stringtranslate.com

Фактор роста тромбоцитов

Фактор роста тромбоцитов ( PDGF ) является одним из многочисленных факторов роста , которые регулируют рост и деление клеток . В частности, PDGF играет важную роль в формировании кровеносных сосудов , росте кровеносных сосудов из уже существующей ткани кровеносных сосудов, митогенезе, т. е. пролиферации мезенхимальных клеток, таких как фибробласты, остеобласты, теноциты, сосудистые гладкомышечные клетки и мезенхимальные стволовые клетки, а также хемотаксисе , направленной миграции мезенхимальных клеток. Фактор роста тромбоцитов представляет собой димерный гликопротеин , который может состоять из двух субъединиц A (PDGF-AA), двух субъединиц B (PDGF-BB) или по одной каждой из них (PDGF-AB).

PDGF [1] [2] является мощным митогеном для клеток мезенхимального происхождения, включая фибробласты , гладкомышечные клетки и глиальные клетки . Как у мышей, так и у людей сигнальная сеть PDGF состоит из пяти лигандов, PDGF-AA через -DD (включая -AB), и двух рецепторов, PDGFRalpha и PDGFRbeta. Все PDGF функционируют как секретируемые, связанные дисульфидом гомодимеры, но только PDGFA и B могут образовывать функциональные гетеродимеры.

Хотя PDGF синтезируется, [3] хранится (в альфа-гранулах тромбоцитов ) [4] и высвобождается тромбоцитами при активации, он также вырабатывается другими клетками, включая гладкомышечные клетки, активированные макрофаги и эндотелиальные клетки [5].

Рекомбинантный PDGF используется в медицине для лечения хронических язв , заболеваний глазной поверхности, а также в ортопедической хирургии и пародонтологии в качестве альтернативы костной аутотрансплантации для стимуляции регенерации и восстановления костей.

Типы и классификация

Существует пять различных изоформ PDGF, которые активируют клеточный ответ через два различных рецептора . Известные лиганды включают: PDGF-AA ( PDGFA ), -BB ( PDGFB ), -CC ( PDGFC ), и -DD ( PDGFD ), и -AB ( гетеродимер PDGFA и PDGFB ) . Лиганды взаимодействуют с двумя мономерами рецепторов тирозинкиназы , PDGFRα ( PDGFRA ) и -Rβ ( PDGFRB ). [6] Семейство PDGF также включает несколько других членов семейства, включая подсемейство VEGF . [7]

Механизмы

Рецептор PDGF, PDGFR, классифицируется как рецепторная тирозинкиназа (RTK), тип рецептора клеточной поверхности . Были идентифицированы два типа PDGFR: PDGFR альфа-типа и бета-типа. [8] Альфа-тип связывается с PDGF-AA , PDGF-BB и PDGF-AB, тогда как PDGFR бета-типа связывается с высокой аффинностью с PDGF-BB и PDGF-AB. [9] PDGF связывается с карманом связывания лиганда PDGFR, расположенным во втором и третьем доменах иммуноглобулина. [10] После активации PDGF эти рецепторы димеризуются и «включаются» путем автофосфорилирования нескольких участков на их цитозольных доменах, которые служат для опосредования связывания кофакторов и последующей активации передачи сигнала , например, через путь PI3K или через активацию пути STAT3 , опосредованную активными формами кислорода (ROS) . [11] Нижестоящие эффекты этого включают регуляцию экспрессии генов и клеточного цикла . Роль PI3K была исследована несколькими лабораториями. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что, хотя эта молекула, в целом, является частью комплекса сигнализации роста, она играет более глубокую роль в контроле миграции клеток. [12] Различные изоформы лиганда имеют различное сродство к изоформам рецептора, а изоформы рецептора могут по-разному образовывать гетеро- или гомодимеры. Это приводит к специфичности нижестоящей сигнализации. Было показано, что онкоген sis происходит от гена B-цепи PDGF . PDGF-BB является лигандом с самым высоким сродством к PDGFR-бета; PDGFR-бета является ключевым маркером активации звездчатых клеток печени в процессе фиброгенеза . [ необходима цитата ]

Функция

PDGF являются митогенными на ранних стадиях развития, управляя пролиферацией недифференцированной мезенхимы и некоторых популяций предшественников . На более поздних стадиях созревания сигнализация PDGF участвует в ремоделировании тканей и клеточной дифференцировке, а также в индуктивных событиях, связанных с паттернированием и морфогенезом. В дополнение к управлению мезенхимальной пролиферацией, было показано, что PDGF направляют миграцию, дифференцировку и функцию различных специализированных мезенхимальных и мигрирующих типов клеток, как во время развития, так и у взрослых животных. [13] [14] [15] Другие факторы роста в этом семействе включают сосудистые эндотелиальные факторы роста B и C (VEGF-B, VEGF-C) [16] [17] , которые активны в ангиогенезе и росте эндотелиальных клеток, и фактор роста плаценты (PlGF), который также активен в ангиогенезе. [18]

PDGF играет роль в эмбриональном развитии, пролиферации клеток, миграции клеток и ангиогенезе . [19] Чрезмерная экспрессия PDGF связана с несколькими заболеваниями, такими как атеросклероз , фиброзные расстройства и злокачественные новообразования. Синтез происходит из-за внешних стимулов, таких как тромбин, низкое напряжение кислорода или другие цитокины и факторы роста. [20]

PDGF является необходимым элементом в клеточном делении фибробластов , типа клеток соединительной ткани, которые особенно распространены при заживлении ран. [20] По сути, PDGF позволяют клетке пропускать контрольные точки G1 для деления. [21] Было показано, что в моноцитах-макрофагах и фибробластах экзогенно вводимый PDGF стимулирует хемотаксис, пролиферацию и экспрессию генов и значительно увеличивает приток воспалительных клеток и фибробластов, ускоряя образование внеклеточного матрикса и коллагена и, таким образом, сокращая время, необходимое для процесса заживления. [22]

С точки зрения остеогенной дифференциации мезенхимальных стволовых клеток, сравнивая PDGF с эпидермальным фактором роста (EGF), который также участвует в стимуляции роста клеток, пролиферации и дифференциации, [23] было показано, что МСК имеют более сильную остеогенную дифференциацию в костеобразующие клетки при стимуляции эпидермальным фактором роста (EGF) по сравнению с PDGF. Однако сравнение сигнальных путей между ними показывает, что путь PI3K активируется исключительно PDGF, а EGF не оказывает никакого эффекта. Химическое ингибирование пути PI3K в стимулированных PDGF клетках сводит на нет дифференциальный эффект между двумя факторами роста и фактически дает PDGF преимущество в остеогенной дифференциации. [23] Вортманнин является ингибитором, специфичным для PI3K, и обработка клеток вортманнином в сочетании с PDGF привела к усилению дифференциации остеобластов по сравнению с одним только PDGF, а также по сравнению с EGF. [23] Эти результаты показывают, что добавление вортманнина может значительно усилить реакцию клеток на остеогенную линию в присутствии PDGF и, таким образом, может снизить потребность в более высоких концентрациях PDGF или других факторов роста, делая PDGF более жизнеспособным фактором роста для остеогенной дифференцировки, чем другие, более дорогие факторы роста, которые в настоящее время используются в этой области, такие как BMP2. [24]

Известно также, что PDGF поддерживает пролиферацию клеток-предшественников олигодендроцитов (OPC). [25] [26] Также было показано, что фактор роста фибробластов (FGF) активирует сигнальный путь, который положительно регулирует рецепторы PDGF в OPC. [27]

История

PDGF был одним из первых охарактеризованных факторов роста [28] и привел к пониманию механизма многих сигнальных путей факторов роста . [ необходима ссылка ] Первый сконструированный доминантно-негативный белок был разработан для ингибирования PDGF [29]

Лекарство

Рекомбинантный PDGF используется для лечения хронических язв , а также в ортопедической хирургии и пародонтологии для стимуляции регенерации и восстановления костей. [30] PDGF может быть полезен при использовании сам по себе или, особенно, в сочетании с другими факторами роста для стимуляции заживления мягких и твердых тканей (Lynch et al. 1987, 1989, 1991, 1995).

Исследовать

Как и многие другие факторы роста, связанные с болезнью, PDGF и его рецепторы создали рынок для антагонистов рецепторов для лечения болезней. Такие антагонисты включают (но не ограничиваются) специфические антитела , нацеленные на интересующую молекулу , которые действуют только нейтрализующим образом. [31]

Онкоген «c-Sis» происходит от PDGF. [26] [32]

Было показано, что связанное с возрастом снижение регуляции рецептора PDGF на островковых бета-клетках предотвращает пролиферацию островковых бета-клеток как в клетках животных, так и человека, а его повторная экспрессия запускает пролиферацию бета-клеток и корректирует регуляцию глюкозы посредством секреции инсулина. [33] [34]

Невирусный «био-патч» PDGF может регенерировать отсутствующую или поврежденную кость, доставляя ДНК в наночастицах непосредственно в клетки через гены. Среди потенциальных применений — восстановление переломов костей, исправление черепно-лицевых дефектов и улучшение зубных имплантатов. Пластырь использует коллагеновую платформу, засеянную частицами, содержащими гены, необходимые для производства кости. В экспериментах новая кость полностью покрывала раны черепа у подопытных животных и стимулировала рост стромальных клеток костного мозга человека . [35] [36]

Было показано, что добавление PDGF в определенные временные точки стабилизирует сосудистую сеть в коллаген -гликозаминогликановых каркасах. [37]

Члены семьи

Гены человека, кодирующие белки, принадлежащие к семейству факторов роста тромбоцитов, включают:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Hannink M, Donoghue DJ (1989). «Структура и функция тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и родственных белков». Biochim. Biophys. Acta . 989 (1): 1–10. doi :10.1016/0304-419x(89)90031-0. PMID  2546599.
  2. ^ Heldin CH (1992). «Структурные и функциональные исследования тромбоцитарного фактора роста». EMBO J. 11 ( 12): 4251–4259. doi :10.1002/j.1460-2075.1992.tb05523.x. PMC 556997. PMID  1425569 . 
  3. ^ Минарчик, Джон. "Курс Global Path: Видео". Архивировано из оригинала 29-09-2018 . Получено 27-06-2011 .
  4. ^ "Основная биология факторов роста тромбоцитов". Сентябрь 2004 г. Получено 08.05.2014 .
  5. ^ Кумар, Винай (2010). Патологическая основа болезни Роббинса и Колтрана . Китай: Elsevier. С. 88–89. ISBN 978-1-4160-3121-5.
  6. ^ Фредрикссон, Линда; Ли, Хонг; Эрикссон, Ульф (август 2004 г.). «Семейство PDGF: четыре генных продукта образуют пять димерных изоформ». Обзоры цитокинов и факторов роста . 15 (4): 197–204. doi :10.1016/j.cytogfr.2004.03.007. PMID  15207811.
  7. ^ Тишер, Эдмунд; Господарович, Денис; Митчелл, Ричард; Сильва, Мария; Шиллинг, Джеймс; Лау, Кеннет; Крисп, Трейси; Фиддес, Джон К.; Абрахам, Джудит А. (декабрь 1989 г.). «Фактор роста эндотелия сосудов: новый член семейства генов фактора роста тромбоцитов». Biochemical and Biophysical Research Communications . 165 (3): 1198–1206. doi :10.1016/0006-291X(89)92729-0. PMID  2610687.
  8. ^ Matsui T, Heidaran M, Miki T, Popescu N, La Rochelle W, Kraus M, Pierce J, Aaronson S (1989). «Выделение новой рецепторной кДНК устанавливает существование двух генов рецептора PDGF». Science . 243 (4892): 800–804. Bibcode :1989Sci...243..800M. doi :10.1126/science.2536956. PMID  2536956.
  9. ^ Heidaran MA, Pierce JH, Yu JC, Lombardi D, Artrip JE, Fleming TP, Thomason A, Aaronson SA (25 октября 1991 г.). "Роль образования гетеродимера альфа-бета-рецептора в активации рецептора бета-тромбоцитарного фактора роста (PDGF) PDGF-AB". J. Biol. Chem . 266 (30): 20232–7. doi : 10.1016/S0021-9258(18)54914-0 . PMID  1657917.
  10. ^ Heidaran MA, Pierce JH, Jensen RA, Matsui T, Aaronson SA (5 ноября 1990 г.). «Химерные рецепторы альфа- и бета-тромбоцитарного фактора роста (PDGF) определяют три иммуноглобулин-подобных домена рецептора альфа-PDGF, которые определяют специфичность связывания PDGF-AA». J. Biol. Chem . 265 (31): 18741–18744. doi : 10.1016/S0021-9258(17)30572-0 . PMID  2172231.
  11. ^ Blazevic T, Schwaiberger AV, Schreiner CE, Schachner D, Schaible AM, Grojer CS, Atanasov AG, Werz O, Dirsch VM, Heiss EH (декабрь 2013 г.). "12/15-липоксигеназа способствует активации трансдуктора сигнала и активатора транскрипции 3, вызванной тромбоцитарным фактором роста". J. Biol. Chem . 288 (49): 35592–35603. doi : 10.1074/jbc.M113.489013 . PMC 3853304. PMID  24165129 . 
  12. ^ Yu JC, Li W, Wang LM, Uren A, Pierce JH, Heidaran MA (1995). "Дифференциальное требование мотива в пределах карбоксильно-концевого домена рецептора альфа-тромбоцитарного фактора роста (альфа PDGF) для хемотаксиса активности формирования фокуса PDGF или роста". J. Biol. Chem . 270 (13): 7033–7036. doi : 10.1074/jbc.270.13.7033 . PMID  7706238.
  13. ^ Ataliotis, P; Symes, K; Chou, MM; Ho, L; Mercola, M (сентябрь 1995 г.). «PDGF-сигнализация необходима для гаструляции Xenopus laevis». Development . 121 (9): 3099–3110. doi :10.1242/dev.121.9.3099. PMID  7555734.
  14. ^ Symes, K; Mercola, M (3 сентября 1996 г.). «Эмбриональные мезодермальные клетки распространяются в ответ на тромбоцитарный фактор роста и сигнализацию фосфатидилинозитол-3-киназы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (18): 9641–4. Bibcode : 1996PNAS...93.9641S. doi : 10.1073/pnas.93.18.9641 . PMC 38481. PMID  8790383 . 
  15. ^ Hoch RV, Soriano P (2003). «Роли PDGF в развитии животных». Development . 130 (20): 4769–4784. doi :10.1242/dev.00721. PMID  12952899. S2CID  24124211.
  16. ^ Олофссон Б, Паюсола К, Кайпайнен А, фон Эйлер Г, Жуков В, Саксела О, Орпана А, Петтерссон РФ, Алитало К, Эрикссон У (1996). «Фактор роста эндотелия сосудов B, новый фактор роста эндотелиальных клеток». Учеб. Натл. акад. наук. США . 93 (6): 2567–2581. Бибкод : 1996PNAS...93.2576O. дои : 10.1073/pnas.93.6.2576 . ПМК 39839 . ПМИД  8637916. 
  17. ^ Жуков В, Паюсола К, Кайпайнен А, Чилов Д, Лахтинен И, Кукк Э, Саксела О, Калккинен Н, Алитало К (1996). «Новый фактор роста эндотелия сосудов, VEGF-C, является лигандом тирозинкиназ рецепторов Flt4 (VEGFR-3) и KDR (VEGFR-2)». ЭМБО Дж . 15 (2): 290–298. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00359.x. ПМК 449944 . ПМИД  8617204. 
  18. ^ Maglione D, Guerriero V, Viglietto G, Ferraro MG, Aprelikova O, Alitalo K, Del Vecchio S, Lei KJ, Chou JY, Persico MG (1993). «Две альтернативные мРНК, кодирующие ангиогенный фактор, фактор роста плаценты (PlGF), транскрибируются с одного гена хромосомы 14». Онкоген . 8 (4): 925–931. PMID  7681160.
  19. ^ "PDGF Pathways". Архивировано из оригинала 2006-11-13 . Получено 2007-11-17 .
  20. ^ ab Alvarez RH, Kantarjian HM, Cortes JE (сентябрь 2006 г.). «Биология тромбоцитарного фактора роста и его участие в заболеваниях». Mayo Clin. Proc . 81 (9): 1241–1257. doi :10.4065/81.9.1241. PMID  16970222.
  21. ^ Song G, Ouyang G, Bao S (2005). «Активация сигнального пути Akt/PKB и выживание клеток». J. Cell. Mol. Med . 9 (1): 59–71. doi :10.1111/j.1582-4934.2005.tb00337.x. PMC 6741304. PMID  15784165 . 
  22. ^ Pierce GF, Mustoe TA, Altrock BW, Deuel TF, Thomason A (апрель 1991 г.). «Роль тромбоцитарного фактора роста в заживлении ран». J. Cell. Biochem . 45 (4): 319–326. doi :10.1002/jcb.240450403. PMID  2045423. S2CID  8539542.
  23. ^ abc Kratchmarova I, Blagoev B, Haack-Sorensen M, Kassem M, Mann M (июнь 2005 г.). "Механизм эффектов дивергентных факторов роста при дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток". Science . 308 (5727): 1472–1477. Bibcode :2005Sci...308.1472K. doi :10.1126/science.1107627. PMID  15933201. S2CID  10690497.
  24. ^ Хаяши, А. Новый стандарт ухода за больными с несращением? AAOS Now. 2009.
  25. ^ Barres BA , Hart IK, Coles HS, Burne JF, Voyvodic JT, Richardson WD, Raff MC (1992). «Смерть клеток и контроль выживания клеток в олигодендроцитарной линии». Cell . 70 (1): 31–46. doi :10.1016/0092-8674(92)90531-G. PMID  1623522. S2CID  11529297.
  26. ^ ab Proto-Oncogene+Proteins+c-sis в Национальной медицинской библиотеке США, медицинские предметные рубрики (MeSH)
  27. ^ McKinnon RD, Matsui T, Dubois-Dalcq M, Aaronson SA (ноябрь 1990 г.). «FGF модулирует управляемый PDGF путь развития олигодендроцитов». Neuron . 5 (5): 603–614. doi :10.1016/0896-6273(90)90215-2. PMID  2171589. S2CID  23026544.
  28. ^ Пол Д., Липтон А., Клингер И. (1971). «Требования к сывороточному фактору нормальных и трансформированных обезьяньим вирусом 40 мышиных фибропластов 3T3». Proc Natl Acad Sci USA . 68 (3): 645–652. Bibcode : 1971PNAS...68..645P. doi : 10.1073 /pnas.68.3.645 . PMC 389008. PMID  5276775. 
  29. ^ Mercola, M; Deininger, PL; Shamah, SM; Porter, J; Wang, CY; Stiles, CD (1 декабря 1990 г.). «Доминантно-негативные мутанты гена фактора роста, полученного из тромбоцитов». Genes & Development . 4 (12b): 2333–2341. doi : 10.1101/gad.4.12b.2333 . PMID  2279701.
  30. ^ Friedlaender GE, Lin S, Solchaga LA, Snel LB, Lynch SE (2013). «Роль рекомбинантного человеческого тромбоцитарного фактора роста-BB (rhPDGF-BB) в ортопедическом восстановлении и регенерации костей». Current Pharmaceutical Design . 19 (19): 3384–3390. doi :10.2174/1381612811319190005. PMID  23432673. Демонстрация безопасности и эффективности rhPDGF-BB в заживлении хронических язв стопы у пациентов с диабетом и регенерации альвеолярной (челюстной) кости, утраченной из-за хронической инфекции, вызванной пародонтозом, привела к двум одобренным FDA продуктам на основе этой молекулы.
  31. ^ Shulman T, Sauer FG, Jackman RM, Chang CN, Landolfi NF (июль 1997 г.). «Антитело, реагирующее с доменом 4 рецептора тромбоцитарного фактора роста бета, позволяет связываться с BB, ингибируя пролиферацию путем нарушения димеризации рецептора». J. Biol. Chem . 272 ​​(28): 17400–17404. doi : 10.1074/jbc.272.28.17400 . PMID  9211881.
  32. ^ McClintock JT, Chan IJ, Thaker SR, Katial A, Taub FE, Aotaki-Keen AE, Hjelmeland LM (1992). «Обнаружение транскриптов протоонкогена c-sis с помощью прямых ферментно-меченых зондов кДНК и гибридизации in situ». In Vitro Cell Dev Biol . 28A (2): 102–108. doi :10.1007/BF02631013. PMID  1537750. S2CID  9958016.
  33. ^ "Исследователи заставили старые бета-клетки снова вести себя молодыми". Eurekalert.org. 2011-10-12 . Получено 2013-12-28 .
  34. ^ "Новая молекулярная мишень Стэнфорда для лечения диабета обнаружена". Med.stanford.edu – Медицинская школа Стэнфордского университета. 2011-10-12. Архивировано из оригинала 2013-10-21 . Получено 2013-12-28 .
  35. ^ Элангован, С.; Д'Мелло, СР; Хонг, Л.; Росс, РД; Алламаргот, К.; Доусон, ДВ; Стэнфорд, СМ; Джонсон, ГК; Самнер, ДР; Сейлем, АК (12.11.2013). «Биологическая заплата может восстановить кость для зубных имплантатов и краниофациальных дефектов». Биоматериалы . 35 (2). KurzweilAI: 737–747. doi : 10.1016/j.biomaterials.2013.10.021 . PMC 3855224. PMID  24161167. Получено 28.12.2013 . 
  36. ^ Elangovan S, D'Mello SR, Hong L, Ross RD, Allamargot C, Dawson DV, Stanford CM, Johnson GK, Sumner DR, Salem AK (2014). «Улучшение регенерации костей с помощью активированной геном матрицы, кодирующей тромбоцитарный фактор роста». Biomaterials . 35 (2): 737–747. doi :10.1016/j.biomaterials.2013.10.021. PMC 3855224 . PMID  24161167. 
  37. ^ Амарал, Роналдо Хосе Фариас Корреа; Каванаг, Брентон; О'Брайен, Фергал Джозеф; Кирни, Катал Джон (16 декабря 2018 г.). «Фактор роста, полученный из тромбоцитов, стабилизирует васкуляризацию в коллаген-гликозаминогликановых каркасах». Журнал тканевой инженерии и регенеративной медицины . 13 (2): 261–273. doi : 10.1002/term.2789 . PMID  30554484. S2CID  58767660.

Внешние ссылки