Фенпрокумон (продается под торговыми марками Marcoumar , Marcumar и Falithrom ) — это антикоагулянт длительного действия для приема внутрь, производное кумарина . [2] Он действует как антагонист витамина К и подавляет свертывание крови (коагуляцию), блокируя синтез факторов свертывания II, VII, IX и X. Он используется для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний, таких как сердечные приступы и тромбоэмболия легочной артерии . Наиболее распространенным побочным эффектом является кровотечение. Препарат взаимодействует с большим количеством других лекарств, включая аспирин и зверобой . Это стандартный кумарин, используемый в Германии, [3] Австрии, [4] и других европейских странах. [5]
Фенпрокумон используется для профилактики и лечения тромбоэмболических нарушений после операции аортокоронарного шунтирования и инфаркта миокарда (сердечного приступа), длительного лечения инфаркта миокарда с повышенным риском тромбоэмболии, тромбофилии (нарушение свертываемости крови), дефицита антитромбина III , мерцательной аритмии (вид нарушения сердечного ритма) при эмболиях артерий, после венозного тромбоза , тромбоэмболии легочной артерии и операций на искусственных клапанах сердца , а также хронической аневризмы желудочка (выпячивание стенки сердца) и застойной кардиомиопатии (увеличение сердца). [1]
Когда начинается терапия фенпрокумоном, ежедневно измеряется тенденция к свертыванию крови путем определения протромбинового времени , а точнее международного нормализованного отношения (МНО). После достижения желаемого МНО, что обычно занимает от пяти до шести дней, интервалы между измерениями увеличиваются до двух или трех раз в неделю в течение недели или двух, затем до двух-четырех недель, если состояние пациента стабильно. Мониторинг МНО продолжается на протяжении всей терапии, часто пожизненно. [1] [4] Это необходимо, поскольку людям требуются разные дозы в зависимости от генетического состава их ферментов , активности факторов свертывания крови, концентрации витамина К в организме, других препаратов и диеты. [2] [6]
Если необходимо быстрое начало действия, как после острой тромбоэмболии, терапию фенпрокумоном следует сопровождать подкожным или внутривенным введением низкомолекулярного гепарина (НМГ) в течение первых 36–72 часов. Аналогично, если эффект разжижения крови необходимо прекратить перед операцией, прием фенпрокумона приостанавливается за две недели до операции, а перерыв в терапии «заполняется» НМГ до окончания операции. В качестве альтернативы фенпрокумон можно антагонизировать витамином К, например, перед незапланированной операцией или при сильном кровотечении после передозировки. [1] [4]
Фенпрокумон противопоказан, когда риск кровотечения превышает потенциальную пользу, например, у людей с тяжелым геморрагическим диатезом , язвенной болезнью желудка , эндокардитом , аневризмой аорты , аневризмой мозга , серьезными травмами или после операции на мозге . Во время беременности он противопоказан, за исключением предотвращения коагуляции у женщин с опасной для жизни непереносимостью гепарина . [4]
Наиболее распространенным побочным эффектом является кровотечение. Оно возникает у 5–25% пациентов и варьируется от безвредных носовых кровотечений до опасных для жизни кровотечений в мозг, стенку кишечника, надпочечники , плевральную полость , перикард или субдуральное пространство . Другие побочные эффекты встречаются редко и включают головную боль, тошноту , обратимую потерю волос, синдром пурпурного пальца ноги и аллергическую сыпь . [1] [4] Редким, но серьезным побочным эффектом является некроз кожи и подкожной клетчатки варфарина в первые дни лечения. [7] [8]
Легкие случаи передозировки характеризуются небольшим кровотечением и/или синяками; их обычно можно контролировать, уменьшая дозу. Прием большого количества фенпрокумона за один раз может привести к отеку мозга в течение первых 24 часов, за которым следует снижение свертываемости крови и (возможно, сильное) кровотечение, включая кровь в стуле или моче. Кровотечение в мозг может привести к дезориентации или потере сознания, что требует немедленного медицинского вмешательства. [4] Передозировка в течение длительного периода времени токсична для паренхимы печени , почечных клубочков и кровеносных сосудов. [1]
Из-за своего узкого терапевтического индекса , того факта, что он может быть выведен из организма только после инактивации ферментами печени CYP2C9 и CYP3A4 , и его высокого связывания с белками плазмы (см. ниже), фенпрокумон имеет значительные взаимодействия с большим количеством других лекарственных средств и с некоторыми видами пищи. Вот некоторые примеры: [4] [6]
Фенпрокумон является ингибитором фермента витамин К эпоксидредуктазы (VKOR). Витамин К необходим для активации факторов свертывания крови II , VII , IX и X [9] и факторов антикоагуляции белка C и белка S [10] , в ходе которого он превращается в витамин К 2,3- эпоксид . Затем он перерабатывается в витамин К в процессе, включающем VKOR. Ингибирование этого фермента эффективно создает дефицит витамина К, блокируя активацию факторов свертывания крови. Через 36–72 часа доступные активированные факторы истощаются (израсходуются) системой свертывания крови, и антикоагуляция вступает в силу. [1]
Препарат принимается внутрь и быстро и полностью всасывается из кишечника. При попадании в кровоток 99% связывается с белками плазмы (в основном с альбумином ). [1] [4] Вещество метаболизируется ферментами печени CYP2C9 и CYP3A4 в различные гидроксильные производные, [12] а затем в небольшой степени конъюгируется с глюкуроновой кислотой . Метаболиты глюкуронида частично подвергаются энтерогепатической циркуляции . Все метаболиты, а также исходное вещество, выводятся преимущественно через почки и мочу, только 15% в неизмененном виде. [1] [4] Конечный период полувыведения составляет в среднем 150 часов (от 6 до 7 дней) с большими различиями между людьми. [9]
Длительный период полувыведения означает, что концентрация препарата достигает устойчивого состояния примерно через четыре недели после начала терапии; антикоагуляция длится не менее 7–10 дней после прекращения терапии; а изменение дозировки требует нескольких дней, чтобы вступило в силу. [3] [4]
Препарат проникает через плаценту , а также в грудное молоко. [8]
Генетические полиморфизмы CYP2C9 могут изменять скорость метаболизма фенпрокумона. [4] Полиморфизмы VKORC1 , гена, кодирующего субъединицу 1 эпоксидредуктазы витамина К, могут влиять на дозу, необходимую для достижения желаемого МНО. [13]
-Phenprocoumon_Enantiomers_V.1.svg/1280px-(%C2%B1)-Phenprocoumon_Enantiomers_V.1.svg.png)
Фенпрокумон, 4-гидроксикумарин, структурно похожий на варфарин , представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок с характерным запахом. Он практически нерастворим в воде, но растворим в хлороформе , этаноле , метаноле и водных растворах гидроксидов щелочей . Это кислота ( p K a = 4,2) и плавится при температуре от 177 до 181 °C (от 351 до 358 °F). [1] Вещество используется в виде рацемической смеси ; S (−)-форма значительно более эффективна как антикоагулянт. [9]
Варфарин и фенпрокумон имеют одинаковый механизм действия, схожие применения, побочные эффекты и взаимодействия, а также химически схожи. Для обоих препаратов необходимо тщательно контролировать МНО. Оба являются рацематами, и S (−)- энантиомеры значительно более эффективны, чем соответствующие R (+)-энантиомеры. Однако существуют фармакокинетические различия: варфарин преимущественно метаболизируется через фермент CYP2C9, тогда как для фенпрокумона более важную роль играет CYP3A4. Средний период полувыведения варфарина составляет 40 часов, фенпрокумона — 150 часов, что почти в четыре раза дольше. Оба препарата демонстрируют большие различия в периоде полувыведения у разных людей. [4] [9] [14]
Прямые ингибиторы фактора Xa (ксабаны), такие как ривароксабан и апиксабан, являются новым классом разжижителей крови. Они используются в терапевтических целях примерно с 2010 года, в то время как фенпрокумон был разработан в 1950-х годах. [4] Ксабаны имеют быстрое начало и прекращение действия, широкий терапевтический индекс и относительно низкий потенциал взаимодействия с другими препаратами и продуктами питания. Существуют стандартные схемы дозирования, а мониторинг МНО не является ни необходимым, ни значимым. [15] [16]
С другой стороны, если забыть одну дозу фенпрокумона, это не сильно изменит МНО из-за его длительного периода полураспада, в то время как если забыть дозу ксабана, то пациент не будет надежно антикоагулирован примерно в течение дня. Мониторинг МНО под действием фенпрокумона облегчает выявление таких проблем, как ошибки в приеме лекарств или взаимодействие с лекарствами или пищей. Кроме того, были опасения, что соблюдение пациентами режима терапии может быть не таким надежным, если они не будут регулярно контролироваться своими врачами. Наконец, ксабаны значительно дороже, чем фенпрокумон и варфарин. [3] [15] [16]
НМГ также имеют быстрое начало действия, широкий терапевтический индекс, стандартные схемы дозирования и очень низкий потенциал взаимодействия. Однако их можно вводить только инъекционно или инфузионно, что делает их непрактичными для длительного использования в домашних условиях. [17]
Вещество было разработано в 1953 году Альфредом Винтерштейном и его командой и запатентовано в 1955 году компанией Hoffmann-La Roche . [18]