stringtranslate.com

Гликозаминогликан

Повторяющаяся дисахаридная единица (GlcUA(1β→3)GalNAc(1β→4)) n хондроитинсульфата . Номенклатуру полисахаридов см. здесь . R 1 , R 2 , R 3 могут иметь разные значения.

Гликозаминогликаны [1] ( ГАГ ) или мукополисахариды [2] представляют собой длинные линейные полисахариды , состоящие из повторяющихся дисахаридных единиц (т. е. двухсахарных единиц). Повторяющаяся двухсахарная единица состоит из уронового сахара и аминосахара , за исключением случая сульфатированного гликозаминогликана кератана , где вместо уронового сахара находится галактозная единица. [3] ГАГ встречаются у позвоночных, беспозвоночных и бактерий. [4] Поскольку ГАГ являются высокополярными молекулами и притягивают воду, организм использует их в качестве смазок или амортизаторов.

Мукополисахаридозы — это группа нарушений обмена веществ , при которых происходит аномальное накопление гликозаминогликанов из-за дефицита ферментов.

Производство

Гликозаминогликаны сильно различаются по молекулярной массе, структуре дисахарида и сульфатированию . Это связано с тем, что синтез ГАГ не управляется шаблонами, как белки или нуклеиновые кислоты, а постоянно изменяется под воздействием ферментов обработки. [5]

ГАГ подразделяются на четыре группы на основе их основных дисахаридных структур: [6]

  1. Гепарин /гепарансульфат (HSGAG)
  2. Хондроитинсульфат / дерматансульфат (CSGAG), которые вместе с HSGAG синтезируются в аппарате Гольджи , где белковые ядра , созданные в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме , посттрансляционно модифицируются посредством O-связанного гликозилирования гликозилтрансферазами , образуя таким образом протеогликаны .
  3. Кератансульфат , который может модифицировать основные белки посредством N-связанного гликозилирования или O-связанного гликозилирования протеогликана
  4. Гиалуроновая кислота (также известная как гиалуронан), которая синтезируется интегральными мембранными синтазы, которые немедленно секретируют динамически удлиненную дисахаридную цепь. [ необходимо разъяснение ]

HSGAG и CSGAG

HSGAG и CSGAG модифицированные протеогликаны сначала начинаются с консенсусного мотива Ser-Gly/Ala-X-Gly в основном белке. Конструкция тетрасахаридного линкера, который состоит из -GlcAβ1–3Galβ1–3Galβ1–4Xylβ1-O-(Ser)-, где ксилозилтрансфераза , β4-галактозилтрансфераза (GalTI), β3-галактозилтрансфераза (GalT-II) и β3-GlcA трансфераза (GlcAT-I) переносят четыре моносахарида, начинает синтез модифицированного GAG белка. Первая модификация тетрасахаридного линкера определяет, будут ли добавлены HSGAG или CSGAG. Добавление GlcNAc способствует добавлению HSGAG, в то время как добавление GalNAc к тетрасахаридному линкеру способствует развитию CSGAG. [6] GlcNAcT-I переносит GlcNAc в тетрасахаридный линкер, который отличается от гликозилтрансферазы GlcNAcT-II, фермента, который используется для создания HSGAG. Было показано, что EXTL2 и EXTL3, два гена в семействе супрессоров опухолей EXT, обладают активностью GlcNAcT-I. Наоборот, GalNAc переносится в линкер ферментом GalNAcT для инициирования синтеза CSGAG, фермента, который может иметь или не иметь отличную активность по сравнению с активностью трансферазы GalNAc хондроитинсинтазы. [6]

Что касается HSGAG, мультимерный фермент, кодируемый EXT1 и EXT2 семейства генов EXT, переносит как GlcNAc, так и GlcA для удлинения цепи HSGAG. Во время удлинения HSGAG динамически модифицируется, сначала N-деацетилазой, N-сульфотрансферазой ( NDST1 ), которая является бифункциональным ферментом, который отщепляет N-ацетильную группу от GlcNAc и затем сульфатирует N-положение. Затем C-5 уронилэпимераза преобразует d-GlcA в l-IdoA с последующим 2- O -сульфатированием уронового кислого сахара 2- O -сульфотрансферазой ( гепарансульфат 2-O-сульфотрансфераза ). Наконец, положения 6- O и 3- O фрагментов GlcNAc сульфатируются 6- O ( гепарансульфат 6-O-сульфотрансферазой ) и 3-O (3-OST) сульфотрансферазами.

Хондроитинсульфат и дерматансульфат, которые составляют CSGAG, отличаются друг от друга наличием эпимеров GlcA и IdoA соответственно. Подобно образованию HSGAG, уронилэпимераза C-5 преобразует d-GlcA в l-IdoA для синтеза дерматансульфата. Происходят три события сульфатирования цепей CSGAG: 4- O и/или 6- O сульфатирование GalNAc и 2- O сульфатирование уроновой кислоты. Четыре изоформы 4 -O GalNAc сульфотрансфераз (C4ST-1, C4ST-2, C4ST-3 и D4ST-1) и три изоформы 6- O GalNAc сульфотрансфераз (C6ST, C6ST-2 и GalNAc4S-6ST) отвечают за сульфатирование GalNAc. [7]

Типы кератансульфатов

В отличие от HSGAG и CSGAG, третий класс GAG, принадлежащих к типам кератансульфатов , направлен на биосинтез через определенные мотивы белковой последовательности. Например, в роговице и хряще домен кератансульфата аггрекана состоит из серии тандемно повторяющихся гексапептидов с консенсусной последовательностью E(E/L)PFPS. [8] Кроме того, для трех других кератансульфатированных протеогликанов, люмикана , кератокана и мимекана ( OGN ), консенсусная последовательность NX(T/S) вместе с вторичной структурой белка была определена как участвующая в N -связанном удлинении олигосахарида с кератансульфатом. [8] Удлинение кератансульфата начинается на невосстанавливающих концах трех связующих олигосахаридов, которые определяют три класса кератансульфатов. Кератансульфат I (KSI) связан с N -связью через олигосахарид-предшественник типа с высоким содержанием маннозы. Кератансульфат II (KSII) и кератансульфат III (KSIII) связаны O -связями, причем связи KSII идентичны связям в структуре ядра муцина , а KSIII связан с 2 -O -маннозой. Удлинение полимера кератансульфата происходит посредством гликозилтрансферазного присоединения Gal и GlcNAc. Присоединение галактозы происходит в основном посредством фермента β-1,4-галактозилтрансферазы (β4Gal-T1), в то время как ферменты, ответственные за β-3-N-ацетилглюкозамин, не были четко идентифицированы. Наконец, сульфатирование полимера происходит в 6-м положении обоих остатков сахара. Фермент KS-Gal6ST ( CHST1 ) переносит сульфатные группы на галактозу, в то время как N-ацетилглюкозаминил-6-сульфотрансфераза (GlcNAc6ST) ( CHST2 ) переносит сульфатные группы на терминальный GlcNAc в кератансульфате. [9]

Класс гиалуроновой кислоты

Гиалуронан (-4GlcUA β 1-3GlcNAc β 1-) n

Четвертый класс ГАГ, гиалуроновая кислота (ГК), не сульфатируется и синтезируется тремя трансмембранными белками-синтазами HAS1 , HAS2 и HAS3 . HA, линейный полисахарид, состоит из повторяющихся дисахаридных единиц →4)GlcAβ(1→3)GlcNAcβ(1→ и имеет очень высокую молекулярную массу, в диапазоне от 10 5 до 10 7 Да. Каждый фермент HAS способен к трансгликозилированию при поставке с UDP-GlcA и UDP-GlcNAc. [10] [11] HAS2 отвечает за очень большие полимеры гиалуроновой кислоты, в то время как меньшие размеры HA синтезируются HAS1 и HAS3. Хотя каждая изоформа HAS катализирует одну и ту же биосинтетическую реакцию, каждая изоформа HAS активна независимо. Также было показано, что изоформы HAS имеют разные значения K m для UDP-GlcA и UDPGlcNAc. [12] Считается, что благодаря различиям в активности и экспрессии ферментов широкий спектр биологических функций, опосредованных HA, может быть регулируется, например, его участие в регуляции нейронных стволовых клеток в субгранулярной зоне мозга.

Фармакодинамика

HSGAG
Эндогенный гепарин локализуется и хранится в секреторных гранулах тучных клеток . Гистамин , который присутствует в гранулах, протонируется (H 2 A 2+ ) при pH внутри гранул (5,2–6,0), поэтому считается, что гепарин, который имеет сильный отрицательный заряд, выполняет функцию электростатически удерживать и хранить гистамин. [13] В клинике гепарин вводят в качестве антикоагулянта, а также он является препаратом первой линии при тромбоэмболических заболеваниях. [14] [15] Гепарансульфат (ГС) обладает многочисленными биологическими активностями и функциями, включая клеточную адгезию, регуляцию роста и пролиферации клеток, процессы развития, связывание липопротеинлипазы и других белков с клеточной поверхностью, ангиогенез, вирусную инвазию и метастазирование опухолей. [13]

CSGAG взаимодействуют с белками, связывающими гепарин, в частности, взаимодействия дерматансульфата с фактором роста фибробластов FGF-2 и FGF-7 были вовлечены в клеточную пролиферацию и заживление ран [16], в то время как взаимодействия с печеночным фактором роста/фактором рассеивания (HGF/SF) активируют сигнальный путь HGF/SF ( c-Met ) через его рецептор. CSGAG важны для обеспечения поддержки и адгезии в костях, коже и хрящах. Другие биологические функции, для которых CSGAG, как известно, играют критические функции, включают ингибирование роста аксонов и регенерации в развитии ЦНС, роль в развитии мозга, нейритогенную активность и патогенную инфекцию. [17]

Кератансульфаты
Одной из основных функций третьего класса ГАГ, кератансульфатов, является поддержание гидратации тканей. [18] Кератансульфаты находятся в костях, хрящах и роговице глаза. [19] В нормальной роговице дерматансульфат полностью гидратирован, тогда как кератансульфат гидратирован лишь частично, что предполагает, что кератансульфат может вести себя как динамически контролируемый буфер для гидратации. [18] При таких болезненных состояниях, как макулярная дистрофия роговицы , при которых уровни ГАГ, таких как КС, изменяются, потеря гидратации в строме роговицы считается причиной помутнения роговицы, тем самым подтверждая давнюю гипотезу о том, что прозрачность роговицы зависит от надлежащих уровней кератансульфата. Кератансульфатные ГАГ обнаружены во многих других тканях, помимо роговицы, где они, как известно, регулируют адгезию макрофагов , образуют барьеры для роста нейритов , регулируют имплантацию эмбриона в эндометриальную оболочку матки во время менструальных циклов и влияют на подвижность эндотелиальных клеток роговицы. [18] Подводя итог, можно сказать, что КС играет антиадгезивную роль, что предполагает очень важные функции КС в подвижности и прикреплении клеток, а также в других потенциальных биологических процессах.

Дерматансульфаты

Дерматансульфаты функционируют в коже, сухожилиях, кровеносных сосудах и сердечных клапанах. [19]

Гиалуроновая кислота
Гиалуроновая кислота является основным компонентом синовиальных тканей и жидкости , а также основным веществом других соединительных тканей. Гиалуроновая кислота связывает клетки вместе, смазывает суставы и помогает поддерживать форму глазных яблок. [ 19] Вязкоупругость гиалуроновой кислоты делает ее идеальной для смазки суставов и поверхностей, которые движутся друг относительно друга, таких как хрящ. Раствор гиалуроновой кислоты при низком напряжении сдвига имеет гораздо более высокую вязкость, чем при высоком напряжении сдвига. [20] Гиалуронидаза , фермент, вырабатываемый лейкоцитами, сперматозоидами и некоторыми бактериями, расщепляет гиалуроновую кислоту, в результате чего раствор становится более жидким. [19]
In vivo гиалуроновая кислота образует беспорядочно изогнутые спирали, которые переплетаются, образуя гиалуроновую сеть, замедляя диффузию и формируя диффузионный барьер, который регулирует транспорт веществ между клетками. Например, гиалуронан помогает разделять плазменные белки между сосудистыми и внесосудистыми пространствами, что влияет на растворимость макромолекул в интерстиции, изменяет химическое равновесие и стабилизирует структуру коллагеновых волокон. [20]
Другие функции включают матричные взаимодействия с белками, связывающими гиалуронан, такими как гиалуронектин, глиальный белок, связывающий гиалуронан, обогащенный мозгом белок, связывающий гиалуронан, коллаген VI , TSG-6 и ингибитор интер-альфа-трипсина . Взаимодействия клеточной поверхности с участием гиалуронана представляют собой его хорошо известное соединение с CD44 , которое может быть связано с прогрессированием опухоли, а также с RHAMM ( рецептор подвижности, опосредованный гиалуронаном ), который участвует в процессах развития, метастазах опухолей и патологических репаративных процессах.
Фибробласты, мезотелиальные клетки и некоторые типы стволовых клеток окружают себя перицеллюлярным «пальто» , часть которого состоит из гиалуронана, чтобы защитить себя от бактерий, эритроцитов или других молекул матрикса. Например, в отношении стволовых клеток гиалуронан вместе с хондроитинсульфатом помогает формировать нишу стволовых клеток . Стволовые клетки защищены от воздействия факторов роста щитом из гиалуронана и минимально сульфатированного хондроитинсульфата. Во время деления предшественника дочерняя клетка перемещается за пределы этого перицеллюлярного щита, где она затем может подвергнуться влиянию факторов роста для дальнейшей дифференциации.

Классификация

Члены семейства гликозаминогликанов различаются по типу содержащихся в них единиц гексозамина, гексозы или гексуроновой кислоты (например, глюкуроновая кислота , идуроновая кислота , галактоза , галактозамин , глюкозамин ).

Они также различаются по геометрии гликозидной связи .

Примеры ГАГ включают в себя:

Сокращения

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "гликозаминогликан" в Медицинском словаре Дорланда
  2. ^ "мукополисахарид" в Медицинском словаре Дорланда
  3. ^ Эско, Джеффри Д.; Кимата, Кодзи; Линдаль, Ульф (2009). "Глава 16: Протеогликаны и сульфатированные гликозаминогликаны". Основы гликобиологии . Cold Spring Harbor Laboratory Press. ISBN 978-0879695590.
  4. ^ ДеАнджелис, Пол Л. (2002-11-01). «Эволюция гликозаминогликанов и их гликозилтрансфераз: значение для внеклеточных матриксов животных и капсул патогенных бактерий». The Anatomical Record . 268 (3): 317–326. doi : 10.1002/ar.10163 . ISSN  0003-276X. PMID  12382327. S2CID  38827411.
  5. ^ Caligur, Vicki (2008). "Сульфатирование гликозаминогликанов и сигнализация" . Получено 25 ноября 2012 г.
  6. ^ abc Sasisekharan, Ram; Raman, Rahul; Prabhakar, Vikas (август 2006 г.). «Подход Glycomics к структурно-функциональным связям гликозаминогликанов». Annual Review of Biomedical Engineering . 8 (1): 181–231. doi : 10.1146/annurev.bioeng.8.061505.095745 . PMID  16834555.
  7. ^ Куше-Гуллберг М., Кьеллен Л. (2003). «Сульфотрансферазы в биосинтезе гликозаминогликанов». Current Opinion in Structural Biology . 13 (5): 605–11. doi :10.1016/j.sbi.2003.08.002. PMID  14568616.
  8. ^ ab Funderburgh JL. (2002). «Биосинтез сульфата кератана». IUBMB Life . 54 (4): 187–94. doi :10.1080/15216540214932. PMC 2874674. PMID  12512857 . 
  9. ^ Ямамото Y, Такахаши I, Огата N, Наказава K (2001). «Очистка и характеристика N-ацетилглюкозаминилсульфотрансферазы из куриных роговиц». Архивы биохимии и биофизики . 392 (1): 87–92. doi :10.1006/abbi.2001.2422. PMID  11469798.
  10. ^ Yoshida M, Itano N, Yamada Y, Kimata K (2000). «In vitro синтез гиалуронана одним белком, полученным из гена мыши HAS1, и характеристика аминокислотных остатков, необходимых для этой активности». Журнал биологической химии . 275 (1): 497–506. doi : 10.1074/jbc.275.1.497 . PMID  10617644.
  11. ^ DeAngelis PL, Weigel PH (1994). «Иммунохимическое подтверждение первичной структуры стрептококковой гиалуронатсинтазы и синтеза высокомолекулярного продукта рекомбинантным ферментом». Биохимия . 33 (31): 9033–39. doi :10.1021/bi00197a001. PMID  8049203.
  12. ^ Itano N; Sawai T; Yoshida M; Lenas P; Yamada Y; Imagawa M; Shinomura T; Hamaguchi M; Yoshida Y; Ohnuki Y; Miyauchi S; Spicer AP; McDonald JA; Kimata K (1999). «Три изоформы синтазы гиалуроновой кислоты млекопитающих обладают различными ферментативными свойствами». Журнал биологической химии . 274 (35): 25085–92. doi : 10.1074/jbc.274.35.25085 . PMID  10455188.
  13. ^ ab Rabenstein DL. (2002). «Гепарин и гепарансульфат: структура и функция». Natural Product Reports . 19 (3): 312–31. doi :10.1039/B100916H. PMID  12137280.
  14. ^ Jin L, Abrahams JP, Skinner R, Petitou M, Pike RN, Carrell RW (1997). «Антикоагулянтная активация антитромбина гепарином». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (26): 14683–88. Bibcode : 1997PNAS...9414683J. doi : 10.1073 /pnas.94.26.14683 . PMC 25092. PMID  9405673. 
  15. ^ Роден, Л. (1989). Лейн, Д. А. (ред.). Гепарин: химические и биологические свойства, клиническое применение . CRC Press, Inc. стр. 1.
  16. ^ ab Trowbridge JM, Gallo RL (2002). «Дерматансульфат: новые функции старого гликозаминогликана». Glycobiology . 12 (9): 117R–125R. doi : 10.1093/glycob/cwf066 . PMID  12213784.
  17. ^ Sugahara K, Mikami T, Uyama T, Mizuguchi S, Nomura K, Kitagawa H (2003). «Последние достижения в структурной биологии хондроитинсульфата и дерматансульфата». Current Opinion in Structural Biology . 13 (5): 612–20. doi :10.1016/j.sbi.2003.09.011. PMID  14568617.
  18. ^ abc Funderburgh, JL. (2000). «Кератансульфат: структура, биосинтез и функция». Glycobiology . 10 (10): 951–58. doi : 10.1093/glycob/10.10.951 . PMID  11030741.
  19. ^ abcd Tortora, Gerard J. (2013-12-31). Принципы анатомии и физиологии . Derrickson, Bryan (14-е изд.). Danvers, MA. ISBN 978-1-118-34500-9. OCLC  871018672.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  20. ^ ab Laurent TC, Laurent UB, Fraser JR (1996). «Структура и функция гиалуронана: обзор». Иммунология и клеточная биология . 74 (2): A1-7. doi :10.1038/icb.1996.32. PMID  8724014.
  21. ^ Funderburgh JL. (2000). «Кератансульфат: структура, биосинтез и функция». Glycobiology . 10 (10): 951–58. doi : 10.1093/glycob/10.10.951 . PMID  11030741.
  22. ^ Галлахер, Дж. Т., Лион, М. (2000). «Молекулярная структура гепарансульфата и взаимодействия с факторами роста и морфогенами». В Iozzo, М., В. (ред.). Протеогликаны: структура, биология и молекулярные взаимодействия . Нью-Йорк: Marcel Dekker Inc. стр. 27–59. ISBN 978-0-8247-0334-9.{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

Внешние ссылки