Легочный фиброз

Заболевание, вызывающее рубцевание легких

Состояние здоровья

Легочный фиброз — это состояние, при котором легкие со временем покрываются рубцами . ^[1] Симптомы включают одышку , сухой кашель, чувство усталости, потерю веса и стук ногтей . ^[1] Осложнения могут включать легочную гипертензию , дыхательную недостаточность , пневмоторакс и рак легких . ^[2]

Причины включают загрязнение окружающей среды, прием некоторых лекарств, заболевания соединительной ткани , инфекции и интерстициальные заболевания легких . ^{[1] [3] [6]} Однако в большинстве случаев причина неизвестна и называется идиопатическим легочным фиброзом . ^{[1] [3]} Диагноз может быть основан на симптомах, медицинской визуализации , биопсии легких и тестах функции легких . ^[1]

Лечения не существует, и доступны лишь ограниченные варианты лечения. ^[1] Лечение направлено на улучшение симптомов и может включать кислородную терапию и легочную реабилитацию . ^{[1] [4]} Некоторые лекарства могут использоваться, чтобы замедлить ухудшение рубцов. ^[4] Иногда возможен вариант трансплантации легких . ^[3] По меньшей мере 5 миллионов человек затронуты во всем мире. ^[5] Ожидаемая продолжительность жизни обычно составляет менее пяти лет. ^[3]

Признаки и симптомы

Звук легких при идиопатическом фиброзе легких

липучка потрескивает при аускультации у человека с идиопатическим фиброзом легких

---

Проблемы с воспроизведением этого файла? См. справку для СМИ .

Симптомами легочного фиброза в основном являются: ^[1]

• Одышка , особенно при физической нагрузке
• Хронический сухой, отрывистый кашель
• Усталость и слабость
• Дискомфорт в груди, включая боль в груди.
• Потеря аппетита и быстрая потеря веса.

Легочный фиброз можно предположить по прогрессирующей одышке ( одышке ) в анамнезе при физической нагрузке. Иногда при аускультации в основании легких выслушиваются мелкие инспираторные хрипы . Рентгенограмма грудной клетки может быть отклонением от нормы, а может и не быть, но КТ с высоким разрешением часто выявляет отклонения. ^[3]

Причина

Легочный фиброз может быть вторичным следствием других заболеваний. Большинство из них классифицируются как интерстициальные заболевания легких . Примеры включают аутоиммунные заболевания , вирусные инфекции и бактериальные инфекции, такие как туберкулез , которые могут вызывать фиброзные изменения как в верхних, так и в нижних долях легких, а также другие микроскопические повреждения легких. Однако фиброз легких может возникнуть и без какой-либо известной причины. В этом случае его называют «идиопатическим». ^[7] В большинстве идиопатических случаев диагностируется идиопатический легочный фиброз . Это диагноз исключения характерного набора гистологических/патологических признаков, известного как обычная интерстициальная пневмония (ОИП). В любом случае появляется все больше данных, указывающих на генетическую предрасположенность у определенной части пациентов. Например, было обнаружено, что мутация сурфактантного белка C (SP-C) существует в некоторых семьях с историей легочного фиброза. ^[8] Аутосомно-доминантные мутации в генах TERC или TERT , которые кодируют теломеразу , были выявлены примерно у 15 процентов пациентов с легочным фиброзом. ^[9]

Заболевания и состояния, которые могут вызвать легочный фиброз как вторичный эффект, включают: ^{[3] [8]}

• Вдыхание экологических и профессиональных загрязнителей, таких как металлы ^[10] при асбестозе , силикозе и воздействии некоторых газов. Шахтеры , судовые рабочие и пескоструйные аппараты среди других подвергаются более высокому риску. ^[7]
• Гиперчувствительный пневмонит , чаще всего возникающий в результате вдыхания пыли, загрязненной бактериальными, грибковыми или животными продуктами.
• Курение сигарет может увеличить риск или усугубить заболевание. ^[7] Курение является известной причиной некоторых типов фиброза легких, таких как интерстициальный фиброз, связанный с курением (SRIF). ^[11]
• Некоторые типичные заболевания соединительной ткани ^[7] , такие как ревматоидный артрит , болезнь Бехтерева , СКВ и склеродермия.
• Другие заболевания, поражающие соединительную ткань, такие как саркоидоз и гранулематоз с полиангиитом.
• Инфекции, включая COVID-19
• Некоторые лекарства, например амиодарон , блеомицин ( пинъянгмицин ), бусульфан , апоморфин ^[12 ] и нитрофурантоин . ^[13]
• Лучевая терапия грудной клетки

Патогенез

Легочный фиброз предполагает постепенное замещение нормальной легочной ткани фиброзной тканью . Такая рубцовая ткань вызывает необратимое снижение способности диффузии кислорода , а возникающая в результате жесткость или снижение податливости делает фиброз легких рестриктивным заболеванием легких . ^[14] Легочный фиброз усугубляется нарушением заживления ран, а не хроническим воспалением. ^[15] Это основная причина рестриктивных заболеваний легких, присущих паренхиме легких. Напротив, квадриплегия ^[16] и кифоз ^[17] являются примерами причин рестриктивного заболевания легких, которые не обязательно связаны с фиброзом легких.

Распространенными генами, участвующими в фиброзе, являются трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β), ^[18] фактор роста соединительной ткани (CTGF), ^[19] рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), ^[20] интерлейкин-13 (IL-13). , ^[21] Фактор роста тромбоцитов (PDGF), ^{[22] Сигнальный путь} Wnt / β-катенин . ^[23]

• TGF-β представляет собой цитокин, который играет решающую роль в регуляции продукции внеклеточного матрикса (ECM) и клеточной дифференцировки. ^[24] Он является мощным стимулятором фиброза, а усиление передачи сигналов TGF-β связано с развитием фиброза в различных органах.
• CTGF представляет собой матриклеточный белок, который участвует в производстве и ремоделировании ЕСМ. ^[24] Его активность повышается в ответ на TGF-β, и он участвует в развитии легочного фиброза. ^[18]
• EGFR представляет собой трансмембранный рецептор, который играет роль в клеточной пролиферации, дифференцировке и выживании. Нарушение регуляции передачи сигналов EGFR вовлечено в развитие легочного фиброза, и было показано, что препараты, нацеленные на EGFR, обладают терапевтическим потенциалом в лечении этого заболевания. ^[20]
• IL-13 представляет собой цитокин, который участвует в регуляции иммунных ответов. ^[21] Было показано, что он способствует фиброзу легких, стимулируя выработку белков ЕСМ и привлечение фибробластов к местам повреждения тканей.
• PDGF представляет собой цитокин, который играет ключевую роль в регуляции пролиферации и миграции клеток. ^[22] Он участвует в привлечении фибробластов к местам повреждения тканей в легких, а усиление передачи сигналов PDGF связано с развитием и прогрессированием легочного фиброза.
• Передача сигналов Wnt/β-catenin играет решающую роль в восстановлении и регенерации тканей, а нарушение регуляции передачи сигналов Wnt/β-catenin участвует в развитии легочного фиброза. ^[23]

Диагностика

КТВР легких показывает обширный фиброз, возможно, вследствие обычного интерстициального пневмонита. Еще есть большая булла .

Диагноз может быть подтвержден биопсией легкого . ^[3] Для получения достаточного количества ткани для постановки точного диагноза может потребоваться видеоторакоскопическая хирургия ( VATS) под общей анестезией . Этот вид биопсии предполагает введение нескольких трубок через грудную стенку, одна из которых используется для отрезания части легкого и отправки ее на обследование. Удаленную ткань исследуют гистопатологически с помощью микроскопии, чтобы подтвердить наличие и характер фиброза, а также наличие других признаков, которые могут указывать на конкретную причину, например, определенные типы минеральной пыли или возможный ответ на терапию, например, характер так называемого неспецифического фиброза. интерстициальный фиброз.

Ошибочный диагноз является распространенным, поскольку, хотя общий фиброз легких не является редкостью, каждый отдельный тип фиброза легких встречается редко, а оценка пациентов с этими заболеваниями сложна и требует мультидисциплинарного подхода. Терминология стандартизирована, но трудности в ее применении все еще существуют. Даже эксперты могут не согласиться с классификацией некоторых случаев. ^[25]

При спирометрии , как рестриктивном заболевании легких, как ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 секунду), так и ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких ) снижаются, поэтому соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ является нормальным или даже повышенным, в отличие от обструктивного заболевания легких, при котором это соотношение уменьшенный. Значения остаточного объема и общей емкости легких обычно уменьшаются при рестриктивном заболевании легких. ^[26]

Уход

Легочный фиброз создает рубцовую ткань. Рубцы остаются постоянными после того, как они развились. ^[27] Замедление прогрессирования и профилактика зависят от основной причины:

• Варианты лечения идиопатического легочного фиброза очень ограничены, поскольку ни одно из существующих методов лечения не остановило прогрессирование заболевания. По этой причине нет никаких доказательств того, что какие-либо лекарства могут существенно помочь при этом состоянии, несмотря на продолжающиеся исследования. Трансплантация легких является единственным терапевтическим вариантом, доступным в тяжелых случаях. Пересадка легких может улучшить качество жизни человека. ^[28]
• Лекарства также могут быть рассмотрены для подавления иммунной системы организма. Эти виды препаратов иногда назначают в попытке замедлить процессы, приводящие к фиброзу. Некоторые типы фиброза легких могут реагировать на кортикостероиды, такие как преднизолон . ^[27]
• Оксигенотерапия также является доступным вариантом лечения. Использование кислорода зависит от пациента, сколько и как мало он решит использовать. Использование кислорода не устраняет повреждение легких, однако может:
  • Облегчите дыхание и упражнения.
  • Предотвратите или уменьшите осложнения, связанные с низким уровнем кислорода в крови.
  • Снизьте кровяное давление в сердце.
  • Улучшить сон и самочувствие. ^[28]

Считается, что иммунная система играет центральную роль в развитии многих форм легочного фиброза. Целью лечения иммуносупрессорами, такими как кортикостероиды, является уменьшение воспаления легких и последующего рубцевания. Ответы на лечение варьируются. Те, чье состояние улучшается с помощью иммуносупрессивной терапии, вероятно, не страдают идиопатическим легочным фиброзом, поскольку идиопатический легочный фиброз не поддается существенному лечению или лечению. ^[28]

• Двумя фармакологическими препаратами, предназначенными для предотвращения рубцевания при легком идиопатическом фиброзе, являются пирфенидон , который снижает скорость снижения ФЖЕЛ в течение 1 года . Пирфенидон также уменьшал сокращение расстояний в тесте 6-минутной ходьбы, но не оказывал влияния на респираторные симптомы. ^[29] Второй агент — нинтеданиб , который действует как антифибротик, опосредованный ингибированием различных рецепторов тирозинкиназы (включая фактор роста тромбоцитов, фактор роста фибробластов и фактор роста эндотелия сосудов). ^[30] Рандомизированное клиническое исследование показало, что он уменьшает снижение функции легких и острые обострения. ^[31]
• Противовоспалительные средства имеют лишь ограниченный успех в уменьшении фиброзного процесса. Некоторые другие типы фиброза, такие как неспецифическая интерстициальная пневмония , могут поддаваться иммуносупрессивной терапии, такой как кортикостероиды . Однако только небольшая часть пациентов отвечает на лечение только кортикостероидами, поэтому можно использовать дополнительные иммунодепрессанты, такие как циклофосфамид , азатиоприн , метотрексат , пеницилламин и циклоспорин . Колхицин также использовался с ограниченным успехом. ^[3] Продолжаются испытания новых препаратов, таких как IFN-γ и микофенолата мофетил .
• Обострение гиперчувствительного пневмонита , менее тяжелой формы легочного фиброза, можно предотвратить, избегая контакта с возбудителем.

Прогноз

Легкое с терминальной стадией легочного фиброза на аутопсии

Гипоксия , вызванная фиброзом легких, может привести к легочной гипертензии , которая, в свою очередь, может привести к сердечной недостаточности правого желудочка . Гипоксию можно предотвратить с помощью добавок кислорода. ^[3]

Легочный фиброз может также привести к повышенному риску легочной эмболии , которую можно предотвратить с помощью антикоагулянтов . ^[3]

Эпидемиология

Во всем мире распространенность и заболеваемость фиброзом легких изучаются в США, Норвегии, Чехии, Греции, Великобритании, Финляндии и Турции, и только два исследования проведены в Японии и Тайване. Проблемы, связанные с отслеживанием эпидемиологии фиброза легких, связаны с тем, что в большинстве этих исследований у участников был диагностирован фиброз легких до этого исследования. Это снижает чувствительность диагностики, поэтому с учетом этого показатель варьируется от 0,7 на 100 000 на Тайване до 63,0 на 100 000 в США, а опубликованная заболеваемость варьируется от 0,6 на 100 000 человеко-лет до 17,4 на 100 000 человеко-лет. ^[32]

Средний возраст всех пациентов с легочным фиброзом составляет 65-70 лет, что делает возраст самостоятельным критерием. Редкость постановки диагноза человеку моложе 50 лет связана с тем, что стареющая дыхательная система становится гораздо более уязвимой к фиброзу и истощению стволовых клеток.

^{[33] [ нужно обновить ]}

Исходя из этих показателей, распространенность легочного фиброза в Соединенных Штатах может варьироваться от более чем 29 000 до почти 132 000, исходя из численности населения в 2000 году, которая составляла 18 лет и старше. Фактические цифры могут быть значительно выше из-за неправильного диагноза. Как правило, на момент постановки диагноза пациентам от сорока до пятидесяти лет, в то время как заболеваемость идиопатическим легочным фиброзом резко возрастает после пятидесяти лет. Однако потерю легочной функции обычно связывают со старостью, болезнями сердца или более распространенными заболеваниями легких. ^[37]

После пандемии COVID-19 рост смертности людей с фиброзом легких увеличился из-за быстрой потери легочной функции. Последствия COVID-19 включают большую группу пациентов как с фиброзом, так и с прогрессирующим поражением легких. Долгосрочные последующие исследования доказывают долгосрочное нарушение функции легких и рентгенологические отклонения, указывающие на легочный фиброз, у пациентов с сопутствующими заболеваниями легких. ^[38]

Наиболее частым и долгосрочным последствием у пациентов с COVID-19 является фиброз легких. Предполагается, что самые большие проблемы, связанные с легочным фиброзом и увеличением респираторного наблюдения после COVID-19, будут решены в ближайшем будущем. Наряду с увеличением продолжительности наблюдения за респираторными заболеваниями, пожилой возраст со сниженной функцией легких и/или ранее существовавшими сопутствующими заболеваниями, такими как диабет, сердечно-сосудистые заболевания, гипертония и ожирение, увеличивают риск последующего развития фиброзных изменений легких у выживших после Covid-19 с снижение толерантности к физической нагрузке. После того, как пациенты в этом исследовании определили, что у 40% пациентов после COVID-19 разовьется форма фиброза легких, а у 20% этих пациентов будут тяжелые случаи. ^[39]

Рекомендации

1. «Легочный фиброз». medlineplus.gov . Проверено 20 декабря 2019 г.
2. «Легочный фиброз - Симптомы и причины». Клиника Майо . Проверено 20 декабря 2019 г.
3. «Легочный фиброз». MedicineNet, Inc. Архивировано из оригинала 19 июля 2014 года . Проверено 26 июля 2014 г.
4. «Легочный фиброз - Диагностика и лечение - Клиника Мэйо». mayoclinic.org . Проверено 20 декабря 2019 г.
5. «Американское торакальное общество - Общая информация о легочном фиброзе». торакальный.org . Архивировано из оригинала 20 декабря 2019 года . Проверено 20 декабря 2019 г.
6. Ахмад Альхияри М, Ата Ф, Ислам Альгиззави М, Бинт И Билал А, Салих Абдулхади А, Юсуф З (31 декабря 2020 г.). «Фиброз после COVID-19, новое осложнение инфекции SARS-CoV-2». IDCases . 23 : e01041. doi :10.1016/j.idcr.2020.e01041. ISSN  2214-2509. ПМЦ 7785952 . ПМИД  33425682. 
7. MedlinePlus > Легочный фиброз. Архивировано 5 июля 2016 г. в Wayback Machine. Дата последнего обновления: 9 февраля 2010 г.
8. «Причины». Фонд Мэйо медицинского образования и исследований. Архивировано из оригинала 1 октября 2014 года . Проверено 26 июля 2014 г.
9. «Идиопатический легочный фиброз». Домашний справочник по генетике, Национальная медицинская библиотека США .
10. Хаббард Р., Купер М., Антониак М. и др. (2000). «Риск криптогенного фиброзирующего альвеолита у рабочих-металлистов». Ланцет . 355 (9202): 466–467. дои : 10.1016/S0140-6736(00)82017-6. PMID  10841131. S2CID  10418808.
11. Вехар С.Дж., Ядав Р., Мухопадхьяй С., Натани А., Толле Л.Б. (декабрь 2022 г.). «Интерстициальный фиброз, связанный с курением (SRIF) у пациентов с диффузным паренхиматозным заболеванием легких». Ам Дж. Клин Патол . 159 (2): 146–157. doi : 10.1093/ajcp/aqac144. ПМЦ 9891418 . ПМИД  36495281. 
12. «Не найдено - BIDMC» . bidmc.org . Архивировано из оригинала 16 марта 2014 года . Проверено 29 апреля 2018 г.
13. Гоэмере Н.Н., Грийм К., ван Хэл П.Т., ден Баккер М.А. (2008). «Нитрофурантоин-индуцированный легочный фиброз: отчет о случае». Представитель J Med Case . 2 : 169. дои : 10.1186/1752-1947-2-169 . ПМК 2408600 . ПМИД  18495029. 
14. «Осложнения». Фонд Мэйо медицинского образования и исследований. Архивировано из оригинала 4 июля 2014 года . Проверено 26 июля 2014 г.
15. Гросс Т.Дж., Ханнингхейк Г.В. (2001). «Идиопатический легочный фиброз». N Engl J Med . 345 (7): 517–525. дои : 10.1056/NEJMra003200. ПМК 2231521 . ПМИД  16928146. 
16. Уокер Дж., Куни М., Нортон С. (август 1989 г.). «Улучшение функции легких у больных хроническим параличом нижних конечностей после легочной терапии и эргометрии рук». Параплегия . 27 (4): 278–83. дои : 10.1038/sc.1989.42 . ПМИД  2780083.
17. Специальности электронной медицины > Пульмонология > Интерстициальные заболевания легких > Рестриктивные заболевания легких. Архивировано 5 марта 2010 г. в Wayback Machine Автор: Лалит К. Канапарти, доктор медицинских наук, Клаус-Дитер Лесснау, доктор медицинских наук, Сат Шарма, доктор медицинских наук. Обновлено: 27 июля 2009 г.
18. Сайто А., Хори М., Нагасе Т. (август 2018 г.). «Передача сигналов TGF-β в здоровье и заболеваниях легких». Международный журнал молекулярных наук . 19 (8): 2460. doi : 10.3390/ijms19082460 . ISSN  1422-0067. ПМК 6121238 . ПМИД  30127261. 
19. Ян Дж., Великофф М., Каналис Э., Горовиц Дж.К., Ким К.К. (15 апреля 2014 г.). «Активированные альвеолярные эпителиальные клетки инициируют фиброз посредством аутокринной и паракринной секреции фактора роста соединительной ткани». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 306 (8): L786–L796. дои : 10.1152/ajplung.00243.2013. ISSN  1040-0605. ПМЦ 3989723 . ПМИД  24508728. 
20. Шрамм Ф, Шефер Л, Выгречка М (январь 2022 г.). «Передача сигналов EGFR при фиброзе легких». Клетки . 11 (6): 986. doi : 10.3390/cells11060986 . ISSN  2073-4409. ПМЦ 8947373 . ПМИД  35326439. 
21. Ли К.Г., Гомер Р.Дж., Чжу З., Ланоне С., Ван X, Котелиански В., Шипли Дж.М., Готвальс П., Нобл П., Чен К., Старший РМ, Элиас Дж.А. (17 сентября 2001 г.). «Интерлейкин-13 индуцирует фиброз тканей путем избирательной стимуляции и активации трансформирующего фактора роста β1». Журнал экспериментальной медицины . 194 (6): 809–822. дои : 10.1084/jem.194.6.809. ISSN  0022-1007. ПМК 2195954 . ПМИД  11560996. 
22. Андрэ Дж., Галлини Р., Бетшольц С. (15 мая 2008 г.). «Роль тромбоцитарных факторов роста в физиологии и медицине». Гены и развитие . 22 (10): 1276–1312. дои : 10.1101/gad.1653708. ISSN  0890-9369. ПМЦ 2732412 . ПМИД  18483217. 
23. Лю Дж, Сяо Q, Сяо J, Ню С, Ли Ю, Чжан X, Чжоу Z, Шу G, Инь G (3 января 2022 г.). «Передача сигналов Wnt/β-катенина: функция, биологические механизмы и терапевтические возможности». Сигнальная трансдукция и таргетная терапия . 7 (1): 3. дои : 10.1038/s41392-021-00762-6. ISSN  2059-3635. ПМЦ 8724284 . ПМИД  34980884. 
24. Тодд Н.В., Лузина И.Г., Атамас СП (23 июля 2012 г.). «Молекулярные и клеточные механизмы фиброза легких». Фиброгенез и восстановление тканей . 5 (1): 11. дои : 10.1186/1755-1536-5-11 . ISSN  1755-1536. ПМЦ 3443459 . ПМИД  22824096. 
25. «Тесты и диагностика». Фонд Мэйо медицинского образования и исследований. Архивировано из оригинала 4 июля 2014 года . Проверено 26 июля 2014 г.
26. "spirXpert.com". Архивировано из оригинала 28 января 2010 года.
27. «Легочный фиброз». MedicineNet, Inc. Архивировано из оригинала 19 июля 2014 года . Проверено 26 июля 2014 г.
28. «Легочный фиброз - Диагностика и лечение - Клиника Мэйо». mayoclinic.org . Проверено 20 декабря 2019 г.
29. Кинг Т.Э. младший, Брэдфорд В.З., Кастро-Бернардини С. и др. (май 2014 г.). «Исследование 3-й фазы пирфенидона у пациентов с идиопатическим фиброзом легких» (PDF) . НЭМ . 370 (22): 2083–2092. дои : 10.1056/NEJMoa1402582. ПМИД  24836312.
30. Ришельди Л., Костабель Ю., Селман М. и др. (2011). «Эффективность ингибитора тирозинкиназы при идиопатическом фиброзе легких». N Engl J Med . 365 (12): 1079–1087. дои : 10.1056/nejmoa1103690 . ПМИД  21992121.
31. Ришельди Л., Дюбуа Р.М., Рагху Г. и др. (май 2014 г.). «Эффективность и безопасность нинтеданиба при идиопатическом фиброзе легких» (PDF) . N Engl J Med . 370 (22): 2071–2082. дои : 10.1056/NEJMoa1402584. hdl : 11365/974374 . ПМИД  24836310.
32. Лей Б (2013). «Эпидемиология идиопатического легочного фиброза». Клиническая эпидемиология . 5 : 483–492. дои : 10.2147/CLEP.S54815 . ПМЦ 3848422 . ПМИД  24348069. 
33. Васармиди Э., Цитура Э., Спандидос Д.А., Цанакис Н., Антониу К.М. (сентябрь 2020 г.). «Легочный фиброз после эпохи COVID-19 (обзор)». Экспериментальная и терапевтическая медицина . 20 (3): 2557–2560. дои : 10.3892/etm.2020.8980. ISSN  1792-0981. ПМК 7401793 . ПМИД  32765748. 
34. Рагу Г., Вейкер Д., Эдельсберг Дж., Брэдфорд В.З., Остер Г. Заболеваемость и распространенность идиопатического легочного фиброза. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:810-6.
35. Фернандес Перес Э.Р., Дэниелс CE, Шредер Д.Р., Сент-Совер Дж., Хартман Т.Е., Бартолмай Б.Дж., Йи ES, Рю Дж.Х. Заболеваемость, распространенность и клиническое течение идиопатического фиброза легких: популяционное исследование. Грудь. Январь 2010 г.; 137: 129-37.
36. Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Собоня RE. Эпидемиология интерстициальных заболеваний легких. Am J Respir Crit Care Med. Октябрь 1994 г.; 150 (4): 967-72. цитируется Майклсоном Дж. Э., Агуайо С. М., Романом Дж. Идиопатический легочный фиброз: практический подход к диагностике и лечению. Грудь. Сентябрь 2000 г.; 118: 788-94.
37. [39]
38. [40]
39. [41]