передовая технология: полностью транс-ретиноевая кислота подавляет экспрессию и функцию TLR2». Журнал иммунологии . 174 (5): 2467–70. doi : 10.4049/jimmunol.174.5.2467 . PMID  15728448. S2CID  20740543.
  34. ^ Martin B, Meunier C, Montels D, Watts O (октябрь 1998 г.). «Химическая стабильность адапалена и третиноина в сочетании с бензоилпероксидом в присутствии и в отсутствие видимого света и ультрафиолетового излучения». Британский журнал дерматологии . 139 (Suppl 52). Wiley: 8–11. doi :10.1046/j.1365-2133.1998.1390s2008.x. PMID  9990414. S2CID  43287596.
  35. ^ "Стабильность третиноина в гелевых микросферах третиноина 0,1%". www.mdedge.com . Получено 14 мая 2021 г. .
  36. ^ "ВОИС - Поиск в международных и национальных патентных коллекциях". patentscope.wipo.int . Получено 15 августа 2024 г.
  37. ^ "Соучредитель Vivant Skin Care Джеймс Э. Фултон, доктор медицины, проигрывает битву с раком толстой кишки". Пресс-релиз Vivant Pharmaceuticals, LLC . 10 июля 2013 г. Архивировано из оригинала 18 апреля 2016 г.
  38. ^ ab Gellene D (22 февраля 2010 г.). «Доктор Альберт М. Клигман, дерматолог, умер в возрасте 93 лет». The New York Times .
  39. ^ Вашингтон HA (2006). Медицинский апартеид: темная история медицинских экспериментов на чернокожих американцах с колониальных времен до наших дней. Нью-Йорк: Doubleday. ISBN 0-385-50993-6. OCLC  61131882.
  40. ^ Хорнблум AM (1998). Акры кожи: эксперименты над людьми в тюрьме Холмсбурга: история злоупотреблений и эксплуатации во имя медицинской науки. Нью-Йорк: Routledge. ISBN 0-415-91990-8. OCLC  37884781.
  41. ^ Huang ME, Ye YC, Chen SR, Chai JR, Lu JX, Zhoa L и др. (август 1988 г.). «Использование полностью транс-ретиноевой кислоты при лечении острого промиелоцитарного лейкоза». Blood . 72 (2): 567–72. doi : 10.1182/blood.V72.2.567.567 . PMID  3165295.
  42. ^ abcd «Третиноин», Медицинский словарь Merriam-Webster , Merriam-Webster.
  43. ^ abc "Третиноин", Oxford Dictionaries Online , Oxford University Press
  44. ^ abc Houghton Mifflin Harcourt, The American Heritage Dictionary of the English Language, Houghton Mifflin Harcourt, архивировано из оригинала 25 сентября 2015 г. , извлечено 24 января 2015 г.
  45. ^ ab «Третиноин», Иллюстрированный медицинский словарь Дорланда , Elsevier.
  46. ^ Trüeb RM (2015). «Диагностика и лечение». Пациент с тяжелой потерей волос: руководство по успешному лечению алопеции и связанных с ней состояний . Cham: Springer. ISBN 978-3-319-19701-2. Архивировано из оригинала 5 ноября 2017 года.
  47. ^ Rogers NE, Avram MR (октябрь 2008 г.). «Медицинские методы лечения потери волос у мужчин и женщин». Журнал Американской академии дерматологии . 59 (4): 547–66, тест 567–8. doi :10.1016/j.jaad.2008.07.001. PMID  18793935.

Внешние ссылки