Ферментозаместительная терапия ( ФЗТ ) — это медицинское лечение, которое заменяет фермент , дефицитный или отсутствующий в организме. [1] Обычно это делается путем внутривенного (ВВ) вливания пациенту раствора, содержащего фермент. [1]
ФЗТ доступна для некоторых лизосомных болезней накопления: болезнь Гоше , болезнь Фабри , МПС I , МПС II (синдром Хантера) , МПС VI и болезнь Помпе . [1] ФЗТ не исправляет лежащий в основе генетический дефект, но увеличивает концентрацию фермента, которого не хватает у пациента. [1] ФЗТ также использовалась для лечения пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (ТКИД), вызванным дефицитом аденозиндезаминазы ( ADA-ТКИД ). [2]
Другие варианты лечения пациентов с дефицитом ферментов или белков включают терапию, направленную на снижение уровня субстрата , генную терапию и трансплантацию стволовых клеток, полученных из костного мозга.[1] [3] [4]
ERT была разработана в 1964 году Кристианом де Дювом и Роско Брэди . [1] [5] Ведущая работа по этой теме была проделана на кафедре физиологии в Университете Альберты Марком Дж. Познански и Дамианти Бхардваджем, где была разработана модель ферментной терапии с использованием крыс. [6] ERT не использовалась в клинической практике до 1991 года, после того как FDA одобрило орфанный препарат для лечения болезни Гоше с помощью альглюцеразы . [1] Первоначально ERT были изготовлены путем выделения терапевтического фермента из человеческой плаценты. [1] FDA одобрило ERT, которые получены из других человеческих клеток, животных клеток (т. е. клеток яичников китайского хомячка или клеток CHO) и растительных клеток. [1]
Лизосомальные болезни накопления — это группа заболеваний и основное применение ФТЭ. Лизосомы — это клеточные органеллы, которые отвечают за метаболизм многих различных макромолекул и белков. [7] Они используют ферменты для расщепления макромолекул , которые перерабатываются или утилизируются. [7] По состоянию на 2012 год существует 50 лизосомальных болезней накопления, и еще больше их все еще обнаруживаются. [8] [7] Эти расстройства возникают из-за генетических мутаций, которые препятствуют выработке определенных ферментов, используемых в лизосомах. [7] Недостающий фермент часто приводит к накоплению субстрата в организме. Это может привести к различным симптомам, многие из которых являются серьезными и могут влиять на скелет, мозг, кожу, сердце и центральную нервную систему. [8] Было показано, что увеличение концентрации недостающего фермента в организме улучшает нормальные клеточные метаболические процессы организма и снижает концентрацию субстрата в организме. [2]
ФЗТ также успешно применялась при лечении тяжелого комбинированного иммунодефицита, вызванного дефицитом аденозиндезаминазы (ADA-SCID). [9] Это смертельное детское заболевание, требующее раннего медицинского вмешательства. [9] Когда в организме наблюдается дефицит фермента аденозиндезаминазы, результатом становится токсичное накопление метаболитов, которые нарушают развитие и функционирование лимфоцитов . [9] Многих детей с дефицитом АДА и SCID лечили ферментом аденозиндезаминазой, конъюгированной с полиэтиленгликолем (PEG-ADA). Это форма ФЗТ, которая привела к более здоровой и продолжительной жизни пациентов с ADA-SCID. [9]
ФЗТ вводится путем внутривенной инфузии. [1] [9] [10] Обычно инфузии проводятся каждую неделю или каждые две недели. [1] Для некоторых типов ФЗТ эти инфузии могут проводиться не чаще, чем каждые четыре недели. [1]
ФЗТ не является лекарством от лизосомных болезней накопления и требует пожизненных внутривенных вливаний терапевтического фермента. [10] Эта процедура является дорогостоящей; в Соединенных Штатах она может стоить более 200 000 долларов в год. [10] Распределение терапевтического фермента в организме ( биораспределение ) после этих внутривенных вливаний неравномерно. [10] Фермент менее доступен для определенных областей тела, таких как кости, легкие, мозг. По этой причине многие симптомы лизосомных болезней накопления остаются нелеченными с помощью ФЗТ, особенно неврологические симптомы. [10] Кроме того, эффективность ФЗТ часто снижается из-за нежелательного иммунного ответа против фермента, что препятствует метаболической функции. [10]
Терапия по восстановлению субстрата является еще одним методом лечения лизосомальных болезней накопления. [10] При этом лечении накопленные соединения подавляются от образования в организме пациента с лизосомальной болезнью накопления. [10] Накопленные соединения ответственны за симптомы этих расстройств, и они образуются через многоступенчатый биологический путь. [10] Терапия по восстановлению субстрата использует небольшую молекулу, чтобы прервать этот многоступенчатый путь и ингибировать биосинтез этих соединений. [10] Этот тип лечения принимается перорально. [10] Он не вызывает нежелательного иммунного ответа, и один тип небольшой молекулы может быть использован для лечения многих лизосомальных болезней накопления. [10] Терапия по восстановлению субстрата одобрена FDA, и на рынке имеется по крайней мере один метод лечения. [10]
Генная терапия направлена на замену отсутствующего белка в организме с помощью векторов , обычно вирусных векторов . [11] При генной терапии ген, кодирующий определенный белок, вставляется в вектор. [11] Затем вектор, содержащий терапевтический ген, вводится пациенту. [11] Попав внутрь организма, вектор вводит терапевтический ген в клетки-хозяева, а белок, кодируемый вновь вставленным геном, затем вырабатывается собственными клетками организма. [11] Этот тип терапии может восполнить недостающий белок/фермент у пациентов с лизосомными болезнями накопления. [1]
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) является еще одним методом лечения лизосомных болезней накопления. [12] ГСК получают из костного мозга. [13] Эти клетки обладают способностью созревать во многие типы клеток, которые входят в состав крови, включая эритроциты, тромбоциты и лейкоциты. [13] Пациенты с дефицитом ферментов часто подвергаются трансплантации ГСК, при которой вводятся ГСК от здорового донора. Это лечение вводит ГСК, которые регулярно вырабатывают дефицитный фермент, поскольку у них нормальная метаболическая функция. [12] Это лечение часто используется для лечения центральной нервной системы пациентов с некоторыми лизосомными болезнями накопления. [12]