Фенотиазин , сокращенно PTZ , представляет собой органическое соединение с формулой S(C6H4 ) 2NH и относится к классу тиазиновых гетероциклических соединений . Производные фенотиазина обладают высокой биоактивностью, широко применяются и имеют богатую историю .
Производные хлорпромазин и прометазин произвели революцию в области психиатрии и лечения аллергии соответственно. Более раннее производное, метиленовый синий , было одним из первых противомалярийных препаратов , а производные фенотиазина в настоящее время исследуются как возможные противоинфекционные препараты. Фенотиазин является прототипической фармацевтической ведущей структурой в медицинской химии .
Сам по себе фенотиазин представляет только теоретический интерес, но его производные произвели революцию в психиатрии, других областях медицины и борьбе с вредителями. Другие производные изучались на предмет возможного использования в усовершенствованных батареях и топливных элементах. [4]
В 1876 году метиленовый синий , производное фенотиазина, был синтезирован Генрихом Каро в BASF . Структура была выведена в 1885 году Генрихом Августом Бернтсеном. Бернтсен синтезировал фенотиазин в 1883 году. [4] В середине 1880-х годов Пауль Эрлих начал использовать метиленовый синий в своих экспериментах по окрашиванию клеток, что привело к пионерским открытиям о различных типах клеток. Он был удостоен Нобелевской премии, основанной частично на этой работе. Он особенно заинтересовался его использованием для окрашивания бактерий и паразитов, таких как Plasmodiidae — род, который включает возбудителя малярии , — и обнаружил, что его можно окрашивать метиленовым синим. Он считал, что метиленовый синий, возможно, можно использовать для лечения малярии, протестировал его клинически, и к 1890-м годам метиленовый синий использовался для этой цели. [4]
В течение следующих нескольких десятилетий исследования производных прекратились, пока сам фенотиазин не появился на рынке как инсектицид и средство от глистов. В 1940-х годах химики, работавшие с Полем Шарпантье в лабораториях Рон-Пуленк в Париже (компания-предшественник Sanofi ), начали производить производные. Эта работа привела к созданию прометазина , который не обладал активностью против инфекционных организмов, но обладал хорошей антигистаминной активностью с сильным седативным эффектом. Он вышел на рынок как лекарство от аллергии и для анестезии . По состоянию на 2012 год он все еще был на рынке. [4] В конце 1940-х годов та же лаборатория произвела хлорпромазин , который имел еще более сильный седативный и успокаивающий эффект, и Жан Делай и Пьер Деникер попытались использовать его на своих психиатрических пациентах, опубликовав свои результаты в начале 1950-х годов. Сильные эффекты, которые они обнаружили, открыли двери современной области психиатрии и привели к распространению работ по производным фенотиазина. [4] Систематические исследования, проведенные химиками для изучения производных фенотиазина и их активности, были пионерским примером медицинской химии ; фенотиазин часто обсуждается как прототипический пример фармацевтической ведущей структуры . [4] [5]
Было показано, что ряд фенотиазинов, отличных от метиленового синего, обладают антимикробным действием. В частности, было показано, что тиоридазин снова делает туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (XDR-TB) восприимчивым к лекарствам [6] [7] и делает метициллин-устойчивый золотистый стафилококк (MRSA) восприимчивым к бета-лактамным антибиотикам. [7] [8] Основная причина, по которой тиоридазин не использовался в качестве антимикробного средства, заключается в его неблагоприятном воздействии на центральную нервную систему и сердечно-сосудистую систему (в частности, удлинение интервала QT). [7]
Термин «фенотиазины» описывает самый большой из пяти основных классов антипсихотических препаратов . Эти препараты обладают антипсихотическими и, часто, противорвотными свойствами, хотя они также могут вызывать серьезные побочные эффекты, такие как экстрапирамидные симптомы (включая акатизию и позднюю дискинезию ), гиперпролактинемию и редкий, но потенциально фатальный нейролептический злокачественный синдром , а также существенное увеличение веса. [4] Использование фенотиазинов было связано с антифосфолипидным синдромом , но причинно-следственная связь не была установлена. [9]
Фенотиазиновые антипсихотики подразделяются на три группы, которые различаются по заместителю на азоте: алифатические соединения (содержащие ациклические группы), «пиперидины» (содержащие группы, производные от пиперидина ) и пиперазины (содержащие заместители, производные от пиперазина ). [5]
Синтетический краситель метиленовый синий , содержащий структуру, был описан в 1876 году. Многие водорастворимые производные фенотиазина, такие как метиленовый синий , метиленовый зеленый , тионин и другие, могут быть электрополимеризованы в проводящие полимеры, используемые в качестве электрокатализаторов для окисления НАДН в ферментативных биосенсорах и биотопливных элементах. [10] [11] [12]
Фенотиазин используется в качестве анаэробного ингибитора полимеризации акриловой кислоты , часто используется в качестве ингибитора в процессе очистки акриловой кислоты. [13]
Как и многие коммерчески значимые соединения, фенотиазин имеет многочисленные торговые наименования, включая AFI-Tiazin, Agrazine, Antiverm, Biverm, Dibenzothiazine, Orimon, Lethelmin, Souframine, Nemazene, Vermitin, Padophene, Fenoverm, Fentiazine, Contaverm, Fenothiazine, Phenovarm, Ieeno, ENT 38, Helmetina, Helmetine, Penthazine, XL-50, Wurm-thional, Phenegic, Phenovis, Phenoxur и Reconox. [14]
Фенотиазин ранее использовался в качестве инсектицида и препарата для лечения инфекций, вызванных паразитическими червями ( антигельминтное средство ) у скота и людей, но его использование в этих целях было вытеснено другими химическими веществами.
Фенотиазин был представлен компанией DuPont в качестве инсектицида в 1935 году. [15] Около 3 500 000 фунтов было продано в США в 1944 году. [16] Однако, поскольку он разлагался под воздействием солнечного света и воздуха, было трудно определить, сколько его использовать в полевых условиях, и его использование пошло на убыль в 1940-х годах с появлением новых пестицидов, таких как ДДТ , которые были более долговечными. [17] : 161–162 По состоянию на июль 2015 года он не зарегистрирован для использования в качестве пестицида в США, Европе [18] или Австралии. [19]
Он был введен в качестве антигельминтного средства для скота в 1940 году и считается, наряду с тиабендазолом , первым современным антигельминтным средством. [20] Первые случаи резистентности были отмечены в 1961 году. [20] Среди антигельминтных средств Близзард и др. 1990 обнаружили, что только парагерквамид обладает активностью, схожей с фенотиазином. Возможно, что они имеют одинаковый способ действия . [21] Использование для этой цели в США все еще описывается [22], но он «практически исчез с рынка». [23] : 369
В 1940-х годах он также был представлен как противоглистное средство для людей; поскольку его часто давали детям, препарат часто продавался в шоколаде, что привело к популярному названию «червячный шоколад». Фенотиазин был вытеснен другими препаратами в 1950-х годах. [4]
Центральное кольцо C4SN свернуто в фенотиазины. [24]
Первоначально это соединение было получено Бернтсеном в 1883 году посредством реакции дифениламина с серой, но более поздние синтезы основаны на циклизации 2-замещенных дифенилсульфидов. Немногие фармацевтически значимые фенотиазины получают из фенотиазина, [25] хотя некоторые из них. [26]
Фенотиазины являются донорами электронов, образуя соли с переносом заряда со многими акцепторами.