Триптаны — это семейство препаратов на основе триптамина , используемых в качестве абортивных средств при лечении мигрени и кластерных головных болей . Этот класс препаратов был впервые представлен на рынке в 1990-х годах. Хотя они эффективны при лечении отдельных головных болей, они не обеспечивают профилактического лечения и не считаются лекарством . Они неэффективны при лечении головной боли напряжения , [1] за исключением людей, которые также страдают мигренями. [2] Триптаны не снимают другие виды боли .
Препараты этого класса действуют как агонисты серотониновых 5-HT 1B и 5-HT 1D рецепторов в кровеносных сосудах и нервных окончаниях в мозге. Первым клинически доступным триптаном был суматриптан , который поступил в продажу в 1991 году. Триптаны в значительной степени заменили эрготамины , более старый класс лекарств, используемых для облегчения мигрени и кластерных головных болей. [3]
Триптаны используются для лечения тяжелых приступов мигрени или тех, которые не поддаются лечению НПВП [4] или другими безрецептурными препаратами. [5] Триптаны являются промежуточным лечением, подходящим для многих мигреневиков с типичными приступами. Они могут не работать при атипичных или необычно тяжелых приступах мигрени, трансформированной мигрени или мигренозном статусе (непрерывной мигрени).
Триптаны очень эффективны, они уменьшают симптомы или прекращают приступ в течение 30–90 минут у 70–80% пациентов. [6]
Тест, измеряющий чувствительность кожи человека во время мигрени, может показать, отреагирует ли человек на лечение триптанами. [7] Триптаны наиболее эффективны у людей без чувствительности кожи; при чувствительности кожи лучше всего принимать триптаны в течение двадцати минут с момента начала головной боли. [8]
Оральный ризатриптан и назальный золмитриптан являются наиболее используемыми триптанами при мигрени у детей. [9]
Триптаны следует принимать как можно скорее после начала боли. В случае мигрени с аурой их следует принимать после ауры и с началом боли. [10] Если их принять слишком рано, они могут не оказать полного эффекта на уменьшение симптомов, а в случае ауры они могут ухудшить ауру. Предполагается, что кровеносные сосуды сужаются во время фазы ауры и расширяются во время фазы боли, поэтому сужающие препараты, такие как триптан, не рекомендуются во время ауры. [11]
Триптаны эффективны для лечения кластерной головной боли . Это было продемонстрировано для подкожного суматриптана и интраназального золмитриптана, первый из которых более эффективен согласно обзору Cochrane 2013 года . Таблетки не были признаны подходящими в этом обзоре. [12]
Одно рандомизированное контролируемое исследование показало, что суматриптан может быть способен предотвратить высотную болезнь . [13]
Все продаваемые триптаны доступны в пероральной форме; некоторые в форме сублингвальных таблеток. [10] Суматриптан и золмитриптан также доступны в виде назальных спреев . [10] [14] Для суматриптана продается ряд других форм применения: суппозитории , подкожные инъекции, [10] ионтофоретический трансдермальный пластырь, который использует низкое напряжение, контролируемое предварительно запрограммированным микрочипом, для доставки одной дозы суматриптана через кожу в течение 30 минут; [15] комбинация препарата и устройства , содержащая порошок суматриптана, которая «питается дыханием», позволяя пользователю вдыхать порошок суматриптана в ноздри; [16] а также безыгольная система инъекций, которая работает с давлением воздуха. [17]
Все триптаны противопоказаны пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями ( коронарные спазмы , симптоматическая ишемическая болезнь сердца , после сердечного приступа или инсульта , неконтролируемая гипертония , болезнь Рейно , заболевание периферических артерий ). [19] [20] Большинство триптанов также противопоказаны во время беременности и кормления грудью, а также пациентам моложе 18 лет; но назальные спреи суматриптан и золмитриптан также одобрены для молодежи старше 12 лет. [1] Несмотря на мнение экспертов и доказательства обратного, FDA и некоторые другие органы по контролю за лекарственными средствами заявили, что ингибиторы моноаминоксидазы противопоказаны для суматриптана, золмитриптана и ризатриптана, [21] [22] и комбинации с алкалоидами спорыньи, такими как эрготамин , для всех веществ. [10]
По крайней мере два триптана (суматриптан и ризатриптан) были включены Канадской службой крови в список неприемлемых лекарств как потенциально опасные для реципиента; следовательно, доноры должны не принимать эти лекарства в течение последних 72 часов. [23]
Триптаны имеют мало побочных эффектов, если используются в правильной дозировке и с правильной частотой. Наиболее распространенным побочным эффектом является рецидив мигрени. Систематический обзор показал, что «ризатриптан 10 мг был единственным триптаном с частотой рецидивов, превышающей таковую у плацебо». [24]
Существует теоретический риск коронарного спазма у пациентов с установленным заболеванием сердца, а сердечные события после приема триптанов могут возникать редко. [25]
Сочетание триптанов с другими серотонинергическими препаратами, такими как алкалоиды спорыньи, ингибиторы моноаминоксидазы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСН) или зверобой , как утверждается, вызывает симптомы серотонинового синдрома (синдром изменений психического состояния, вегетативной нестабильности, нервно-мышечных аномалий и желудочно-кишечных симптомов), [1] [10] тогда как научные исследования указывают на отсутствие потенциала для опасного для жизни серотонинового синдрома у пациентов, принимающих триптаны и СИОЗС или СИОЗСН одновременно, хотя FDA официально заявило об обратном. [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] Сочетание триптанов с алкалоидами спорыньи противопоказано из-за опасности коронарных спазмов. [10]
В исследовании, проведенном Гарвардской медицинской школой и Медицинским колледжем Университета Флориды с участием 47 968 пациентов и опубликованном 26 февраля 2018 года, одновременное применение селективного ингибитора обратного захвата серотонина или селективного ингибитора обратного захвата норадреналина при депрессии с триптаном при мигрени не продемонстрировало повышенного риска серотонинового синдрома . [33]
Фармакокинетические взаимодействия (например, опосредованные ферментами печени CYP или транспортными белками ) различны для отдельных веществ; для большинства триптанов они слабые или отсутствуют. Уровни элетриптана в плазме крови повышаются сильными ингибиторами CYP3A4 , а уровни фроватриптана — ингибиторами CYP1A2, такими как флувоксамин . [10]
Их действие объясняется их агонистическим [34] действием на серотониновые рецепторы 5-HT 1B и 5-HT 1D в кровеносных сосудах (вызывая их сужение ) и нервные окончания в мозге, а также последующим ингибированием высвобождения провоспалительных нейропептидов , включая CGRP и вещество P. Триптаны являются селективными агентами для 5-HT 1B и 5-HT 1D [34] и имеют низкое или даже нулевое сродство к другим типам рецепторов 5-HT. [22]
Рецепторы 5-HT подразделяются на семь различных семейств, называемых от 5-HT 1 до 5-HT 7 . Все рецепторы являются рецепторами, сопряженными с G-белком , с семью трансмембранными доменами, за исключением рецептора 5-HT 3 , который является лиганд-управляемым ионным каналом . Существует высокая гомология в аминокислотной последовательности внутри каждого семейства. Каждое семейство сопряжено с одними и теми же системами вторичных мессенджеров . Подтипами 5-HT 1 являются рецепторы 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 1D , 5-HT 1E и 5-HT 1F . Все рецепторы 5-HT 1D сопряжены с ингибированием аденилатциклазы . Рецепторы 5-HT 1B и 5-HT 1D трудно различить на фармакологической основе. После клонирования двух отдельных генов рецепторов 5-HT 1B и 5-HT 1D было получено лучшее представление о распределении и экспрессии в различных тканях, за исключением мозговой ткани, где они перекрываются в нескольких областях. [35]
Большинство видов млекопитающих , включая людей, имеют участки связывания 5-HT 1D , широко распространенные по всей центральной нервной системе . Рецепторы 5-HT 1D обнаружены во всех областях мозга, но их количество в каждой области отличается. [36] Предполагается, что важным инициатором головной боли является активация тригеминоваскулярных афферентных нервов, которые при активации высвобождают нейропептиды, такие как CGRP, вещество P и нейрокинин A. Также считается, что они способствуют нейрогенной воспалительной реакции, важной для сенсибилизации сенсорных афферентов, а также передачи и генерации головной боли в центральном направлении. Было обнаружено, что 5-HT 1D отвечает за ингибирование нейрогенного воспаления при введении суматриптана и других родственных соединений, которые действуют на пресинаптические рецепторы 5-HT 1D . [35]
Все триптаны, как и старый препарат дигидроэрготамин , оказывают агонистическое действие на рецептор 5-HT 1D . Сравнение суматриптана и дигидроэрготамина показало, что дигидроэрготамин имеет высокое сродство, а суматриптан — среднее сродство к 5-HT 1D . [34] Триптаны имеют по крайней мере три способа действия. Эти механизмы против мигрени:
Другие возможности триптанов в противомигренозном действии – это модуляция путей передачи сигнала , зависящих от оксида азота , очистка мозга от оксида азота и натрий-зависимая метаболическая активность клеток. [37] [34]
Триптаны обладают широким спектром фармакокинетических свойств. Биодоступность составляет от 14% до 70%, биологический период полувыведения (T 1/2 ) составляет от 2 до 26 часов. Их хорошая способность пересекать гематоэнцефалический барьер и довольно длительный период полувыведения некоторых триптанов могут привести к снижению частоты рецидивов мигрени. [22] [38] [39] [40]
Золмитриптан отличается от других триптанов, поскольку он преобразуется в активный N-десметиловый метаболит, который имеет более высокое сродство к рецепторам 5-HT 1D и 5-HT 1B ; оба вещества имеют биологический период полураспада от 2 до 3 часов. [22] В исследованиях новые триптаны в основном сравнивают с суматриптаном. [21] Они лучше суматриптана за счет более длительного периода полураспада в плазме и более высокой пероральной биодоступности , [44] но имеют более высокий потенциал побочных эффектов со стороны центральной нервной системы . [1]
Донитриптан и авитриптан никогда не продавались.
История триптанов началась с предполагаемого существования тогда неизвестного серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-HT). В конце 1940-х годов две группы исследователей, одна в Италии, а другая в США, идентифицировали вещество, которое в США было названо серотонином , а в Италии — энтерамином . В начале 1950-х годов было подтверждено, что оба вещества являются одним и тем же. В середине 1950-х годов было высказано предположение, что серотонин играет роль нейромедиатора в центральной нервной системе (ЦНС) животных. Исследования механизма действия были не очень успешными из-за отсутствия экспериментальных методов. [44]
Позже, в 1960-х годах, исследования показали, что вазоконстрикция, вызванная 5-HT, норадреналином и эрготамином, может уменьшить приступы мигрени. Патрик П. А. Хамфри среди других в Glaxo начал исследовать рецептор 5-HT, чтобы обнаружить более прямой агонист 5-HT с меньшим количеством побочных эффектов.
Они продолжили разрабатывать и работать над желаемым действием на 5-HT путем активации рецептора 5-HT 1 для противомигренозного препарата. Продолжение работы привело к разработке суматриптана, теперь известного как первый агонист 5-HT 1 , селективный для рецепторов 5-HT 1D/B , а также рецептора 5-HT 1F с меньшим сродством. К 1991 году суматриптан стал доступен для клинического использования в Нидерландах и в США в 1993 году. Однако всегда были дебаты о механизме его действия, и он до сих пор остается неясным. Позже Майк Московиц предложил теорию о «нейрональной экстравазации», и это было первой подсказкой о том, что суматриптан может иметь прямой нейрональный эффект при приступах мигрени. [45]
Суматриптан стал прототипом для других триптанов, которые были разработаны для улучшения селективности к рецепторам 5-HT 1D/B . [44]
Эти препараты были доступны только по рецепту (в США, Канаде и Великобритании), но суматриптан стал доступен без рецепта в Великобритании в июне 2006 года. [46] Торговая марка безрецептурного продукта в Великобритании — Imigran Recovery. Патент на Imitrex STATDose истек в декабре 2006 года, и инъекционный суматриптан стал доступен в качестве дженерика в августе 2008 года. [ требуется цитата ] Sumavel Dosepro — это безыгольная доставка инъекционного суматриптана, которая была одобрена в США FDA в июле 2009 года. [17] Суматриптан стал доступен в качестве дженерика в США в конце 2009 года. Раньше он продавался без рецепта в Румынии под брендом Imigran; однако с августа 2014 года требуется рецепт. Zecuity, трансдермальный пластырь с суматриптаном, был одобрен FDA США в январе 2013 года. [15] Назальный порошок суматриптана был одобрен FDA в январе 2016 года и стал доступен в США в мае 2016 года. [47] Наратриптан доступен без рецепта в Германии и Бразилии.