stringtranslate.com

Фактор инициации

В молекулярной биологии факторы инициации — это белки , которые связываются с малой субъединицей рибосомы во время инициации трансляции , части биосинтеза белка . [1]

Факторы инициации могут взаимодействовать с репрессорами , чтобы замедлить или предотвратить трансляцию. Они обладают способностью взаимодействовать с активаторами , чтобы помочь им начать или увеличить скорость трансляции. У бактерий они просто называются IF (то есть IF1, IF2 и IF3), а у эукариот они известны как eIF (то есть eIF1 , eIF2 , eIF3 ). [1] Инициация трансляции иногда описывается как трехэтапный процесс, который факторы инициации помогают осуществить. Сначала тРНК, несущая аминокислоту метионин, связывается с малой субъединицей рибосомы, затем связывается с мРНК и, наконец, соединяется с большой субъединицей рибосомы. Факторы инициации, которые помогают в этом процессе, имеют разные роли и структуры. [2]

Типы

Факторы инициации делятся на три основные группы по таксономическим доменам . Существует несколько общих гомологий (нажмите на имена доменов, чтобы увидеть факторы, специфичные для доменов): [3]

Структура и функции

Многие структурные домены сохранились в ходе эволюции, поскольку прокариотические факторы инициации имеют схожие структуры с эукариотическими факторами. [2] Прокариотический фактор инициации, IF3, помогает с специфичностью стартового сайта, а также связыванием мРНК. [2] [3] Это в сравнении с эукариотическим фактором инициации, eIF1, который также выполняет эти функции. Структура elF1 похожа на С-концевой домен IF3, поскольку каждый из них содержит пятицепочечный бета-лист против двух альфа-спиралей. [2]

Прокариотические факторы инициации IF1 и IF2 также являются гомологами эукариотических факторов инициации eIF1A и eIF5B . IF1 и eIF1A, оба содержащие OB-фолд , связываются с сайтом A и помогают в сборке комплексов инициации в стартовом кодоне . IF2 и eIF5B помогают в соединении малых и больших рибосомных субъединиц. Фактор eIF5B также содержит факторы удлинения. Домен IV eIF5B тесно связан с C-концевым доменом IF2, поскольку они оба состоят из бета-бочонка. elF5B также содержит домен связывания ГТФ, который может переключаться с активного ГТФ на неактивный ГДФ. Это переключение помогает регулировать сродство рибосомы к фактору инициации. [2]

Бактериальный комплекс инициации 30S [7] , также демонстрирующий последовательность Шайна-Дальгарно выше стартового кодона

Эукариотический фактор инициации eIF3 играет важную роль в инициации трансляции. Он имеет сложную структуру, состоящую из 13 субъединиц. Он помогает создать комплекс преинициации 43S , состоящий из малой субъединицы 40S, прикрепленной к другим факторам инициации. Он также помогает создать комплекс преинициации 48S, состоящий из комплекса 43S с мРНК. Фактор eIF3 также может быть использован после трансляции для разделения рибосомного комплекса и разделения малых и больших субъединиц. Фактор инициации взаимодействует с факторами eIF1 и eIF5, используемыми для сканирования и выбора стартовых кодонов. Это может привести к изменениям в выборе факторов, связывающихся с разными кодонами. [8]

Другой важный фактор инициации эукариот, eIF2 , связывает тРНК, содержащую метионин, с сайтом P малой рибосомы. Сайт P — это место, где тРНК, несущая аминокислоту, образует пептидную связь с входящими аминокислотами и переносит пептидную цепь. Фактор состоит из альфа-, бета- и гамма-субъединиц. Гамма-субъединица eIF2 характеризуется доменом связывания GTP и бета-бочкообразными складками. Она связывается с тРНК через GTP. Как только фактор инициации помогает тРНК связываться, GTP гидролизуется и высвобождается eIF2. Бета-субъединица eIF2 идентифицируется по ее Zn-пальцу. Альфа-субъединица eIF2 характеризуется доменом OB-складки и двумя бета-цепями. Эта субъединица помогает регулировать трансляцию, поскольку она фосфорилируется для ингибирования синтеза белка. [2]

Комплекс eIF4F поддерживает кэп-зависимый процесс инициации трансляции и состоит из факторов инициации eIF4A , eIF4E и eIF4G . Кэп-конец мРНК, являющийся 5'-концом, доставляется в комплекс, где рибосомный комплекс 43S может связываться и сканировать мРНК на предмет стартового кодона. Во время этого процесса рибосомная субъединица 60S связывается и образуется большой рибосомный комплекс 80S. eIF4G играет свою роль, так как он взаимодействует с полиА-связывающим белком, привлекая мРНК. Затем eIF4E связывает кэп мРНК, а малая рибосомная субъединица связывается с eIF4G, чтобы начать процесс создания рибосомного комплекса 80S. eIF4A работает над тем, чтобы сделать этот процесс более успешным, так как это геликаза DEAD box. Это позволяет раскручивать нетранслируемые области мРНК, чтобы обеспечить связывание и сканирование рибосом. [9]

При раке

Формирование эукариотического инициирующего комплекса

В раковых клетках факторы инициации помогают в клеточной трансформации и развитии опухолей. Выживание и рост рака напрямую связаны с модификацией факторов инициации и используются в качестве мишени для фармацевтических препаратов. Клеткам требуется повышенная энергия, когда они раковые, и они получают эту энергию из белков. Избыточная экспрессия факторов инициации коррелирует с раком, поскольку они увеличивают синтез белков для белков, необходимых при раке. Некоторые факторы инициации, такие как eIF4E, важны для синтеза специфических белков, необходимых для пролиферации и выживания рака. [10] Тщательный выбор белков гарантирует, что будут синтезированы белки, которые обычно ограничены в трансляции, и только белки, необходимые для роста раковых клеток. Это включает белки, участвующие в росте, злокачественности и ангиогенезе. [8] Фактор eIF4E, наряду с eIF4A и eIF4G, также играет роль в переходе доброкачественных раковых клеток в метастатические . [10]

Самый большой фактор инициации, eIF3 , является еще одним важным фактором инициации в раковых заболеваниях человека. Благодаря своей роли в создании комплекса преинициации 43S , он помогает связывать рибосомальную субъединицу с мРНК. Фактор инициации был связан с раковыми заболеваниями через сверхэкспрессию. Например, один из тринадцати белков eIF3, eIF3c, взаимодействует с белками, используемыми для подавления опухолей, и подавляет их. Было доказано, что ограниченная экспрессия определенных белков eIF3, таких как eIF3a и eIF3d, снижает интенсивный рост раковых клеток. [10] Сверхэкспрессия eIF3a была связана с раком груди, легких, шейки матки, пищевода, желудка и толстой кишки. Он распространен на ранних стадиях онкогенеза и, вероятно, селективно транслирует белки, необходимые для пролиферации клеток. [8] Было показано, что подавление eIF3a снижает злокачественность рака груди и легких, скорее всего, из-за его роли в росте опухоли. [10]

Ссылки

  1. ^ ab Cox MM, Doudna JA, O'Donnell M (2012). Молекулярная биология: принципы и практика . Нью-Йорк, Нью-Йорк: WH Freeman and Co. ISBN 978-0-7167-7998-8. OCLC  814245170.
  2. ^ abcdef Sonenberg N, Dever TE (февраль 2003 г.). "Факторы и регуляторы инициации эукариотической трансляции". Current Opinion in Structural Biology . 13 (1): 56–63. doi :10.1016/S0959-440X(03)00009-5. PMID  12581660.
  3. ^ abcdefgh Benelli D, Londei P (январь 2011 г.). «Инициация трансляции у архей: консервативные и домен-специфические особенности». Труды биохимического общества . 39 (1): 89–93. doi :10.1042/BST0390089. PMID  21265752.
  4. ^ Хуссейн Т., Льясер Дж. Л., Уимберли Б. Т., Кифт Дж. С., Рамакришнан В. (сентябрь 2016 г.). «Масштабные перемещения IF3 и тРНК во время бактериальной инициации трансляции». Cell . 167 (1): 133–144.e13. doi :10.1016/j.cell.2016.08.074. PMC 5037330 . PMID  27662086. 
  5. ^ Росси Д., Курошу Р., Занелли К. Ф., Валентини СР. (2013). «eIF5A и EF-P: два уникальных фактора трансляции теперь идут по одной дороге». Wiley Interdisciplinary Reviews. РНК . 5 (2): 209–22. doi :10.1002/wrna.1211. PMID  24402910. S2CID  25447826.
  6. ^ Brina D, Grosso S, Miluzio A, Biffo S (октябрь 2011 г.). «Трансляционный контроль за образованием 80S и доступностью 60S: центральная роль eIF6, фактора, ограничивающего скорость в прогрессировании клеточного цикла и опухолегенезе». Cell Cycle . 10 (20): 3441–6. doi : 10.4161/cc.10.20.17796 . PMID  22031223.
  7. ^ Gualerzi CO, Pon CL (2015). «Инициация трансляции мРНК у бактерий: структурные и динамические аспекты». Cellular and Molecular Life Sciences . 72 (22): 4341–4367. doi : 10.1007/s00018-015-2010-3 . PMC 4611024 . PMID  26259514. 
  8. ^ abc Dong Z, Zhang JT (сентябрь 2006 г.). «Фактор инициации eIF3 и регуляция трансляции мРНК, роста клеток и рака». Критические обзоры по онкологии/гематологии . 59 (3): 169–80. doi :10.1016/j.critrevonc.2006.03.005. PMID  16829125.
  9. ^ Montero H, Pérez-Gil G, Sampieri CL (июнь 2019). «Эукариотический фактор инициации 4A (eIF4A) во время вирусных инфекций». Virus Genes . 55 (3): 267–273. doi :10.1007/s11262-019-01641-7. PMC 7088766 . PMID  30796742. 
  10. ^ abcd de la Parra C, Walters BA, Geter P, Schneider RJ (февраль 2018 г.). «Факторы инициации трансляции и их значение при раке». Current Opinion in Genetics & Development . 48 : 82–88. doi :10.1016/j.gde.2017.11.001. PMC 7269109. PMID  29153484 . 

Внешние ссылки

Смотрите также