stringtranslate.com

болезнь Гоше

Болезнь Гоше или болезнь Гоше ( / ɡ oʊ ˈ ʃ eɪ / ) ( GD ) является генетическим заболеванием , при котором глюкоцереброзид ( сфинголипид , также известный как глюкозилцерамид) накапливается в клетках и некоторых органах. Заболевание характеризуется синяками, усталостью , анемией , низким количеством тромбоцитов в крови и увеличением печени и селезенки и вызвано наследственным дефицитом фермента глюкоцереброзидазы (также известного как глюкозилцерамидаза), который действует на глюкоцереброзид. Когда фермент дефектен, глюкоцереброзид накапливается, особенно в белых кровяных клетках и особенно в макрофагах ( мононуклеарных лейкоцитах , которые часто являются мишенью для внутриклеточных паразитов ). Глюкоцереброзид может накапливаться в селезенке , печени , почках , легких , головном мозге и костном мозге .

Проявления могут включать увеличение селезенки и печени, нарушение функции печени, скелетные нарушения или поражения костей, которые могут быть болезненными, тяжелые неврологические осложнения, отек лимфатических узлов и (иногда) прилегающих суставов, вздутие живота, коричневатый оттенок кожи, анемию , низкий уровень тромбоцитов в крови и желтые жировые отложения на белке глаза ( склере ). Лица с серьезным поражением также могут быть более восприимчивы к инфекции. Некоторые формы болезни Гоше можно лечить с помощью ферментозаместительной терапии.

Заболевание вызывается рецессивной мутацией в гене GBA , расположенном на хромосоме 1, и поражает как мужчин, так и женщин. Примерно один из 100 человек в Соединенных Штатах является носителем наиболее распространенного типа болезни Гоше. Уровень носительства среди евреев-ашкенази составляет 8,9%, а частота рождения — 1 из 450. [1]

Болезнь Гоше является наиболее распространенной из лизосомных болезней накопления . [2] Это форма сфинголипидоза (подгруппа лизосомных болезней накопления), так как она связана с дисфункциональным метаболизмом сфинголипидов . [3]

Заболевание названо в честь французского врача Филиппа Гоше , который впервые описал его в 1882 году. [4]

Признаки и симптомы

Генетика

Три типа болезни Гоше являются аутосомно-рецессивными . Оба родителя должны быть носителями, чтобы ребенок заболел. Если оба родителя являются носителями, вероятность заболевания составляет один к четырем, или 25%, с каждой беременностью для больного ребенка.

Каждый тип был связан с определенными мутациями. В целом, около 80 известных мутаций гена GBA сгруппированы в три основных типа: [6]

Мутации, вызывающие болезнь Гоше, могли проникнуть в генофонд евреев-ашкенази в раннем Средневековье (48–55 поколений назад). [10]

Патофизиология

Заболевание вызвано дефектом в гене домашнего хозяйства для лизосомальной глюкоцереброзидазы (также известной как бета-глюкозидаза, EC 3.2.1.45, PDB : 1OGS ) на первой хромосоме (1q22). Фермент представляет собой белок длиной 55,6 килодальтон и 497 аминокислот , который катализирует распад глюкоцереброзида, компонента клеточной мембраны красных и белых кровяных клеток . При болезни Гоше фермент не может функционировать правильно, и глюкоцереброзид накапливается. Макрофаги , которые очищают эти клетки, не способны устранять отходы, которые накапливаются в фибриллах и превращаются в «клетки Гоше», которые при световой микроскопии напоминают скомканную бумагу. [3]

Точный механизм нейротоксичности не изучен, но считается, что он связан с реакцией на глюкозилсфингозин. [3]

Различные мутации в гене GBA (бета-глюкозидаза) определяют остаточную активность фермента. При типе I наблюдается некоторая остаточная активность фермента, что объясняет отсутствие нейропатологии при этом типе. [3] Хотя существует некоторая корреляция между генотипом и фенотипом , ни количество хранимых липидов, ни остаточная активность фермента не коррелируют хорошо с симптомами заболевания. [11] Это обстоятельство потребовало альтернативных объяснений, объясняющих симптомы заболевания, включая

Гетерозиготы по определенным мутациям кислой бета-глюкозидазы несут в себе примерно пятикратный риск развития болезни Паркинсона , что делает это наиболее распространенным известным генетическим фактором риска болезни Паркинсона. [17] [18]

Риск рака может быть повышен, особенно миеломы . [19] [20] [21] Считается, что это происходит из-за накопления глюкозилцерамида и сложных гликосфинголипидов. [22]

Роль воспалительных процессов при болезни Гоше изучена недостаточно. Однако известно, что сфинголипиды участвуют в воспалении и апоптозе , а маркеры активации макрофагов повышены у людей с болезнью Гоше. К этим маркерам относятся ангиотензинпревращающий фермент , катепсин S , хитотриозидаза и CCL18 в плазме крови ; а также фактор некроза опухоли альфа в клетках Гоше селезенки (набухшие макрофаги). [3]

Диагноз

Микрофотография, показывающая сморщенные бумажные макрофаги в костномозговом пространстве при болезни Гоше, окраска гематоксилином и эозином .

Болезнь Гоше предполагается на основании общей клинической картины. Первичное лабораторное тестирование может включать ферментное тестирование. В результате, менее 15% от средней нормальной активности считается диагностическим. [23] Сниженные уровни ферментов часто подтверждаются генетическим тестированием. Происходит множество различных мутаций; секвенирование гена бета-глюкозидазы иногда необходимо для подтверждения диагноза. Пренатальная диагностика доступна и полезна, когда присутствует известный генетический фактор риска. [ необходима цитата ]

Диагноз также может быть поставлен на основании биохимических отклонений, таких как высокие уровни щелочной фосфатазы , ангиотензинпревращающего фермента и иммуноглобулинов , или на основании анализа клеток, показывающего цитоплазму в виде «сморщенной бумаги» и макрофаги, нагруженные гликолипидами. [ необходима ссылка ]

Некоторые лизосомальные ферменты повышены, включая тартрат-устойчивую кислую фосфатазу , гексозаминидазу и хитиназу человека, хитотриозидазу. Этот последний фермент оказался очень полезным для мониторинга активности болезни Гоше в ответ на лечение и может отражать тяжесть заболевания [24]

Классификация

Болезнь Гоше (БГ) имеет три распространенных клинических подтипа. [25] [26] Эти подтипы подверглись некоторой критике за то, что не учитывают весь спектр наблюдаемых симптомов (фенотипы [ 27] ). Кроме того, встречаются сложные гетерозиготные вариации, которые значительно увеличивают сложность прогнозирования течения заболевания.

GD типа I (не нейропатический) является наиболее распространенной и наименее тяжелой формой заболевания. Симптомы могут начаться в раннем возрасте или во взрослом возрасте и в основном поражают печень, селезенку и кости. Увеличение печени и сильное увеличение селезенки (вместе гепатоспленомегалия ) являются обычным явлением; [3] селезенка может разорваться и вызвать дополнительные осложнения. Слабость скелета и заболевание костей могут быть обширными. [3] Увеличение селезенки и замена костного мозга вызывают анемию, тромбоцитопению и лейкопению . Мозг и нервная система не поражаются патологически, [3] но могут возникнуть нарушения функции легких и, редко, почек. Пациенты этой группы обычно легко покрываются синяками (из-за низкого уровня тромбоцитов) и испытывают усталость из-за низкого количества эритроцитов. В зависимости от начала и тяжести заболевания пациенты типа I могут доживать до зрелого возраста. Диапазон и тяжесть симптомов могут значительно различаться у разных пациентов. [ необходима цитата ]

GD II типа (острая детская невропатия) обычно начинается в течение шести месяцев после рождения и имеет частоту возникновения около 1 на 100 000 живорождений. Симптомы включают увеличенную печень и селезенку, обширное и прогрессирующее повреждение мозга, нарушения движения глаз, спастичность , судороги , ригидность конечностей и плохую способность сосать и глотать. Больные дети обычно умирают к двум годам.

GD типа III (хроническая невропатическая) может начаться в любое время в детстве или даже во взрослом возрасте и встречается примерно у 1 из 100 000 живорожденных. Она характеризуется медленно прогрессирующими, но более мягкими неврологическими симптомами по сравнению с острой версией или версией типа II. Основные симптомы включают увеличение селезенки и/или печени, судороги, плохую координацию, скелетные нарушения, нарушения движения глаз, заболевания крови, включая анемию, и проблемы с дыханием. Пациенты часто доживают до раннего подросткового возраста и взрослой жизни. [28]

Уход

Для людей с типом I и большинством типов III заместительная ферментная терапия с внутривенной рекомбинантной глюкоцереброзидазой может уменьшить размер печени и селезенки, уменьшить скелетные аномалии и обратить вспять другие проявления. [16] [29] Это лечение стоит около 200 000 долларов США в год для одного человека и должно продолжаться в течение всей жизни. Редкость заболевания означает, что исследования по поиску дозы было трудно проводить, поэтому споры по поводу оптимальной дозы и частоты дозирования остаются. [7] Из-за низкой заболеваемости это стало орфанным препаратом во многих странах, что означает, что правительство признает и учитывает финансовые ограничения, которые ограничивают исследования препаратов, предназначенных для небольшой группы населения. [ необходима цитата ]

Первым препаратом для лечения болезни Гоше была альглюцераза (Ceredase), которая была версией глюкоцереброзидазы, которая была собрана из человеческой плацентарной ткани и затем модифицирована ферментами. [30] Она была одобрена FDA в 1991 году [31] и была отозвана с рынка [32] [33] из-за одобрения аналогичных препаратов, изготовленных с использованием технологии рекомбинантной ДНК , а не из ткани; препараты, изготовленные рекомбинантным способом, являются предпочтительными, поскольку нет опасений по поводу передачи заболеваний от ткани, использованной при сборе, меньше рисков изменений в структуре фермента от партии к партии, и они менее дороги в производстве. [30]

Доступные рекомбинантные глюкоцереброзидазы: [16]

Миглустат — это низкомолекулярный препарат для приема внутрь, который был впервые одобрен для лечения болезни Гоше в Европе в 2002 году. [36] Он работает, предотвращая образование глюкоцереброзида, вещества, которое накапливается и причиняет вред при болезни Гоше. Этот подход называется терапией снижения субстрата . [37]

Элиглустат (Cerdelga) (одобрен в 2014 г.) [38] также является небольшой молекулой. Считается, что соединение работает путем ингибирования глюкозилцерамидсинтазы .

Эпидемиология

Национальный фонд Гоше (США) утверждает, что заболеваемость болезнью Гоше составляет около одного на 20 000 живорождений. [39] Около одного из 100 человек в общей популяции США является носителем болезни Гоше I типа, что дает распространенность один на 40 000. [40] Среди евреев-ашкенази уровень носителей значительно выше, примерно один из 15. [40]

Болезнь Гоше II типа не имеет особых предпочтений по отношению к какой-либо этнической группе. [ необходима цитата ]

Болезнь Гоше III типа особенно распространена среди населения северного шведского региона Норрботтен , где заболеваемость составляет один на 50 000. [41]

История

Заболевание было впервые обнаружено французским врачом Филиппом Гоше , который первоначально описал его в 1882 году и дал ему свое имя. [4] В 1902 году Натан Брилль открыл способ его наследования. [3] Повреждение нейронов, связанное с этим заболеванием, было обнаружено в 1920-х годах, а биохимическая основа заболевания была выяснена в 1960-х годах Роско Брэди . [3] [42] Первое эффективное лечение этого заболевания, препарат альглюцераза (Цередаза), был одобрен FDA в апреле 1991 года. Улучшенный препарат имиглюцераза (Церезим) был одобрен FDA в мае 1994 года и заменил использование Цередазы.

Октябрь — Национальный месяц осведомленности о болезни Гоше в Соединенных Штатах. [ необходима ссылка ]

Известные люди с заболеваниями

Галерея

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Zimran A, Gelbart T, Westwood B, Grabowski GA, Beutler E (октябрь 1991 г.). «Высокая частота мутации болезни Гоше в нуклеотиде 1226 среди евреев-ашкенази». American Journal of Human Genetics . 49 (4): 855–9. PMC  1683177. PMID  1897529 .
  2. ^ Джеймс В.Д., Элстон Д.М., Бергер Т.Г., Эндрюс Г.К. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . Saunders Elsevier. стр. 536. ISBN 978-0-7216-2921-6. OCLC  663444979.
  3. ^ abcdefghij Дандана А, Бен Хелифа С, Чахед Х, Майлд А, Ферчичи С (2016). «Болезнь Гоше: клинические, биологические и терапевтические аспекты». Патобиология . 83 (1): 13–23. doi : 10.1159/000440865 . PMID  26588331.
  4. ^ ab Gaucher PCE (1882). De l'epithelioma primitif de la rate, hypertrophie idiopathique de la rate sans leucemie [ Первичная эпителиома селезенки, идиопатическая гипертрофия селезенки без лейкемии ] (академическая диссертация) (на французском языке). Париж, Франция.{{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )[ нужна страница ]
  5. ^ McNeill A, Duran R, Hughes DA, Mehta A, Schapira AH (август 2012 г.). «Клиническое и семейное анамнезное исследование болезни Паркинсона у гетерозиготных носителей мутации глюкоцереброзидазы». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 83 (8): 853–4. doi :10.1136/jnnp-2012-302402. PMC 3927562. PMID  22577228 . 
  6. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): глюкозидаза, бета, кислота; ГБА - 606463
  7. ^ ab Grabowski GA (октябрь 2008 г.). «Фенотип, диагностика и лечение болезни Гоше». Lancet . 372 (9645): 1263–71. doi :10.1016/S0140-6736(08)61522-6. PMID  19094956. S2CID  25221799.
  8. ^ Weinreb NJ, Deegan P, Kacena KA, Mistry P, Pastores GM, Velentgas P, vom Dahl S (декабрь 2008 г.). «Ожидаемая продолжительность жизни при болезни Гоше 1-го типа». American Journal of Hematology . 83 (12): 896–900. doi :10.1002/ajh.21305. PMC 3743399. PMID  18980271 . 
  9. ^ Dahl N, Lagerström M, Erikson A, Pettersson U (август 1990 г.). «Болезнь Гоше III типа (Норботтский тип) вызывается единичной мутацией в экзоне 10 гена глюкоцереброзидазы». American Journal of Human Genetics . 47 (2): 275–8. PMC 1683716. PMID  2378352 . 
  10. ^ Diaz GA, Gelb BD, Risch N, Nygaard TG, Frisch A, Cohen IJ, Miranda CS, Amaral O, Maire I, Poenaru L, Caillaud C, Weizberg M, Mistry P, Desnick RJ (июнь 2000 г.). «Болезнь Гоше: происхождение мутаций N370S и 84GG кислой бета-глюкозидазы у ашкеназских евреев». American Journal of Human Genetics . 66 (6): 1821–32. doi :10.1086/302946. PMC 1378046. PMID  10777718 . 
  11. ^ Sidransky E (октябрь 2012 г.). «Болезнь Гоше: взгляд на редкое менделевское расстройство». Discovery Medicine . 14 (77): 273–81. PMC 4141347. PMID  23114583 . 
  12. ^ Simons K, Gruenberg J (ноябрь 2000 г.). «Заклинивание эндосомальной системы: липидные рафты и лизосомные болезни накопления». Trends in Cell Biology . 10 (11): 459–62. doi :10.1016/S0962-8924(00)01847-X. PMID  11050411.
  13. ^ Westbroek W, Gustafson AM, Sidransky E (сентябрь 2011 г.). «Изучение связи между мутациями глюкоцереброзидазы и паркинсонизмом». Trends in Molecular Medicine . 17 (9): 485–93. doi :10.1016/j.molmed.2011.05.003. PMC 3351003. PMID  21723784 . 
  14. ^ Hein LK, Meikle PJ, Hopwood JJ, Fuller M (декабрь 2007 г.). «Вторичное накопление сфинголипидов в макрофагальной модели болезни Гоше». Молекулярная генетика и метаболизм . 92 (4): 336–45. doi :10.1016/j.ymgme.2007.08.001. PMID  17881272.
  15. ^ Батта Г, Солтес Л, Ковач Т, Бозо Т, Месар З, Келлермайер М, Сёллёши Дж, Надь П (январь 2018 г.). «Изменения свойств клеточной мембраны из-за накопления гликосфинголипидов на модели болезни Гоше». Научные отчеты . 8 (1): 157. Бибкод : 2018НацСР...8..157Б. дои : 10.1038/s41598-017-18405-8. ПМК 5760709 . ПМИД  29317695. 
  16. ^ abc Grabowski GA (2012). «Болезнь Гоше и другие болезни накопления». Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2012 : 13–8. doi : 10.1182/asheducation.v2012.1.13.3797921 . PMID  23233555.
  17. ^ Beals JK (19 ноября 2008 г.). «ASHG 2008: Носители мутации болезни Гоше подвергаются более высокому риску болезни Паркинсона». Медицинские новости Medscape .
  18. ^ Аарон-Перец Дж., Розенбаум Х., Гершони-Барух Р. (ноябрь 2004 г.). «Мутации в гене глюкоцереброзидазы и болезнь Паркинсона у евреев-ашкенази». The New England Journal of Medicine . 351 (19): 1972–7. doi : 10.1056/NEJMoa033277 . PMID  15525722.
  19. ^ Arends M, van Dussen L, Biegstraaten M, Hollak CE (июнь 2013 г.). «Злокачественные новообразования и моноклональная гаммапатия при болезни Гоше; систематический обзор литературы». British Journal of Haematology . 161 (6): 832–42. doi : 10.1111/bjh.12335 . PMID  23594419.
  20. ^ Thomas AS, Mehta A, Hughes DA (май 2014). «Болезнь Гоше: гематологические проявления и осложнения». British Journal of Haematology . 165 (4): 427–40. doi : 10.1111/bjh.12804 . PMID  24588457.
  21. ^ Ayto R, Hughes DA (2013). «Болезнь Гоше и миелома». Критические обзоры по онкогенезу . 18 (3): 247–68. doi :10.1615/critrevoncog.2013006061. PMID  23510067.
  22. ^ Barth BM, Shanmugavelandy SS, Tacelosky DM, Kester M, Morad SA, Cabot MC (2013). «Болезнь Гоше и рак: сфинголипидная перспектива». Критические обзоры по онкогенезу . 18 (3): 221–34. doi : 10.1615 /critrevoncog.2013005814. PMC 3604879. PMID  23510065. 
  23. ^ "Болезнь Гоше". symptomsa . Архивировано из оригинала 2018-09-09 . Получено 2015-12-07 .
  24. ^ "Хитотриозидаза | Институт Гоше". www.gaucher-institute.com . Получено 13.03.2022 .
  25. ^ Nagral A (март 2014). «Болезнь Гоше». Журнал клинической и экспериментальной гепатологии . 4 (1): 37–50. doi :10.1016/j.jceh.2014.02.005. PMC 4017182. PMID  25755533 . 
  26. ^ Bennett LL, Mohan D (сентябрь 2013 г.). «Болезнь Гоше и варианты ее лечения». Анналы фармакотерапии . 47 (9): 1182–93. doi :10.1177/1060028013500469. PMID  24259734. S2CID  10092272.
  27. ^ [1] Архивировано 24 сентября 2006 г. на Wayback Machine.
  28. ^ Dreborg S, Erikson A, Hagberg B (март 1980). «Болезнь Гоше — норботтнский тип. I. Общее клиническое описание». European Journal of Pediatrics . 133 (2): 107–18. doi :10.1007/BF00441578. PMID  7363908. S2CID  12375149.
  29. ^ Шемеш Э., Дерома Л., Бемби Б., Диган П., Холлак К., Вайнреб Н. Дж., Кокс Т. М. (март 2015 г.). «Замещение ферментов и терапия снижения субстрата при болезни Гоше». База данных систематических обзоров Кокрейна . 2015 (3): CD010324. doi :10.1002/14651858.CD010324.pub2. PMC 8923052. PMID  25812601. 
  30. ^ abc Deegan PB, Cox TM (2012). «Имиглюцераза в лечении болезни Гоше: история и перспективы». Drug Design, Development and Therapy . 6 : 81–106. doi : 10.2147/DDDT.S14395 . PMC 3340106. PMID  22563238 . 
  31. ^ Всемирная организация здравоохранения. Вопросы регулирования. Информация о лекарственных средствах ВОЗ, 5:3, 1991. стр. 123.
  32. ^ Aetna. Последнее изменение 8 августа 2014 г. Номер клинического бюллетеня политики: 0442: Ферментозаместительная терапия при лизосомных нарушениях накопления
  33. ^ Список рецептурных и безрецептурных лекарственных препаратов FDA. 32-е издание, накопительное дополнение номер 3: март 2012 г. Дополнения/удаления для списка рецептурных лекарственных препаратов
  34. ^ "Shire объявляет об одобрении FDA препарата VPRIV(TM) (велаглюцераза альфа для инъекций) для лечения болезни Гоше I типа". Medicalnewstoday.com. Архивировано из оригинала 13 июня 2011 г. Получено 13 августа 2012 г.
  35. ^ Юхананов А (1 мая 2012 г.). «US FDA одобряет препарат Pfizer/Protalix для Гоше». Chicago Tribune . Reuters . Получено 2 мая 2012 г.[ постоянная мертвая ссылка ]
  36. ^ Европейское агентство по лекарственным средствам. База данных лекарственных средств для человека. Zavesca (миглустат) Архивировано 07.01.2016 на странице Wayback Machine. Доступ 1 сентября 2014 г.
  37. ↑ Европейское агентство по лекарственным средствам, 1 апреля 2003 г. Научное обсуждение, связанное с одобрением препарата Завеска. Архивировано 24 сентября 2015 г. на Wayback Machine .
  38. ^ "Центральный дозор: Сердельга (элиглустат)".
  39. ^ Болезнь Гоше в Национальном фонде Гоше. Получено в июне 2012 г.
  40. ^ ab "Генетика болезни Гоше | О болезни Гоше | Национальный фонд Гоше". Национальный фонд Гоше . Получено 16.11.2016 .
  41. ^ "Болезнь Гоше - Пораженное население". НОРД - Национальная организация по редким заболеваниям . Архивировано из оригинала 25 сентября 2013 года . Получено 21 сентября 2013 года .
  42. ^ Brady RO, Kanfer JN, Shapiro D (январь 1965). «Метаболизм глюкоцереброзидов II. Доказательства ферментативной недостаточности при болезни Гоше». Biochemical and Biophysical Research Communications . 18 (2): 221–5. doi :10.1016/0006-291X(65)90743-6. PMID  14282020.
  43. ^ "Едим жареную курицу - Холод - это золото". RNZ . 2019-08-01 . Получено 2019-08-08 .

Внешние ссылки

Послушайте эту статью ( 13 минут )
Разговорный значок Википедии
Этот аудиофайл был создан на основе редакции этой статьи от 16 ноября 2008 года и не отражает последующие правки. ( 2008-11-16 )
( Аудиопомощь  · Больше устных статей )