stringtranslate.com

Теломераза

Каталитическая субъединица теломеразы Tribolium castaneum , TERT, связанная с предполагаемой матрицей РНК и теломерной ДНК (PDB 3KYL)
Концептуальная диаграмма, показывающая белковый компонент теломеразы (TERT) серым цветом и компонент РНК (TR) желтым цветом.

Теломераза , также называемая терминальной трансферазой , [1] представляет собой рибонуклеопротеин , который добавляет видозависимую последовательность теломерных повторов к 3'- концу теломер . Теломера — это область повторяющихся последовательностей на каждом конце хромосом большинства эукариот . Теломеры защищают конец хромосомы от повреждения ДНК или от слияния с соседними хромосомами. У плодовой мушки Drosophila melanogaster отсутствует теломераза, но вместо этого она использует ретротранспозоны для поддержания теломер. [2]

Теломераза представляет собой фермент обратной транскриптазы , который несет собственную молекулу РНК (например, с последовательностью 3'- CCCA AUCCC - 5' у Trypanosoma brucei ) [3] , которая используется в качестве матрицы при удлинении теломер. Теломераза активна в гаметах и ​​большинстве раковых клеток, но обычно отсутствует в большинстве соматических клеток .

История

Существование компенсаторного механизма укорочения теломер впервые было обнаружено советским биологом Алексеем Оловниковым в 1973 году [4] , который также предложил теломерную гипотезу старения и связь теломер с раком и, возможно, некоторыми нейродегенеративными заболеваниями. [5]

Теломераза у инфузорий Tetrahymena была открыта Кэрол В. Грейдер и Элизабет Блэкберн в 1984 году. [6] Вместе с Джеком В. Шостаком Грейдер и Блэкберн были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 2009 года за свое открытие. [7] Позже о крио-ЭМ- структуре теломеразы впервые было сообщено у T. thermophila , а несколько лет спустя за ней последовала крио-ЭМ-структура теломеразы у людей. [8]

Роль теломер и теломеразы в клеточном старении и раке была установлена ​​учеными биотехнологической компании Geron путем клонирования РНК и каталитических компонентов теломеразы человека [9] и разработки метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) на основе анализа теломеразной активности. называемый анализом TRAP, который исследует активность теломеразы при нескольких типах рака. [10]

Структуры теломераз человека и тетрахимены , полученные с помощью электронной микроскопии с отрицательным окрашиванием (ЭМ) , были охарактеризованы в 2013 году. [11] [12] Два года спустя была определена первая криоэлектронная микроскопия ( крио-ЭМ ) структура теломеразного голофермента ( Тетрахимена ). [13] В 2018 году структура теломеразы человека была определена с помощью крио-ЭМ учеными Калифорнийского университета в Беркли. [14]

Структура теломеразы человека

Молекулярный состав теломеразного комплекса человека был определен Скоттом Коэном и его командой из Детского медицинского научно-исследовательского института (Сидней, Австралия) и состоит из двух молекул : обратной транскриптазы теломеразы человека (TERT), компонента теломеразной РНК (TR или TERC), и дискерин (DKC1). [15] Гены субъединиц теломеразы, к которым относятся TERT, [16] TERC, [17] DKC1 [18] и TEP1, [19] расположены на разных хромосомах. Ген человека TERT (hTERT) транслируется в белок , состоящий из 1132 аминокислот . [20] Полипептид TERT складывается (и несет) TERC, некодирующую РНК (длиной 451 нуклеотид ). TERT имеет структуру «рукавицы», которая позволяет ему обволакивать хромосому, добавляя одноцепочечные повторы теломер.

TERT — это обратная транскриптаза , представляющая собой класс ферментов, создающих одноцепочечную ДНК с использованием одноцепочечной РНК в качестве матрицы.

Изображение, показывающее, как теломераза постепенно удлиняет кончики теломер.

Белок состоит из четырех консервативных доменов (РНК-связывающий домен (TRBD), пальцы, ладонь и большой палец), организованных в кольцевую конфигурацию «правой руки», которая имеет общие черты с ретровирусными обратными транскриптазами, вирусными РНК-репликазами и ДНК бактериофага B-семейства. полимеразы. [21] [22]

Белки TERT многих эукариот были секвенированы. [23]

Механизм

Белок шелтерина TPP1 одновременно необходим и достаточен для привлечения фермента теломеразы к теломерам и является единственным белком шелтерина, находящимся в прямом контакте с теломеразой . [24]

Используя TERC, TERT может добавить повторяющуюся последовательность из шести нуклеотидов 5'- T TA G GG (у позвоночных; последовательность отличается у других организмов) к 3'-цепи хромосом. Эти повторы TTAGGG (с их различными партнерами по связыванию белков) называются теломерами. Матричной областью TERC является 3'-CAAUCCCAAUC-5'. [25]

Теломераза может связывать первые несколько нуклеотидов матрицы с последней последовательностью теломер на хромосоме, добавлять новую последовательность теломерного повтора (5'-GGTTAG-3'), отпускать, перестраивать новый 3'-конец теломеры к матрице. и повторите процесс. Теломераза обращает вспять укорочение теломер .

Клинические последствия

Старение

Теломераза восстанавливает короткие участки ДНК, известные как теломеры , которые в противном случае укорачиваются после повторного деления клетки посредством митоза .

В нормальных обстоятельствах, когда теломераза отсутствует, если клетка делится рекурсивно, в какой-то момент потомство достигает предела Хейфлика [26] , который, как полагают, составляет от 50 до 70 клеточных делений. На пределе клетки стареют и деление клеток прекращается. [27] Теломераза позволяет каждому потомку заменить потерянный кусочек ДНК, позволяя клеточной линии делиться, не достигая предела. Тот же самый неограниченный рост является особенностью ракового роста . [28]

Эмбриональные стволовые клетки экспрессируют теломеразу, которая позволяет им многократно делиться и формировать особь. У взрослых теломераза высоко экспрессируется только в клетках, которым необходимо регулярно делиться, особенно в мужских сперматозоидах [29] , но также и в эпидермальных клетках [30] в активированных Т-клетках [ 31] и В-клеточных [32] лимфоцитах , например а также в некоторых взрослых стволовых клетках , но в подавляющем большинстве случаев соматические клетки не экспрессируют теломеразу. [33]

Сравнительное биологическое исследование теломер млекопитающих показало, что длина теломер некоторых видов млекопитающих коррелирует скорее с продолжительностью жизни, а не напрямую, и пришло к выводу, что вклад длины теломер в продолжительность жизни не выяснен. [34] Укорочение теломер не происходит с возрастом в некоторых постмитотических тканях, например, в мозге крыс. [35] У людей длина теломер скелетных мышц остается стабильной в возрасте от 23 до 74 лет. [36] В скелетных мышцах павиана, которые состоят из полностью дифференцированных постмитотических клеток, менее 3% миоядер содержат поврежденные теломеры, и этот процент не увеличивается с возрастом. [37] Таким образом, укорочение теломер, по-видимому, не является основным фактором старения дифференцированных клеток головного мозга или скелетных мышц. В печени человека холангиоциты и гепатоциты не обнаруживают возрастного укорочения теломер. [38] Другое исследование обнаружило мало доказательств того, что у людей длина теломер является важным биомаркером нормального старения в отношении важных когнитивных и физических способностей. [39]

Некоторые эксперименты подняли вопросы о том, можно ли использовать теломеразу в качестве терапии против старения , а именно тот факт, что мыши с повышенным уровнем теломеразы имеют более высокую заболеваемость раком и, следовательно, не живут дольше. [40] С другой стороны, одно исследование показало, что активация теломеразы у устойчивых к раку мышей за счет сверхэкспрессии ее каталитической субъединицы продлевает продолжительность жизни. [41] Исследование показало, что долгоживущие субъекты унаследовали гиперактивную версию теломеразы. [42]

Преждевременное старение

Синдромы преждевременного старения, в том числе синдром Вернера , прогерия , атаксия-телеангиэктазия , атаксия-телеангиэктазия, синдром Блума , анемия Фанкони и синдром разрушения Неймегена, связаны с короткими теломерами. [43] Однако все гены, мутировавшие при этих заболеваниях, играют роль в восстановлении повреждений ДНК , а повышенное повреждение ДНК само по себе может быть фактором преждевременного старения (см. Теорию старения, связанную с повреждением ДНК ). Дополнительная роль в поддержании длины теломер является активной областью исследований.

Рак

In vitro, когда клетки приближаются к пределу Хейфлика , время старения можно продлить за счет инактивации белков- супрессоров опухоли p53 и белка ретинобластомы (pRb). [44] Клетки , подвергшиеся таким изменениям, в конечном итоге подвергаются событию, называемому «кризисом», когда большинство клеток в культуре погибают. Иногда клетка не перестает делиться, даже достигнув кризиса. В типичной ситуации теломеры укорачиваются [45] и целостность хромосом снижается с каждым последующим делением клетки. Открытые концы хромосом интерпретируются как двухцепочечные разрывы (DSB) в ДНК; такие повреждения обычно устраняются путем повторного соединения сломанных концов. Когда клетка делает это из-за укорочения теломер, концы разных хромосом могут прикрепляться друг к другу. Это решает проблему нехватки теломер, но во время анафазы клеточного деления слитые хромосомы случайным образом разрываются, вызывая множество мутаций и хромосомных аномалий. По мере продолжения этого процесса геном клетки становится нестабильным. В конце концов, либо хромосомам клетки наносится фатальный ущерб (их убивают посредством апоптоза ), либо возникает дополнительная мутация, активирующая теломеразу. [44]

При активации теломеразы некоторые типы клеток и их потомки становятся бессмертными (обходят предел Хейфлика ), что позволяет избежать гибели клеток до тех пор, пока соблюдаются условия для их дупликации. Многие раковые клетки считаются «бессмертными», поскольку активность теломеразы позволяет им жить намного дольше, чем любым другим соматическим клеткам, что в сочетании с неконтролируемой пролиферацией клеток [46] является причиной того, что они могут образовывать опухоли . Хорошим примером бессмертных раковых клеток являются клетки HeLa , которые с 1951 года используются в лабораториях в качестве модельной клеточной линии .

Хотя этот метод моделирования рака человека в культуре клеток эффективен и уже много лет используется учеными, он также очень неточен. Точные изменения, которые позволяют образовывать туморогенные клоны в описанном выше эксперименте, не ясны. Ученые ответили на этот вопрос путем последовательного введения множественных мутаций, присутствующих при различных видах рака человека. Это привело к идентификации комбинаций мутаций, которые образуют онкогенные клетки в различных типах клеток. Хотя комбинация варьируется в зависимости от типа клеток, во всех случаях необходимы следующие изменения: активация TERT, потеря функции пути p53, потеря функции пути pRb, активация протоонкогенов Ras или myc и аберрация протеинфосфатазы PP2A . [47] Другими словами, клетка имеет активированную теломеразу, исключающую процесс смерти из-за нестабильности или потери хромосом, отсутствие путей индукции апоптоза и продолжающуюся активацию митоза .

Эта модель рака в культуре клеток точно описывает роль теломеразы в реальных опухолях человека. Активация теломеразы наблюдалась примерно в 90% всех опухолей человека, что позволяет предположить, что бессмертие, обеспечиваемое теломеразой, играет ключевую роль в развитии рака. Из опухолей без активации TERT [49] большинство используют отдельный путь поддержания длины теломер, называемый альтернативным удлинением теломер (ALT). [50] Точный механизм поддержания теломер в пути АЛТ неясен, но, вероятно, включает в себя множественные события рекомбинации на теломерах.

Элизабет Блэкберн и др. , выявили активацию 70 генов, известных или подозреваемых в росте и распространении рака по организму, а также активацию гликолиза , который позволяет раковым клеткам быстро использовать сахар для ускорения запрограммированной скорости роста (примерно скорости роста плода). [51]

Подходы к контролю теломеразы и теломер для терапии рака включают генную терапию , иммунотерапию , низкомолекулярные ингибиторы и ингибиторы сигнальных путей. [52]

Наркотики

Способность поддерживать функциональные теломеры может быть одним из механизмов, который позволяет раковым клеткам расти in vitro на протяжении десятилетий. [53] Активность теломеразы необходима для сохранения многих типов рака и неактивна в соматических клетках , что создает возможность того, что ингибирование теломеразы может избирательно подавлять рост раковых клеток с минимальными побочными эффектами. [54] Если лекарство может ингибировать теломеразу в раковых клетках, теломеры последующих поколений будут постепенно укорачиваться, ограничивая рост опухоли. [55]

Теломераза является хорошим биомаркером для выявления рака, поскольку большинство раковых клеток человека экспрессируют ее в высоких уровнях. Активность теломеразы можно определить по ее каталитическому белковому домену ( hTERT ). Это [ уточняет ] этап, ограничивающий скорость теломеразной активности. Это связано со многими типами рака. Различные раковые клетки и фибробласты , трансформированные кДНК hTERT , обладают высокой теломеразной активностью, тогда как соматические клетки ее не имеют. Клетки, показавшие положительный результат на hTERT, имеют положительные ядерные сигналы. Эпителиальная ткань стволовых клеток и ее ранние дочерние клетки являются единственными нераковыми клетками, в которых можно обнаружить hTERT. Поскольку экспрессия hTERT зависит только от количества опухолевых клеток в образце, количество hTERT указывает на тяжесть рака. [56]

Экспрессию hTERT также можно использовать для отличия доброкачественных опухолей от злокачественных . Злокачественные опухоли имеют более высокую экспрессию hTERT, чем доброкачественные опухоли. Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией в реальном времени (ОТ-ПЦР), позволяющая количественно оценить экспрессию hTERT в различных образцах опухолей, подтвердила эту различную экспрессию. [57]

Рисунок 4:A) Опухолевые клетки, экспрессирующие hTERT, будут активно расщеплять часть белка и процесс презентации. Затем главный комплекс гистосовместимости 1 (MHC1) может представлять эпитот hTERT. CD8-Т-клетки, которые имеют антигенспецифические Т-клеточные рецепторы против hTERT, затем связываются с представленным эпитотом. Б) В результате антигенного связывания Т-клетки выделяют цитотоксины, которые могут быть поглощены пораженной клеткой. В) Эти цитотоксины индуцируют множество протеаз и приводят к апоптозу (или гибели клеток).

Отсутствие теломеразы не влияет на рост клеток до тех пор, пока теломеры не станут достаточно короткими, чтобы заставить клетки «умирать или останавливаться в росте». Однако одного лишь ингибирования теломеразы недостаточно для уничтожения крупных опухолей. Его необходимо сочетать с хирургическим вмешательством, лучевой терапией , химиотерапией или иммунотерапией. [56]

Клетки могут уменьшать длину своих теломер всего на 50-252 пары оснований за одно деление клетки, что может привести к длительной лаг-фазе . [58] [59]

Активатор теломеразы ТА-65 коммерчески доступен и, как утверждается, замедляет старение и обеспечивает облегчение при некоторых болезненных состояниях. [60] [61] [62] [63] [64] Этот препарат содержит молекулу под названием циклоастрагенол, полученную из бобового растения Astragalus membranaceus. Было обнаружено, что несколько других соединений повышают активность теломеразы: экстракт центеллы азиатской в ​​8,8 раза, олеаноловая кислота  в 5,9 раза, экстракт астрагала в 4,3 раза, TA-65 в 2,2 раза и маслиновая кислота  в 2 раза. [65]

Иммунотерапия

Иммунотерапия успешно лечит некоторые виды рака, например меланому . Это лечение включает в себя манипулирование иммунной системой человека для уничтожения раковых клеток. У людей есть два основных лимфоцита , идентифицирующих антиген : CD8 + цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) и CD4 + хелперные Т-лимфоциты , которые могут разрушать клетки. Рецепторы антигена на CTL могут связываться с цепью из 9-10 аминокислот , которая представлена ​​главным комплексом гистосовместимости (MHC), как показано на рисунке 4. HTERT является потенциальным антигеном-мишенью. Иммунотаргетинг должен приводить к относительно небольшому количеству побочных эффектов, поскольку экспрессия hTERT связана только с теломеразой и не является существенной почти во всех соматических клетках. [66] GV1001 использует этот путь. [52] Экспериментальные лекарства и вакцины , нацеленные на активную теломеразу, были протестированы на моделях мышей , и начались клинические испытания . Один препарат, иметелстат , клинически исследуется как средство воздействия на теломеразу в раковых клетках. [67] Большинство вредных эффектов теломеразы, связанных с раком, зависят от интактной матрицы РНК. Раковые стволовые клетки , использующие альтернативный метод поддержания теломер, по-прежнему погибают, когда матрица теломеразной РНК блокируется или повреждается.

Теломераза Вакцины

Разработаны две теломеразные вакцины: GRNVAC1 и GV1001. GRNVAC1 изолирует дендритные клетки и РНК, кодирующую белок теломеразу, и возвращает их пациенту для образования цитотоксических Т-клеток, которые убивают теломераза-активные клетки. GV1001 представляет собой пептид активного центра hTERT и распознается иммунной системой, которая реагирует, убивая теломераза-активные клетки. [52]

Направленный апоптоз

Рисунок 5: A) Теломеразная РНК человека (hTR) присутствует в клетке и может быть нацелена. Б) 2-5 анти-hTR олигонуклеотидов представляют собой специализированный антисмысловой олигонуклеотид, способный связываться с теломеразной РНК. C) После связывания 2-5 анти-hTR олигонуклеотид рекрутируют РНКазу L в последовательность. После рекрутирования РНКаза L создает однократное расщепление РНК (D) и вызывает диссоциацию последовательности РНК.

Другой независимый подход заключается в использовании олигоаденилированных анти-теломеразных антисмысловых олигонуклеотидов и рибозимов для нацеливания на теломеразную РНК, уменьшения диссоциации и апоптоза (рис. 5). Быстрая индукция апоптоза посредством антисмыслового связывания может быть хорошей альтернативой более медленному укорочению теломер. [58]

Малая интерферирующая РНК (миРНК)

siRNA представляют собой небольшие молекулы РНК, которые вызывают специфическую деградацию других РНК. Лечение миРНК может действовать аналогично традиционной генной терапии , разрушая продукты мРНК определенных генов и, следовательно, предотвращая экспрессию этих генов. Исследование 2012 года показало, что нацеливание на TERC с помощью миРНК снижает активность теломеразы более чем на 50% и приводит к снижению жизнеспособности иммортализованных раковых клеток. [68] Лечение как миРНК, так и радиацией вызывало большее уменьшение размера опухоли у мышей, чем лечение только радиацией, что позволяет предположить, что нацеливание на теломеразу может быть способом повышения эффективности радиации в лечении радиационно-резистентных опухолей.

Болезни сердца, диабет и качество жизни

Блэкберн также обнаружил, что у матерей, ухаживающих за очень больными детьми, теломеры короче, когда они сообщают, что их эмоциональный стресс достигает максимума, и что теломераза активна в месте закупорки ткани коронарной артерии , что, возможно, ускоряет сердечные приступы.

В 2009 году было показано, что активность теломеразы значительно увеличивается после психологического стресса . По всей выборке пациентов активность теломеразы в мононуклеарных клетках периферической крови увеличилась на 18% через час после окончания стресса. [69]

Исследование 2010 года показало, что после трехмесячного медитационного ретрита у участников наблюдалась «значительно более высокая» теломеразная активность, чем у контрольной группы. [70]

Дефицит теломеразы связан с сахарным диабетом и нарушением секреции инсулина у мышей из-за потери клеток поджелудочной железы, продуцирующих инсулин . [71]

Редкие болезни человека

В 2005 году мутации в TERT были вовлечены в предрасположенность пациентов к апластической анемии , заболеванию, при котором костный мозг не может производить клетки крови. [72]

Синдром крика дю чата (CdCS) — сложное заболевание, связанное с потерей дистальной части короткого плеча 5-й хромосомы . TERT расположен в удаленной области, и потеря одной копии TERT была предложена как причина или способствующий фактор этого заболевания. [73]

Врожденный дискератоз (ВД) — заболевание костного мозга , которое может быть вызвано некоторыми мутациями субъединиц теломеразы. [74] При ДК около 35% случаев являются Х-сцепленными - рецессивными по локусу DKC1 [75] и 5% случаев - аутосомно -доминантными по локусам TERT [76] и TERC [77] .

У пациентов с ДК наблюдается тяжелая недостаточность костного мозга, проявляющаяся аномальной пигментацией кожи , лейкоплакией (белым утолщением слизистой оболочки полости рта) и дистрофией ногтей , а также множеством других симптомов. Лица с мутациями TERC или DKC1 имеют более короткие теломеры и дефектную теломеразную активность in vitro по сравнению с другими людьми того же возраста. [78]

В одной семье аутосомно-доминантный ДК был связан с гетерозиготной мутацией TERT. [5] У этих пациентов также наблюдалась повышенная скорость укорочения теломер и генетическое предвосхищение (т.е. фенотип DC ухудшался с каждым поколением).

Варианты сращивания TERT

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Что такое теломеры и теломераза?». Архивировано из оригинала 30 мая 2014 г. Проверено 30 мая 2014 г.
  2. ^ Пардью М.Л., ДеБарише П.Г. (2011). «Ретротранспозоны, поддерживающие концы хромосом». ПНАС . 108 (51): 20317–24. дои : 10.1073/pnas.1100278108 . ПМК 3251079 . ПМИД  21821789. 
  3. ^ Кано М.И., Дунган Дж.М., Агабиан Н., Блэкберн Э.Х. (март 1999 г.). «Теломераза в кинетопластидных паразитических простейших». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (7): 3616–21. Бибкод : 1999PNAS...96.3616C. дои : 10.1073/pnas.96.7.3616 . ПМК 22343 . ПМИД  10097086. 
  4. ^ Оловников А.М. (сентябрь 1973 г.). «Теория маргинотомии. Неполное копирование матричного края при ферментативном синтезе полинуклеотидов и биологическое значение этого явления». Журнал теоретической биологии . 41 (1): 181–90. Бибкод : 1973JThBi..41..181O. дои : 10.1016/0022-5193(73)90198-7. ПМИД  4754905.
  5. ^ ab Арманиос М, Чен Дж.Л., Чанг Ю.П., Бродский Р.А., Хокинс А., Гриффин К.А., Эшлеман Дж.Р., Коэн А.Р., Чакраварти А., Хамош А., Грейдер К.В. (ноябрь 2005 г.). «Гаплонедостаточность обратной транскриптазы теломеразы приводит к ожиданию врожденного аутосомно-доминантного дискератоза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (44): 15960–4. Бибкод : 2005PNAS..10215960A. дои : 10.1073/pnas.0508124102 . ПМК 1276104 . ПМИД  16247010. 
  6. ^ Грейдер CW, Блэкберн EH (декабрь 1985 г.). «Идентификация специфической активности терминальной трансферазы теломер в экстрактах тетрахимены». Клетка . 43 (2, часть 1): 405–13. дои : 10.1016/0092-8674(85)90170-9 . ПМИД  3907856.
  7. ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2009 г.». Нобелевский фонд. 05.10.2009 . Проверено 23 октября 2010 г.
  8. ^ Ван Ю, Сушак Л, Фейгон Дж (2019). «Структурная биология теломеразы». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 11 (12): а032383. doi : 10.1101/cshperspect.a032383. ПМК 6886448 . ПМИД  31451513. 
  9. ^ Фэн Дж., Фанк В.Д., Ван С.С., Вайнрих С.Л., Авилион А.А., Чиу К.П., Адамс Р.Р., Чанг Э., Олсопп Р.К., Ю Дж. (сентябрь 1995 г.). «РНК-компонент теломеразы человека». Наука . 269 ​​(5228): 1236–41. Бибкод : 1995Sci...269.1236F. дои : 10.1126/science.7544491. PMID  7544491. S2CID  9440710.
  10. ^ Ким Н.В., Пятишек М.А., Проуз К.Р., Харли CB, Вест МД, Хо П.Л., Ковьелло Г.М., Райт В.Е., Вайнрих С.Л., Шей Дж.В. (декабрь 1994 г.). «Специфическая связь активности теломеразы человека с бессмертными клетками и раком». Наука . 266 (5193): 2011–5. Бибкод : 1994Наука...266.2011К. дои : 10.1126/science.7605428. PMID  7605428. S2CID  11965342.
  11. ^ Зауэрвальд А., Сандин С., Кристофари Г., Шерес Ш., Лингнер Дж., Родос Д. (апрель 2013 г.). «Структура активной димерной теломеразы человека». Структурная и молекулярная биология природы . 20 (4): 454–60. дои : 10.1038/nsmb.2530. ПМЦ 3785136 . ПМИД  23474713. 
  12. ^ Цзян Дж., Миракко Э.Дж., Хун К., Эккерт Б., Чан Х., Кэш Д.Д., Мин Б., Чжоу Чж., Коллинз К., Фейгон Дж. (апрель 2013 г.). «Архитектура голофермента теломеразы тетрахимены». Природа . 496 (7444): 187–92. Бибкод : 2013Natur.496..187J. дои : 10.1038/nature12062. ПМЦ 3817743 . ПМИД  23552895. 
  13. ↑ Цзян Дж., Чан Х., Кэш Д.Д., Миракко Э.Дж., Огорзалек Лу Р.Р., Аптон Х.Э., Касцио Д., О'Брайен Джонсон Р., Коллинз К., Лу Дж.А., Чжоу Чж., Фейгон Дж. (октябрь 2015 г.). «Структура теломеразы Tetrahymena раскрывает ранее неизвестные субъединицы, функции и взаимодействия». Наука . 350 (6260): ааб4070. doi : 10.1126/science.aab4070. ПМЦ 4687456 . ПМИД  26472759. 
  14. ^ Нгуен Т.Х., Там Дж., Ву РА, Гребер Б.Дж., Тосо Д., Ногалес Э., Коллинз К. (май 2018 г.). «Крио-ЭМ структура связанного с субстратом голофермента теломеразы человека». Природа . 557 (7704): 190–195. Бибкод : 2018Natur.557..190N. дои : 10.1038/s41586-018-0062-x. ПМК 6223129 . ПМИД  29695869. 
  15. ^ Коэн С., Грэм М., Ловреч Г., Бач Н., Робинсон П., Реддел Р. (2007). «Белковый состав каталитически активной теломеразы человека из иммортализованных клеток». Наука . 315 (5820): 1850–3. Бибкод : 2007Sci...315.1850C. дои : 10.1126/science.1138596. PMID  17395830. S2CID  36658925.
  16. ^ «База данных HGNC названий генов человека - Комитет по номенклатуре генов HUGO» . сайт Genenames.org .
  17. ^ HGNC - TERC. Архивировано 27 сентября 2013 г. в Wayback Machine.
  18. ^ HGNC - DKC1
  19. ^ HGNC - ТЭП1
  20. ^ NCBI - изоформа 1 обратной транскриптазы теломеразы
  21. ^ Гиллис А.Дж., Шуллер А.П., Скордалакес Э. Структура каталитической субъединицы теломеразы Tribolium castaneum TERT. Природа. 2 октября 2008 г.; 455 (7213): 633-7
  22. ^ Митчелл М., Гиллис А., Футахаши М., Фудзивара Х., Скордалакс Э. Структурная основа связывания каталитической субъединицы теломеразы TERT с матрицей РНК и теломерной ДНК. Nat Struct Мол Биол. 17 апреля 2010 г. (4): 513-8
  23. ^ NCBI - обратная транскриптаза теломеразы
  24. ^ Гриль С., Нандакумар Дж. (2021). «Молекулярные механизмы нарушений биологии теломер». Журнал биологической химии . 296 : 100064. doi : 10.1074/jbc.REV120.014017 . ПМЦ 7948428 . ПМИД  33482595. 
  25. ^ Гавори Г., Фэрроу М., Баласубраманиан С. (октябрь 2002 г.). «Требования к минимальной длине домена выравнивания теломеразной РНК человека для поддержания каталитической активности in vitro». Нуклеиновые кислоты Рез . 30 (20): 4470–80. дои : 10.1093/nar/gkf575. ПМЦ 137139 . ПМИД  12384594. 
  26. ^ Хейфлик Л., Мурхед PS (1961). «Серийное культивирование штаммов диплоидных клеток человека». Exp Cell Res . 25 (3): 585–621. дои : 10.1016/0014-4827(61)90192-6. ПМИД  13905658.
  27. ^ Сигел, Л. (2013). Теломеры — ключ к старению и раку? Архивировано 1 декабря 2013 г. в Wayback Machine Университета Юты. Проверено 30 сентября 2013 г.
  28. ^ Ханахан Д., Вайнберг Р.А. (март 2011 г.). «Признаки рака: следующее поколение». Клетка . 144 (5): 646–74. дои : 10.1016/j.cell.2011.02.013 . ПМИД  21376230.
  29. ↑ Fice HE, Robaire B (июль 2019 г.). «Динамика теломер на протяжении сперматогенеза». Гены . 10 (7): 525. doi : 10.3390/genes10070525 . ПМЦ 6678359 . ПМИД  31336906. 
  30. ^ Херле-Бахор С., Букамп П. (июнь 1996 г.). «Теломеразная активность в регенеративном базальном слое эпидермиса кожи человека, а также в бессмертных и карциномных кератиноцитах кожи». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (13): 6476–6481. Бибкод : 1996PNAS...93.6476H. дои : 10.1073/pnas.93.13.6476 . ПМК 39048 . ПМИД  8692840. 
  31. ^ Барсов Е.В. (март 2011). «Теломераза и первичные Т-клетки: биология и иммортализация для адоптивной иммунотерапии». Иммунотерапия . 3 (3): 407–421. дои : 10.2217/imt.10.107. ПМК 3120014 . ПМИД  21395382. 
  32. ^ Бугель С., Рено С., Брауншвейг Р., Лукинов Д., Морс Х.К., Босман Ф.Т. и др. (январь 2010 г.). «PAX5 активирует транскрипцию гена обратной транскриптазы теломеразы человека в В-клетках». Журнал патологии . 220 (1): 87–96. doi : 10.1002/путь.2620. ПМЦ 3422366 . ПМИД  19806612. 
  33. ^ Конг Ю.С., Райт М.Е., Шей Дж.В. (сентябрь 2002 г.). «Теломераза человека и ее регуляция». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 66 (3): 407–25, оглавление. дои :10.1128/MMBR.66.3.407-425.2002. ПМК 120798 . ПМИД  12208997. 
  34. ^ Гомес Н.М., Райдер О.А., Хоук М.Л., Чартер С.Дж., Уокер В., Форсайт Н.Р., Остад С.Н., Вендитти С., Пейджел М., Шэй Дж.В., Райт WE (октябрь 2011 г.). «Сравнительная биология теломер млекопитающих: гипотезы о наследственных состояниях и роли теломер в определении долголетия». Стареющая клетка . 10 (5): 761–8. дои : 10.1111/j.1474-9726.2011.00718.x. ПМЦ 3387546 . ПМИД  21518243. 
  35. ^ Шериф Х, Тарри Дж.Л., Озанн С.Э., Хейлз CN (март 2003 г.). «Старение и теломеры: исследование укорочения теломер в зависимости от органа и пола». Исследования нуклеиновых кислот . 31 (5): 1576–83. дои : 10.1093/nar/gkg208. ПМК 149817 . ПМИД  12595567. 
  36. ^ Рено В., Торнелл Л.Е., Эрикссон П.О., Батлер-Браун Дж., Мули В., Торн Л.Е. (декабрь 2002 г.). «Регенеративный потенциал скелетных мышц человека при старении». Стареющая клетка . 1 (2): 132–9. дои : 10.1046/j.1474-9728.2002.00017.x . ПМИД  12882343.
  37. ^ Джейяпалан Дж.К., Феррейра М., Седиви Дж.М., Хербиг У. (январь 2007 г.). «Накопление стареющих клеток в митотической ткани стареющих приматов». Механизмы старения и развития . 128 (1): 36–44. дои : 10.1016/j.mad.2006.11.008. ПМЦ 3654105 . ПМИД  17116315. 
  38. ^ Верма С., Тахтацис П., Пенрин-Лоу С., Скарпини С., Юрк Д., Фон Зглиницки Т., Коулман Н., Александр Г.Дж. (октябрь 2012 г.). «Устойчивая длина теломер в гепатоцитах и ​​холангиоцитах с возрастом в нормальной печени». Гепатология . 56 (4): 1510–20. дои : 10.1002/hep.25787 . PMID  22504828. S2CID  25965027.
  39. ^ Харрис С.Э., Мартин-Руис С., фон Зглиницки Т., Старр Дж.М., Дири И.Дж. (июль 2012 г.). «Длина теломер и биомаркеры старения у 70-летних: когорта рождения Лотиана, 1936 г.». Нейробиология старения . 33 (7): 1486.e3–8. doi :10.1016/j.neurobiolaging.2010.11.013. PMID  21194798. S2CID  10309423.
  40. ^ де Магальяйнс JP, Туссен О (2004). «Теломеры и теломераза: современный источник молодости?». Омоложение Рес . 7 (2): 126–33. CiteSeerX 10.1.1.318.8027 . дои : 10.1089/1549168041553044. ПМИД  15312299. 
  41. ^ Томас-Лоба А, Флорес I, Фернандес-Маркос П.Дж., Каюэла М.Л., Маравер А, Техера А, Боррас С, Матеу А, Клатт П., Флорес Х.М., Винья Дж., Серрано М., Бласко М.А. (ноябрь 2008 г.). «Теломеразная обратная транскриптаза задерживает старение у мышей, устойчивых к раку». Клетка . 135 (4): 609–22. дои : 10.1016/j.cell.2008.09.034 . PMID  19013273. S2CID  14753825.
  42. ^ Ацмон Г., Чо М., Коутон Р.М., Будагов Т., Кац М., Ян X, Сигел Г., Бергман А., Хаффман Д.М., Шехтер С.Б., Райт В.Е., Шэй Дж.В., Барзилай Н., Говиндараджу Д.Р., Су Ю (январь 2010 г.). «Генетические вариации теломеразы человека связаны с длиной теломер у долгожителей ашкенази». Учеб. Натл. акад. наук. США . 107 (Приложение 1): 1710–7. дои : 10.1073/pnas.0906191106 . ПМЦ 2868292 . ПМИД  19915151. 
    • Краткое содержание: «Найден один ключ к жизни до 100 лет». ЖиваяНаука . 12 ноября 2009 г.
  43. ^ Бласко, Массачусетс (август 2005 г.). «Теломеры и болезни человека: старение, рак и не только». Обзоры природы. Генетика . 6 (8): 611–22. дои : 10.1038/nrg1656. PMID  16136653. S2CID  14828121.
  44. ^ ab Akincilar SC, Унал Б, Тергаонкар V (апрель 2016 г.). «Реактивация теломеразы при раке». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (8): 1659–1670. дои : 10.1007/s00018-016-2146-9. ПМЦ 4805692 . ПМИД  26846696. 
  45. ^ Склот Р (2010). Бессмертная жизнь Генриетты Лакс. Нью-Йорк: Бродвейские книги в мягкой обложке. стр. 216, 217. ISBN. 978-1-4000-5218-9.
  46. ^ Доктор Тодд Хеннесси, Университет Буффало, 2016 г.
  47. ^ Греч Г., Бальдаккино С., Салиба С., Гриксти М.П., ​​Гаучи Р., Петрони В. и др. (сентябрь 2016 г.). «Дерегуляция протеинфосфатазы 2A, PP2A при раке: сложность и варианты лечения». Биология опухолей . 37 (9): 11691–11700. дои : 10.1007/s13277-016-5145-4. PMID  27444275. S2CID  24784814.
  48. ^ Шей Дж.В., Баккетти С. (апрель 1997 г.). «Обзор активности теломеразы при раке человека». Европейский журнал рака . 33 (5): 787–91. дои : 10.1016/S0959-8049(97)00062-2. ПМИД  9282118.
  49. ^ Брайан Т.М., Энглезу А., Гупта Дж., Баккетти С., Реддел Р.Р. (сентябрь 1995 г.). «Удлинение теломер в бессмертных клетках человека без обнаруживаемой теломеразной активности». Журнал ЭМБО . 14 (17): 4240–8. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb00098.x. ПМЦ 394507 . ПМИД  7556065. 
  50. ^ Хенсон Дж.Д., Нойманн А.А., Йегер Т.Р., Реддел Р.Р. (январь 2002 г.). «Альтернативное удлинение теломер в клетках млекопитающих». Онкоген . 21 (4): 598–610. дои : 10.1038/sj.onc.1205058 . ПМИД  11850785.
  51. ^ Блэкберн EH (февраль 2005 г.). «Теломеры и теломераза: их механизмы действия и последствия изменения их функций». Письма ФЭБС . 579 (4): 859–862. дои : 10.1016/j.febslet.2004.11.036 . ПМИД  15680963.
  52. ^ abc Тянь X, Чен Б, Лю X (март 2010 г.). «Теломера и теломераза как мишени для терапии рака». Прикладная биохимия и биотехнология . 160 (5): 1460–72. doi : 10.1007/s12010-009-8633-9. PMID  19412578. S2CID  20560225.
  53. ^ Гриффитс А.Дж., Уэсслет С.Р., Кэрролл С.Б., Добли Дж. (2008). Введение в генетический анализ. У. Х. Фриман. ISBN 978-0-7167-6887-6.
  54. ^ Williams SC (январь 2013 г.). «Конца лекарствам от рака, нацеленным на теломеразу, не видно». Природная медицина . 19 (1): 6. дои : 10.1038/nm0113-6 . PMID  23295993. S2CID  12232531.
  55. ^ Бласко Массачусетс (2001). «Теломеры в терапии рака». Журнал биомедицины и биотехнологии . 1 (1): 3–4. дои : 10.1155/S1110724301000109 . ПМК 79678 . ПМИД  12488618. 
  56. ^ аб Шей Дж.В., Цзоу Ю., Хияма Э., Райт МЫ (апрель 2001 г.). «Теломераза и рак». Молекулярная генетика человека . 10 (7): 677–85. дои : 10.1093/hmg/10.7.677 . ПМИД  11257099.
  57. ^ Гюль I, Дюндар О, Бодур С, Тунджа Ю, Тютюнджю Л (сентябрь 2013 г.). «Состояние активности фермента теломеразы при доброкачественных и злокачественных гинекологических патологиях». Балканский медицинский журнал . 30 (3): 287–92. дои : 10.5152/balkanmedj.2013.7328. ПМК 4115914 . ПМИД  25207121. 
  58. ^ аб Сарецки Г (май 2003 г.). «Ингибирование теломеразы как терапия рака». Письма о раке . 194 (2): 209–19. дои : 10.1016/s0304-3835(02)00708-5. ПМИД  12757979.
  59. ^ Стоянов В (2009). «Фактор делеции Т-петли, показывающий ускорение старения разнообразия и эволюции теломер Homo». Исследования омоложения . 12 (1): 52.
  60. ^ Фернандес М.Л., Томас М.С., Лемос Б.С., ДиМарко Д.М., Миссимер А., Мелоу М. и др. (2018). «TA-65, активатор теломеразы, улучшает сердечно-сосудистые маркеры у пациентов с метаболическим синдромом». Текущий фармацевтический дизайн . 24 (17): 1905–1911. дои : 10.2174/1381612824666180316114832. PMID  29546832. S2CID  3892746.
  61. ^ Harley CB, Лю В., Бласко М., Вера Э., Эндрюс WH, Бриггс Л.А., Раффаэле Дж.М. (февраль 2011 г.). «Натуральный продукт-активатор теломеразы как часть программы поддержания здоровья». Исследования омоложения . 14 (1): 45–56. дои : 10.1089/rej.2010.1085. ПМК 3045570 . ПМИД  20822369. 
  62. ^ Сальвадор Л., Сингаравелу Г., Харли CB, Флом П., Сурам А., Раффаэле Дж. М. (декабрь 2016 г.). «Активатор теломеразы природного продукта удлиняет теломеры у людей: рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование». Исследования омоложения . 19 (6): 478–484. дои : 10.1089/rej.2015.1793. ПМК 5178008 . ПМИД  26950204. 
  63. ^ Harley CB, Лю В., Флом П.Л., Раффаэле Дж.М. (октябрь 2013 г.). «Натуральный продукт-активатор теломеразы как часть программы поддержания здоровья: метаболическая и сердечно-сосудистая реакция». Исследования омоложения . 16 (5): 386–395. дои : 10.1089/rej.2013.1430. ПМИД  23808324.
  64. ^ Хоффманн Дж., Ричардсон Дж., Генделер Дж., Альтшмид Дж., Андрес В., Спиридопулос I (март 2021 г.). «Теломераза как терапевтическая мишень при сердечно-сосудистых заболеваниях». Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 41 (3): 1047–1061. дои : 10.1161/ATVBAHA.120.315695 . PMID  33504179. S2CID  231753311.
  65. ^ Цукалас Д., Фрагкиадаки П., Калина Д. (2019). «Открытие мощных активаторов теломеразы: раскрытие новых терапевтических и антивозрастных перспектив». Отчеты о молекулярной медицине . 20 (4): 3701–3708. дои : 10.3892/mmr.2019.10614. ПМК 6755196 . ПМИД  31485647. 
  66. ^ Патель КП, Вондерхайде Р.Х. (июнь 2004 г.). «Теломераза как опухолеассоциированный антиген для иммунотерапии рака». Цитотехнология . 45 (1–2): 91–9. doi : 10.1007/s10616-004-5132-2. ПМЦ 3449959 . ПМИД  19003246. 
  67. ^ Джонсон SR (2 сентября 2015 г.). «Экспериментальная терапия заболеваний крови демонстрирует многообещающие результаты в новых исследованиях». Современное здравоохранение .
  68. ^ Чен М., Син Л.Н. (2012). «siRNA-опосредованное ингибирование hTERC повышает радиочувствительность рака шейки матки». Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака . 13 (12): 5975–9. дои : 10.7314/apjcp.2012.13.12.5975 . ПМИД  23464388.
  69. ^ Эпель Э.С., Лин Дж., Дхабхар Ф.С., Волковиц О.М., Путерман Э., Каран Л., Блэкберн Э.Х. (май 2010 г.). «Динамика активности теломеразы в ответ на острый психологический стресс». Мозг, поведение и иммунитет . 24 (4): 531–9. дои : 10.1016/j.bbi.2009.11.018. ПМЦ 2856774 . ПМИД  20018236. 
  70. ^ Джейкобс Т.Л., Эпель Э.С., Лин Дж., Блэкберн Э.Х., Волковиц О.М., Бридвелл Д.А., Занеско А.П., Айхель С.Р., Сахдра Б.К., Маклин К.А., Кинг Б.Г., Шейвер PR, Розенберг Э.Л., Феррер Э., Уоллес Б.А., Сарон CD (июнь) 2011). «Интенсивная тренировка медитации, активность теломеразы иммунных клеток и психологические медиаторы». Психонейроэндокринология . 36 (5): 664–81. doi :10.1016/j.psyneuen.2010.09.010. PMID  21035949. S2CID  4890811.
  71. ^ Кулов Д. , Флориан С., фон Фигура Г., Веймер С., Шульц Н., Петцке К.Дж., Зарс К., Пфайффер А.Ф., Рудольф К.Л., Ристоу М. (октябрь 2010 г.). «Дефицит теломеразы ухудшает метаболизм глюкозы и секрецию инсулина». Старение . 2 (10): 650–8. дои : 10.18632/aging.100200. ПМЦ 2993795 . ПМИД  20876939. 
  72. ^ Ямагути Х., Каладо РТ, Ли Х., Кадзигая С., Баерлохер ГМ, Чанок С.Дж., Лансдорп П.М., Янг Н.С. (апрель 2005 г.). «Мутации в TERT, гене обратной транскриптазы теломеразы, при апластической анемии». Медицинский журнал Новой Англии . 352 (14): 1413–24. doi : 10.1056/NEJMoa042980 . ПМИД  15814878.
  73. ^ Чжан А., Чжэн С., Хоу М., Линдвалл С., Ли К.Дж., Эрландссон Ф., Бьёркхольм М., Грубер А., Бленноу Е., Сюй Д. (апрель 2003 г.). «Удаление гена обратной транскриптазы теломеразы и гаплонедостаточность поддержания теломер при синдроме крика дю чата». Американский журнал генетики человека . 72 (4): 940–8. дои : 10.1086/374565. ПМК 1180356 . ПМИД  12629597. 
  74. ^ Ямагути Х (июнь 2007 г.). «Мутации генов теломеразного комплекса, связанные с недостаточностью костного мозга». Журнал медицинской школы Ниппон . 74 (3): 202–9. дои : 10.1272/jnms.74.202 . ПМИД  17625368.
  75. ^ Хейсс Н.С., Найт С.В., Вуллиами Т.Дж., Клаук С.М., Виманн С., Мейсон П.Дж., Пустка А., Докал I (май 1998 г.). «Врожденный Х-сцепленный дискератоз вызван мутациями высококонсервативного гена с предполагаемыми ядрышковыми функциями». Природная генетика . 19 (1): 32–8. дои : 10.1038/ng0598-32. PMID  9590285. S2CID  205342127.
  76. ^ Вуллиами Т.Дж., Уолн А., Баскарадас А., Мейсон П.Дж., Марроне А., Докал I (2005). «Мутации в обратно-транскриптазном компоненте теломеразы (TERT) у пациентов с недостаточностью костного мозга». Клетки крови, молекулы и болезни . 34 (3): 257–63. дои : 10.1016/j.bcmd.2004.12.008. ПМИД  15885610.
  77. ^ Вуллиами Т., Маррон А., Голдман Ф., Дирлав А., Бесслер М., Мейсон П.Дж., Докал I (сентябрь 2001 г.). «РНК-компонент теломеразы мутирует при аутосомно-доминантном врожденном дискератозе». Природа . 413 (6854): 432–5. Бибкод : 2001Natur.413..432V. дои : 10.1038/35096585. PMID  11574891. S2CID  4348062.
  78. ^ Марроне А, Уолн А, Докал I (июнь 2005 г.). «Врожденный дискератоз: теломераза, теломеры и ожидание». Текущее мнение в области генетики и развития . 15 (3): 249–57. дои :10.1016/j.где.2005.04.004. ПМИД  15917199.

дальнейшее чтение

Внешние ссылки