stringtranslate.com

Прогерия

Прогерия — это особый тип прогероидного синдрома , также известный как синдром Хатчинсона-Гилфорда или прогероидный синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS). [8] За возникновение прогерии отвечает одна мутация гена. Ген, известный как ламин А (LMNA), производит белок, необходимый для удержания ядра клетки вместе. Когда этот ген мутирует, вырабатывается аномальная форма белка ламина А, называемая прогерином. Прогероидные синдромы — это группа заболеваний, которые заставляют людей стареть быстрее, чем обычно, в результате чего они кажутся старше, чем они есть на самом деле. Люди, рожденные с прогерией, обычно доживают до подросткового или двадцатилетнего возраста. [9] [10]

Тяжелые сердечно-сосудистые осложнения обычно развиваются в период полового созревания и впоследствии приводят к смерти.

Признаки и симптомы

Прогерия у 19-летнего мужчины по сравнению с мужчиной того же возраста без нее.

Большинство детей с прогерией выглядят нормальными при рождении и в раннем младенчестве. [11] У детей с прогерией первые симптомы обычно появляются в течение первых нескольких месяцев жизни. Самые ранние симптомы могут включать задержку развития и локализованное склеродермоподобное состояние кожи. По мере того, как ребенок выходит из младенческого возраста, становятся очевидными дополнительные состояния, обычно примерно в возрасте 18–24 месяцев. Ограниченный рост, полная алопеция (выпадение волос) и характерный внешний вид (маленькое лицо с неглубокой, утопленной челюстью и зажатым носом) — все это характеристики прогерии. [5] Признаки и симптомы этого прогрессирующего заболевания, как правило, становятся более выраженными по мере взросления ребенка. Позже это заболевание вызывает морщинистую кожу, почечную недостаточность, потерю зрения, атеросклероз и другие сердечно-сосудистые проблемы. [12] Распространена склеродермия, уплотнение и уплотнение кожи на туловище и конечностях тела. Люди с диагнозом этого расстройства обычно имеют маленькие, хрупкие тела, как у пожилых людей. Голова обычно большая по отношению к телу, с узким морщинистым лицом и носом-клювом. Заметны выступающие вены на черепе (которые становятся более заметными из-за алопеции), а также выступающие глаза. Скелетно-мышечная дегенерация вызывает потерю жира и мышц, тугоподвижность суставов, вывих бедра и другие симптомы, обычно отсутствующие у непожилого населения. У людей обычно сохраняются типичные психические и двигательные функции. [ нужна цитата ]

Патофизиология

Прогероидный синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) — чрезвычайно редкое аутосомно-доминантное генетическое заболевание , при котором симптомы, напоминающие аспекты старения, проявляются в раннем возрасте. [8] Его возникновение обычно является результатом спорадической мутации зародышевой линии ; хотя HGPS является генетически доминантным, люди редко доживают до того, чтобы иметь детей, что предотвращает передачу заболевания по наследству . [13]

Ультраструктурный анализ ядерной оболочки фибробластов человека с HGPS. На изображении трансмиссионного электронного микроскопа с малым увеличением ядра PT001 пассажа 10 обнаружено несколько грыж (а). Два изображения одного и того же ядра с большим увеличением в местах пузырей (б и в) показали тесное прилегание хроматина к ядерной оболочке. В а, б и в ядро ​​находится слева. Масштабные линейки соответствуют 2 мкм на панели а и 500 нм на панелях b и c.

HPGS вызван мутациями, которые ослабляют структуру ядра клетки, затрудняя нормальное деление клеток. Гистоновая метка H4K20me3 задействована и вызвана мутациями de novo , которые происходят в гене, кодирующем ламин А. Ламин А производится, но не обрабатывается должным образом. Эта плохая обработка создает аномальную морфологию ядра и дезорганизованный гетерохроматин . У пациентов также нет соответствующей репарации ДНК, и у них также наблюдается повышенная нестабильность генома. [14]

В нормальных условиях ген LMNA кодирует структурный белок, называемый преламином А, который подвергается ряду стадий обработки, прежде чем достичь своей окончательной формы, называемой ламином А. [15] Преламин А содержит «CAAX», где C представляет собой цистеин, A. алифатическую аминокислоту и X любую аминокислоту. Этот мотив на карбоксильных концах белков запускает три последовательные ферментативные модификации. Во-первых, протеин фарнезилтрансфераза катализирует присоединение фарнезильного фрагмента к цистеину. Во-вторых, эндопротеаза, которая распознает фарнезилированный белок, катализирует расщепление пептидной связи между цистеином и -aaX. На третьем этапе изопренилцистеинкарбоксилметилтрансфераза катализирует метилирование карбоксильного конца фарнезилцистеина. Фарнезилированный и метилированный белок транспортируется через ядерную пору внутрь ядра . Попав в ядро, белок расщепляется протеазой , называемой цинк-металлопептидазой STE24 ( ZMPSTE24 ), которая удаляет последние 15 аминокислот, включая фарнезилированный цистеин. После расщепления протеазой преламин А называется ламином А. В большинстве клеток млекопитающих ламин А вместе с ламином В1, ламином В2 и ламином С образует ядерную пластинку , которая обеспечивает форму и стабильность внутренней ядерной оболочки. конверт. [ нужна цитата ] До конца 20 века исследования прогерии давали очень мало информации об этом синдроме. В 2003 году было обнаружено, что причиной прогерии является точечная мутация в положении 1824 гена LMNA , которая заменяет цитозин на тимин. [16] Эта мутация создает 5'- криптический сайт сплайсинга в экзоне 11, что приводит к более короткому, чем обычно, транскрипту мРНК. Когда эта более короткая мРНК транслируется в белок, она производит аномальный вариант белка преламина А, называемый прогерином . Фарнезильную группу прогерина невозможно удалить, поскольку у прогерина отсутствует сайт расщепления ZMPSTE24, поэтому аномальный белок постоянно прикреплен к ядерному ободу. Одним из результатов является то, что ядерная пластинка не обеспечивает ядерной оболочке достаточной структурной поддержки, в результате чего она принимает аномальную форму. [17] Поскольку поддержка, которую обычно обеспечивает ядерная пластинка, необходима для организации хроматина во время митоза , ослабление ядерной пластинки ограничивает способность клетки делиться.[18] Однако дефектное деление клеток вряд ли является основным дефектом, приводящим к прогерии, особенно потому, что дети развиваются нормально без каких-либо признаков заболевания примерно до одного года. Фарнезилированные варианты преламина А также приводят к дефектной репарации ДНК, что может играть роль в развитии прогерии. [19] Экспрессия прогерина также приводит к дефектам установления полярности клеток фибробластов, что также наблюдается при физиологическом старении. [20]

На сегодняшний день известно более 1400 SNP гена LMNA . [21] Они могут проявляться в виде изменений мРНК, сплайсинга или аминокислотной последовательности белка (например, Arg471Cys, [22] Arg482Gln, [23] Arg527Leu, [24] Arg527Cys, [25] Ala529Val [26] ).

Прогерин также может играть роль в нормальном старении человека, поскольку его выработка активируется в типичных стареющих клетках. [18]

В отличие от других « болезней ускоренного старения » (таких как синдром Вернера , синдром Кокейна или пигментная ксеродермия ), прогерия не может быть напрямую вызвана дефектной репарацией ДНК . Каждое из этих заболеваний вызывает изменения в нескольких конкретных аспектах старения, но никогда не во всех аспектах сразу, поэтому их часто называют «сегментарными прогериями». [27]

В отчете журнала Nature за 2003 год [28] говорится, что прогерия может быть доминантным признаком de novo . Он развивается при делении клеток во вновь зародившейся зиготе или в гаметах одного из родителей. Это вызвано мутациями в гене LMNA ( белок ламин А ) на хромосоме 1 ; мутированная форма ламина А широко известна как прогерин. Одна из авторов, Лесли Гордон, была врачом и ничего не знала о прогерии, пока ее собственному сыну Сэму не поставили диагноз в 22 месяца. Гордон и ее муж, педиатр Скотт Бернс, основали Исследовательский фонд Прогерии. [29]

Пациент мужского пола, 22 года (вверху) и пациентка, 40 лет (внизу) с атипичной прогерией.

У подгруппы пациентов с прогерией с гетерозиготными мутациями LMNA наблюдается атипичная форма заболевания, при этом начальные симптомы не развиваются до позднего детства или раннего подросткового возраста. Эти пациенты имели более длительную продолжительность жизни, чем пациенты с прогерией с типичным началом. [11] Эта атипичная форма встречается крайне редко, причем проявления заболевания различаются у пациентов даже с одной и той же мутацией. [30] Общий фенотип атипичных случаев соответствует типичной прогерии, но другие факторы (тяжесть, начало и продолжительность жизни) различаются по проявлениям. [31]

Ламин А

Ламин А является основным компонентом белкового каркаса на внутреннем крае ядра, называемого ядерной пластинкой, который помогает организовать ядерные процессы, такие как синтез РНК и ДНК . [ нужна цитата ]

Преламин А содержит блок CAAX на С-конце белка (где С — цистеин , а А — любые алифатические аминокислоты ). Это гарантирует, что цистеин фарнезилируется, и позволяет преламину А связываться с мембранами , особенно с ядерной мембраной. После того как преламин А локализуется на ядерной мембране клетки, С-концевые аминокислоты, включая фарнезилированный цистеин, отщепляются специфической протеазой. Образующийся белок, теперь ламин А, больше не связан с мембраной и выполняет функции внутри ядра. [ нужна цитата ]

При HGPS сайт узнавания, необходимый ферменту для расщепления преламина А до ламина А, мутирован. Ламин А не может вырабатываться, а преламин А накапливается на ядерной мембране, вызывая характерное ядерное пузырение . [32] Это приводит к появлению симптомов прогерии, хотя связь между деформированным ядром и симптомами неизвестна.

Исследование, в котором сравнивались клетки пациентов HGPS с клетками кожи молодых и пожилых нормальных людей, обнаружило сходные дефекты в HGPS и клетках пожилых людей, включая снижение регуляции некоторых ядерных белков, повышенное повреждение ДНК и деметилирование гистонов , что приводит к снижению гетерохроматина . . [33] Нематоды на протяжении всей своей жизни демонстрируют прогрессивные изменения ламина, сравнимые с HGPS, во всех клетках, кроме нейронов и гамет . [34] Эти исследования показывают, что дефекты ламина А связаны с нормальным старением . [33] [35]

Митохондрии

Присутствие прогерина также приводит к накоплению дисфункциональных митохондрий внутри клетки. Эти митохондрии характеризуются набухшей морфологией, вызванной конденсацией мтДНК и TFAM в митохондрии, что обусловлено тяжелой дисфункцией митохондрий (низкий мембранный потенциал митохондрий, низкая продукция АТФ , низкая дыхательная способность и высокая продукция АФК ). [36] [37] [38] Таким образом, они вносят существенный вклад в фенотип старения. Хотя объяснение такого накопления дефектных митохондрий в прогерии еще предстоит выяснить, было высказано предположение, что низкая экспрессия PGC1-α [36] [37] [39] (важная для биогенеза, поддержания и функции митохондрий ) наряду с низкой Уровень белка LAMP2 и количество лизосом (оба важны для митофагии : деградации дефектного пути митохондрий) [36] могут быть вовлечены.

Диагностика

Происходят изменения кожи, аномальный рост и выпадение волос. Эти симптомы обычно начинают проявляться в возрасте одного года. Генетический тест на мутации LMNA может подтвердить диагноз прогерии. [40] [41] До появления генетического теста ошибочный диагноз был обычным явлением. [41]

Дифференциальная диагностика

Другие синдромы со схожими симптомами (прогероидные синдромы, не связанные с ламинопатией ) включают: [42]

Уход

В ноябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило лонафарниб , который помогает предотвратить накопление дефектного прогерина и подобных белков. [43] Клиническое исследование, проведенное в 2018 году, указывает на значительно более низкие показатели смертности – лечение только лонафарнибом по сравнению с отсутствием лечения (3,7% против 33,3%) – при медиане периода наблюдения после исследования 2,2 года. [44] Препарат, учитывая статус орфанного препарата и ваучер на приоритетное рассмотрение педиатрических заболеваний, принимается два раза в день в форме капсул и может стоить 650 000 долларов США в год, что делает его непомерно дорогим для подавляющего большинства семей. Неясно, как это будет покрыто медицинской страховкой в ​​США. Общие побочные эффекты препарата включают «тошнота, рвота, диарея, инфекции, снижение аппетита и усталость». [13]

Другие варианты лечения направлены на уменьшение осложнений (таких как сердечно-сосудистые заболевания ) с помощью аортокоронарного шунтирования и низких доз ацетилсалициловой кислоты . [45]

Была предпринята попытка лечения гормоном роста . [46] Также были предприняты попытки использования морфолиносов на мышах и в клеточных культурах с целью снижения выработки прогерина. Использовали антисмысловые морфолиноолигонуклеотиды, специфически направленные против мутированного соединения экзон 11-экзон 12 в мутированных пре-мРНК. [47]

Был предложен тип противоракового препарата — ингибиторы фарнезилтрансферазы (ИФТ), но их использование в основном ограничивалось моделями на животных . [48] ​​Клинические испытания фазы II с использованием лонафарниба FTI начались в мае 2007 года. [49] В исследованиях на клетках другой противораковый препарат, рапамицин , вызывал удаление прогерина из ядерной мембраны посредством аутофагии . [17] [50] Было доказано, что правастатин и золедронат являются эффективными препаратами, когда речь идет о блокировании продукции фарнезильной группы. [ нужна цитата ]

Ингибиторы фарнезилтрансферазы (ИФТ) – это препараты, которые ингибируют активность фермента, необходимого для установления связи между белками прогерина и фарнезильными группами. Эта связь обеспечивает постоянное прикрепление прогерина к ядерному ободу. При прогерии может произойти повреждение клеток, поскольку происходит прикрепление, а ядро ​​не находится в нормальном состоянии. Лонафарниб является FTI, что означает, что он может избежать этой связи, поэтому прогерин не может оставаться прикрепленным к ободу ядра и теперь находится в более нормальном состоянии. [ нужна цитата ]

Исследования сиролимуса , ингибитора mTOR , показывают, что он может минимизировать фенотипические эффекты фибробластов прогерии. Другими наблюдаемыми последствиями его использования являются устранение ядерных пузырьков , деградация прогерина в пораженных клетках и уменьшение образования нерастворимых агрегатов прогерина. Эти результаты наблюдались только in vitro и не являются результатами каких-либо клинических испытаний, хотя считается, что лечение может принести пользу пациентам с HGPS. [17]

Недавно было продемонстрировано, что белок CRM1 (ключевой компонент механизма ядерного экспорта у млекопитающих) активируется в клетках HGPS, что приводит к аномальной локализации белков, содержащих NES, из ядра в цитоплазму. [51] Более того, ингибирование CRM1 в HGPS облегчает фенотип ассоциированного старения [51] , а также функцию митохондрий (важный детерминант старения ) и содержание лизосом . [36] Эти результаты проходят проверку in vivo с использованием селинексора (более подходящего ингибитора CRM1 для использования человеком [52] ).

Прогноз

Поскольку известного лечения не существует, лишь немногие люди с прогерией старше 16 лет. [53] По меньшей мере 90 процентов пациентов умирают от осложнений атеросклероза, таких как сердечный приступ или инсульт. [54]

Умственное развитие не страдает; на самом деле, интеллект имеет тенденцию быть от среднего до выше среднего. [55] Что касается особенностей старения, которые, по-видимому, проявляется прогерией, развитие симптомов сопоставимо со старением со скоростью в восемь-десять раз быстрее, чем обычно. Что касается тех, у которых нет прогерии, у пациентов не наблюдается нейродегенерации или предрасположенности к раку . У них также не развиваются состояния, которые обычно связаны с накоплением повреждений, такие как катаракта (вызванная воздействием ультрафиолета) и остеоартрит . [40]

Хотя успешных методов лечения самой прогерии не существует, существуют методы лечения проблем, которые она вызывает, таких как артрит, респираторные и сердечно-сосудистые проблемы. Люди с прогерией имеют нормальное репродуктивное развитие, и известны случаи, когда женщины с прогерией родили здоровое потомство. [56]

Эпидемиология

Исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что заболеваемость составляет 1 на 20 миллионов новорожденных. [57] По данным исследовательского фонда Progeria, по состоянию на сентябрь 2020 г. в мире известно 179 случаев заболевания в 53 странах; 18 случаев были выявлены в США. [58] [13] С 1886 года в истории болезни были зарегистрированы сотни случаев. [59] [60] [61] Однако Исследовательский фонд Прогерии считает, что во всем мире может быть до 150 невыявленных случаев. [62]

Известно только два случая, когда у здорового человека была мутация LMNA, вызывающая прогерию. [63] В одной семье из Индии четверо из шести детей были больны прогерией. [64]

Исследовать

Модель мыши

Существует мышиная модель прогерии, хотя у мышей преламин А LMNA не мутирует. Вместо этого отсутствует ZMPSTE24 , специфическая протеаза, необходимая для удаления С-конца преламина А. Оба случая приводят к накоплению фарнезилированного преламина А на ядерной мембране и к характерному ядерному пузырю LMNA.

В 2020 году редактирование BASE было использовано в мышиной модели для нацеливания на мутацию гена LMNA, которая вызывает появление белка прогерина вместо здорового ламина А [65] [66] , а в 2023 году в исследовании был разработан пептид, который предотвращает связывание прогерина с BubR1 [67] ], который, как известно, регулирует старение у мышей. [68]

восстановление ДНК

Восстановление двухцепочечных разрывов ДНК может происходить посредством одного из двух процессов: негомологичного соединения концов (NHEJ) или гомологичной рекомбинации (HR). Ламины А-типа способствуют генетической стабильности, поддерживая уровни белков, которые играют ключевую роль в NHEJ и HR. [69] Мышиные клетки, дефицитные для созревания преламина А, демонстрируют повышенное повреждение ДНК и хромосомные аберрации , а также повышенную чувствительность к агентам, повреждающим ДНК. [19] При прогерии неспособность адекватно восстанавливать повреждения ДНК из-за дефектного ламина А-типа может вызывать аспекты преждевременного старения [70] (см. также теорию старения, связанную с повреждением ДНК ).

Эпигенетический анализ часов HGPS человека

Образцы фибробластов детей с синдромом прогерии демонстрируют эффекты ускоренного эпигенетического старения в соответствии с эпигенетическими часами для образцов кожи и крови. [71]

История

Прогерия была впервые описана в 1886 году Джонатаном Хатчинсоном . [72] Он также был независимо описан в 1897 году Гастингсом Гилфордом . [73] Позже это состояние было названо синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Ученые интересуются прогерией отчасти потому, что она может пролить свет на нормальный процесс старения. [74] [63] [75]

Этимология

Слово прогерия происходит от греческих слов pro (πρό) «преждевременный» и gēras (γῆρας) «старость». [76]

Общество и культура

Известные случаи

Янь Хуэй , ученик Конфуция , быстро постарел и умер в молодом возрасте, появившись стариком к 20 годам. Он может быть одним из самых ранних потенциальных примеров прогерии в истории. [77] [ не удалось проверить ]

В 1987 году пятнадцатилетний Микки Хейс , страдавший прогерией, появился вместе с Джеком Эламом в документальном фильме «Я не урод» . [78] Элам и Хейс впервые встретились во время съемок фильма 1986 года «Встреча с Авророй» , [79] в котором Хейс сыграл инопланетянина. Дружба, которая развивалась, продолжалась до тех пор, пока Хейс не умер в 1992 году, в свой 20-й день рождения. Элам сказал: «Вы знаете, я встретил много людей, но я никогда не встречал никого, кто был бы рядом со мной, как Микки». [ Эта цитата нуждается в цитировании ]

У Гарольда Кушнера , написавшего, помимо прочего, книгу « Когда с хорошими людьми случаются плохие вещи» , был сын Аарон, который умер в возрасте 14 лет в 1977 году от прогерии. [80]

Маргарет Кейси, 29-летняя женщина с прогерией, которая тогда считалась старейшей выжившей от болезни преждевременного старения, умерла в воскресенье, 26 мая 1985 года. Кейси, художница-фрилансер, была госпитализирована в больницу Йель-Нью-Хейвен. в ночь на 25 мая с проблемами дыхания, от которых она умерла. [81]

Сэм Бернс был американским активистом, страдавшим этим заболеванием. Он был героем документального фильма HBO « Жизнь по словам Сэма» . Бернс также выступил на TEDx с докладом «Моя философия счастливой жизни» 13 декабря 2013 г. [82]

Хейли Окинс была английской пациенткой с прогерией, которая распространила информацию об этом заболевании. [83]

Леон Бота , южноафриканский художник и диджей, известный, среди прочего, по работе с хип-хоп-дуэтом Die Antwoord , жил с прогерией. [84] Он умер в 2011 году в возрасте 26 лет.

Тиффани Ведекинд из Колумбуса, штат Огайо, считается самой старой выжившей от прогерии: по состоянию на сентябрь 2022 года ей 44 года. [85]

Александра Перо — каталонская девочка, страдающая прогерией; она вдохновила на создание книги Una nena entre vint milions («Девочка из 20 миллионов»), детской книги, объясняющей детям прогерию. [86] [87]

Адалия Роуз Уильямс, родившаяся 10 декабря 2006 года, была американской девушкой с прогерией, известной YouTube-блогершей и видеоблогершей, которая делилась своей повседневной жизнью в социальных сетях. Она умерла 12 января 2022 года в возрасте 15 лет. [88]

Эми Фуз, родившаяся 12 сентября 1969 года, была американской девочкой с прогерией, которая умерла в возрасте 16 лет 19 декабря 1985 года. [89] Сестра американского автомобильного дизайнера, художника и телезвезды Чипа Фуза , который основал фонд ее имени под названием Amy's Depot. [90] Исследовательский фонд Прогерии каждые несколько лет вручает премию Эми в честь Эми. [91]

Рекомендации

  1. ^ Джеймс В., Бергер Т., Элстон Д. (2005). Кожные заболевания Эндрюса: клиническая дерматология (10-е изд.). Сондерс. п. 574. ИСБН 978-0-7216-2921-6.
  2. ^ аб Рапини Р.П., Болонья Дж.Л., Хориццо Дж.Л. (2007). Дерматология: Набор из 2 томов . Сент-Луис: Мосби. ISBN 978-1-4160-2999-1.[ нужна страница ]
  3. ^ Справочник по словарю : Progeria. Архивировано 10 апреля 2013 г. в Wayback Machine.
  4. ^ Бесплатный словарь : Прогерия. Архивировано 15 мая 2013 г. в Wayback Machine.
  5. ^ abcdefgh «Хатчинсон-Гилфорд Прогерия - NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)» . НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . 2014. Архивировано из оригинала 13 апреля 2020 года . Проверено 21 апреля 2017 г.
  6. ^ «FDA одобряет первое лечение синдрома Хатчинсона-Гилфорда, Прогерии и некоторых прогероидных ламинопатий» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 20 ноября 2020 г. Проверено 20 ноября 2020 г. Всеобщее достояниеВ данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  7. ^ «Снимки испытаний наркотиков: Зокинви» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 20 ноября 2020 г. Проверено 11 декабря 2020 г. Всеобщее достояниеВ данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  8. ^ Аб Синха Дж. К., Гош С., Рагунат М. (май 2014 г.). «Прогерия: редкое генетическое заболевание преждевременного старения». Индийский журнал медицинских исследований . 139 (5): 667–674. ПМК 4140030 . ПМИД  25027075. 
  9. ^ Роуч Э.С., Миллер В.С. (2004). Нервно-кожные расстройства . Издательство Кембриджского университета. п. 150. ИСБН 978-0-521-78153-4.
  10. ^ Сяо KJ (1998). Достижения клинической химии (33-е изд.). Академическая пресса. п. 10. ISBN 978-0-12-010333-1.
  11. ^ ab «Синдром Хатчинсона-Гилфорда (идентификатор концепции: C0033300)» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 12 ноября 2023 г.
  12. ^ Олив М., Хартен И., Митчелл Р., Бирс Дж.К., Джабали К., Цао К. и др. (ноябрь 2010 г.). «Сердечно-сосудистая патология при прогерии Хатчинсона-Гилфорда: корреляция с сосудистой патологией старения». Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 30 (11): 2301–2309. дои : 10.1161/ATVBAHA.110.209460. ПМЦ 2965471 . ПМИД  20798379. 
  13. ^ abc Hall H (8 декабря 2020 г.). «Прогерия». Научная медицина . Архивировано из оригинала 23 апреля 2021 года . Проверено 23 апреля 2021 г.
  14. ^ Арансио В., Пиццоланти Дж., Дженовезе С.И., Питроне М., Джордано С. (2014). «Эпигенетическое участие в синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда: мини-обзор». Геронтология . 60 (3): 197–203. дои : 10.1159/000357206. hdl : 10447/93705 . PMID  24603298. S2CID  2459118.
  15. ^ LMNA. Архивировано 28 декабря 2015 г. в Wayback Machine в Genes. Архивировано 22 декабря 2015 г. в Wayback Machine в Home Reference. Архивировано 4 февраля 2019 г. в Wayback Machine.
  16. ^ Де Сандре-Джованноли А., Бернар Р., Кау П., Наварро С., Амиэль Дж., Боккаччо I и др. (июнь 2003 г.). «Ламин - усечение в прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Наука . 300 (5628): 2055. doi :10.1126/science.1084125. PMID  12702809. S2CID  33927803.
  17. ^ abc Цао К., Грациотто Дж.Дж., Блэр К.Д., Маццулли-младший, Эрдос М.Р., Крайнц Д., Коллинз Ф.С. (июнь 2011 г.). «Рапамицин меняет клеточные фенотипы и усиливает клиренс мутантного белка в клетках синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Наука трансляционной медицины . 3 (89): 89ра58. doi : 10.1126/scitranslmed.3002346. PMID  21715679. S2CID  206678031.
  18. ^ Аб Норрис Дж (21 октября 2011 г.). «Старение у детей проливает свет на нормальное старение». Веб-сайт UCSF . УКСФ . Архивировано из оригинала 25 октября 2011 г. Проверено 25 октября 2011 г.
  19. ^ Аб Лю Б, Ван Дж, Чан К.М., Цзя В.М., Дэн В., Гуань X и др. (июль 2005 г.). «Геномная нестабильность при преждевременном старении, вызванном ламинопатией». Природная медицина . 11 (7): 780–785. дои : 10.1038/нм1266. PMID  15980864. S2CID  11798376.
  20. ^ Чанг В., Ван Й., Люкстон Г.В., Эстлунд С., Ворман Х.Дж., Гундерсен Г.Г. (февраль 2019 г.). «Несбалансированные нуклеоцитоскелетные связи создают общие дефекты полярности при прогерии и физиологическом старении». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (9): 3578–3583. Бибкод : 2019PNAS..116.3578C. дои : 10.1073/pnas.1809683116 . ПМК 6397528 . ПМИД  30808750. 
  21. ^ «Ген LMNA». Архивировано 12 октября 2017 г. в Wayback Machine . Генные карты . Проверено 6 июня 2015 г.
  22. ^ Цирн Б., Кресс В., Гримм Т., Бертольд Л.Д., Нойбауэр Б., Кюхельмейстер К. и др. (апрель 2008 г.). «Ассоциация гомозиготной мутации LMNA R471C с новым фенотипом: нижнечелюстно-акральной дисплазией, прогерией и жесткой мышечной дистрофией позвоночника». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 146А (8): 1049–1054. doi : 10.1002/ajmg.a.32259. PMID  18348272. S2CID  205309256.
  23. ^ Цао Х, Хегеле Р.А. (январь 2000 г.). «Ядерная мутация ламина A/C R482Q у канадских родственников с семейной частичной липодистрофией типа Даннигана». Молекулярная генетика человека . 9 (1): 109–112. дои : 10.1093/hmg/9.1.109 . ПМИД  10587585.
  24. ^ Аль-Хаггар М., Мадей-Пиларчик А., Козловски Л., Буйницкий Дж. М., Яхия С., Абдель-Хади Д. и др. (ноябрь 2012 г.). «Новая гомозиготная мутация LMNA p.Arg527Leu в двух неродственных египетских семьях вызывает перекрывающуюся нижнечелюстно-акральную дисплазию и синдром прогерии». Европейский журнал генетики человека . 20 (11): 1134–1140. дои : 10.1038/ejhg.2012.77. ПМЦ 3476705 . ПМИД  22549407. 
  25. ^ Агарвал АК, Казачкова И, Тен С, Гарг А (декабрь 2008 г.). «Тяжелая липодистрофия и прогерия, связанные с нижнечелюстно-акральной дисплазией, у молодой девушки с новой гомозиготной мутацией Arg527Cys LMNA». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 93 (12): 4617–4623. дои : 10.1210/jc.2008-0123. ПМК 2626450 . ПМИД  18796515. 
  26. ^ Гарг А, Когулу О, Озкинай Ф, Онай Х, Агарвал АК (сентябрь 2005 г.). «Новая гомозиготная мутация Ala529Val LMNA у турецких пациентов с нижнечелюстно-акральной дисплазией». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 90 (9): 5259–5264. дои : 10.1210/jc.2004-2560. ПМИД  15998779.
  27. ^ Лучший BP (июнь 2009 г.). «Повреждение ядерной ДНК как прямая причина старения». Исследования омоложения . 12 (3): 199–208. CiteSeerX 10.1.1.318.738 . дои : 10.1089/rej.2009.0847. ПМИД  19594328. 
  28. ^ Эрикссон М., Браун В.Т., Гордон Л.Б., Глинн М.В., Сингер Дж., Скотт Л. и др. (май 2003 г.). «Рекуррентные точечные мутации de novo в ламине А вызывают синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Природа . 423 (6937): 293–298. Бибкод : 2003Natur.423..293E. дои : 10.1038/nature01629. hdl : 2027.42/62684 . ПМЦ 10540076 . PMID  12714972. S2CID  4420150. 
  29. ^ «Семейный кризис становится научным квестом». Наука . 300 (5621): 899. 9 мая 2003 г. doi :10.1126/science.300.5621.899a. S2CID  220095842.
  30. ^ Юкина, Марина; Нуралиева, Нурана; Соркина Екатерина; Трошина Екатерина; Тюльпаков, Анатолий; Белая, Жанна; Мельниченко, Галина (15 марта 2021 г.). «Атипичный прогероидный синдром (мутация p.E262K LMNA): редкая причина низкого роста и остеопороза». Отчеты о случаях эндокринологии, диабета и обмена веществ . 2021 : 20–0188. дои : 10.1530/EDM-20-0188. ISSN  2052-0573. ПМЦ 8052577 . ПМИД  33859056. 
  31. ^ "Обновление". www.uptodate.com . Проверено 12 ноября 2023 г.
  32. ^ Ланс Х., Хоймейкерс Дж.Х. (март 2006 г.). «Клеточная биология: стареющее ядро ​​теряет форму». Природа . 440 (7080): 32–34. Бибкод : 2006Natur.440...32L. дои : 10.1038/440032a. PMID  16511477. S2CID  4387289.
  33. ^ ab Scaffidi P, Misteli T (май 2006 г.). «Ламин А-зависимые ядерные дефекты при старении человека». Наука . 312 (5776): 1059–1063. Бибкод : 2006Sci...312.1059S. дои : 10.1126/science.1127168. ПМК 1855250 . ПМИД  16645051. 
  34. ^ Хейткок Э., Даяни Ю., Нойфельд Э., Заханд А.Дж., Файнштейн Н., Мэттаут А. и др. (ноябрь 2005 г.). «Возрастные изменения ядерной архитектуры Caenorhabditis elegans». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (46): 16690–16695. Бибкод : 2005PNAS..10216690H. дои : 10.1073/pnas.0506955102 . ПМЦ 1283819 . ПМИД  16269543. 
  35. ^ Загорский Н. (ноябрь 2006 г.). «Возвращение на века: связь Ламина со старением активизировала исследования». Университет Джонса Хопкинса . Архивировано из оригинала 28 марта 2017 г. Проверено 22 мая 2020 г.
  36. ^ abcd Монтеррубио-Ледесма Ф, Наварро-Гарсия Ф, Массье Л, Мондрагон-Флорес Р, Сото-Понсе Л.А., Маганья Дж.Дж., Сиснерос Б (январь 2023 г.). «Спасение митохондриальной функции при синдроме Хатчинсона-Гилфорда Прогерии с помощью фармакологической модуляции экспортина CRM1». Клетки . 12 (2): 275. doi : 10.3390/cells12020275 . ПМЦ 9856861 . ПМИД  36672210. 
  37. ^ Аб Сюн З.М., Чой Дж.Ю., Ван К., Чжан Х., Тарик З., Ву Д. и др. (апрель 2016 г.). «Метиленовый синий облегчает ядерные и митохондриальные нарушения при прогерии». Стареющая клетка . 15 (2): 279–290. дои : 10.1111/acel.12434. ПМЦ 4783354 . ПМИД  26663466. 
  38. ^ Ферик М., Демарест Т.Г., Тиан Дж., Крото Д.Л., Бор В.А., Мистели Т. (март 2021 г.). «Самосборка многокомпонентных митохондриальных нуклеоидов посредством разделения фаз». Журнал ЭМБО . 40 (6): e107165. дои : 10.15252/embj.2020107165. ПМЦ 7957436 . ПМИД  33619770. 
  39. ^ Мейнард С., Холл А, Галанос П., Рицца С., Ямамото Т., Грам Х.Х. и др. (сентябрь 2022 г.). «Нарушения ламина A/C вызывают митохондриальную дисфункцию за счет ослабления PGC1α и пути NAMPT-NAD+». Исследования нуклеиновых кислот . 50 (17): 9948–9965. doi : 10.1093/nar/gkac741. ПМЦ 9508839 . ПМИД  36099415. 
  40. ^ ab «Изучение о прогерии». genome.gov. Архивировано из оригинала 16 апреля 2008 года . Проверено 17 марта 2008 г.
  41. ^ ab «Исследовательский фонд Прогерии | Программа диагностического тестирования PRF» . Архивировано из оригинала 28 августа 2016 года . Проверено 16 ноября 2011 г.
  42. ^ Гордон, Лесли Б.; Браун, В. Тед; Коллинз, Фрэнсис С. (1993), Адам, Маргарет П.; Фельдман, Джерри; Мирзаа, Гайда М.; Пагон, Роберта А. (ред.), «Синдром Хатчинсона-Гилфорда Прогерии», GeneReviews® , Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID  20301300 , получено 12 ноября 2023 г.
  43. ^ «FDA одобрило первое лекарство от редкого генетического заболевания, вызывающего быстрое старение» . NPR.org . Архивировано из оригинала 22 ноября 2020 г. Проверено 22 ноября 2020 г.
  44. ^ Гордон Л.Б., Шаппелл Х., Массаро Дж., Д'Агостино Р.Б., Брейзер Дж., Кэмпбелл С.Э. и др. (апрель 2018 г.). «Связь лечения лонафарнибом и отсутствием лечения с уровнем смертности у пациентов с синдромом Хатчинсона-Гилфорда Прогерии». ДЖАМА . 319 (16): 1687–1695. дои : 10.1001/jama.2018.3264. ПМЦ 5933395 . ПМИД  29710166. 
  45. ^ «Прогерия: Лечение». MayoClinic.com. Архивировано из оригинала 19 декабря 2007 г. Проверено 17 марта 2008 г.
  46. ^ Садеги-Неджад А., Деммер Л. (май 2007 г.). «Гормональная терапия роста при прогерии». Журнал детской эндокринологии и метаболизма . 20 (5): 633–637. дои : 10.1515/jpem.2007.20.5.633. PMID  17642424. S2CID  5988572.
  47. ^ Скаффиди П., Мистели Т. (апрель 2005 г.). «Обращение клеточного фенотипа при болезни преждевременного старения, синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Природная медицина . 11 (4): 440–445. дои : 10.1038/nm1204. ПМЦ 1351119 . ПМИД  15750600. 
  48. ^ Мета М, Ян Ш., Берго М.О., Фонг Л.Г., Янг С.Г. (октябрь 2006 г.). «Белковые ингибиторы фарнезилтрансферазы и прогерия». Тенденции молекулярной медицины . 12 (10): 480–487. doi :10.1016/j.molmed.2006.08.006. ПМИД  16942914.
  49. ^ Номер клинического исследования NCT00425607 «Исследование фазы II лонафарниба (ингибитора фарнезилтрансферазы) при прогерии» на сайте ClinicalTrials.gov.
  50. ^ «Новая лекарственная надежда для стареющих детей» . Наука . 333 (6039): 142. 8 июля 2011 г. doi :10.1126/science.333.6039.142-b.
  51. ^ аб Гарсиа-Агирре I, Аламильо-Иньеста А, Родригес-Перес Р, Велес-Агилера Г, Амаро-Энкарнасьон Е, Хименес-Гутьеррес Е и др. (октябрь 2019 г.). «Увеличенный экспорт ядерного белка при преждевременном старении и спасение фенотипа прогерии путем модуляции активности CRM1». Стареющая клетка . 18 (5): e13002. дои : 10.1111/acel.13002. ПМК 6718587 . ПМИД  31305018. 
  52. ^ Феррейра Б.И., Каутен Б., Гренхо I, Линк W (07.05.2020). «Низкомолекулярные ингибиторы CRM1». Границы в фармакологии . 11 : 625. дои : 10.3389/fphar.2020.00625 . ПМК 7221118 . ПМИД  32574233. 
  53. ↑ Штернберг С. (16 апреля 2003 г.). «Обнаружен ген, вызывающий болезнь быстрого старения у детей». США сегодня . Архивировано из оригинала 12 июля 2017 года . Проверено 12 декабря 2013 г.
  54. ^ "Прогерия". MayoClinic.com. Архивировано из оригинала 11 мая 2008 года . Проверено 17 марта 2008 г.
  55. ^ Brown WT (июнь 1992 г.). «Прогерия: модель ускоренного старения человека». Американский журнал клинического питания . 55 (6 доп.): 1222S–1224S. дои : 10.1093/ajcn/55.6.1222S . ПМИД  1590260.
  56. ^ Коркой Р., Арис А., де Лейва А. (июнь 1989 г.). «Фертильность при прогерии». Американский журнал медицинских наук . 297 (6): 383–384. дои : 10.1097/00000441-198906000-00010. PMID  2735343. S2CID  72618179.
  57. ^ Hennekam RC (декабрь 2006 г.). «Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда: обзор фенотипа». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 140 (23): 2603–2624. CiteSeerX 10.1.1.333.3746 . doi : 10.1002/ajmg.a.31346. PMID  16838330. S2CID  15692098. 
  58. ^ «Знакомьтесь с детьми». Исследовательский фонд Прогерии . 1 сентября 2019 года. Архивировано из оригинала 16 июня 2019 года . Проверено 29 сентября 2019 г.
  59. ^ "Информация о Прогерии" . Архивировано из оригинала 2 декабря 2013 года . Проверено 28 ноября 2013 г.
  60. ^ «В светлую память о тех детях, которые скончались с момента основания Исследовательского фонда Прогерии в 1999 году». Исследовательский фонд Прогерии . 9 июля 2019 года. Архивировано из оригинала 16 июня 2019 года . Проверено 24 сентября 2019 г.
  61. ^ "Прогерия 101". Исследовательский фонд Прогерии . Август 2019. Архивировано из оригинала 16 июня 2019 года . Проверено 29 сентября 2019 г.
  62. ^ «Сооснователь и председатель GLOBALHealthPR Джон Дж. Сенг получил награду от исследовательского фонда Progeria» . Бизнес-инсайдер . 30 апреля 2018 года. Архивировано из оригинала 20 апреля 2019 года . Проверено 20 апреля 2019 г.
  63. ^ аб Корф Б (февраль 2008 г.). «Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда, старение и ядерная пластинка». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (6): 552–555. doi : 10.1056/NEJMp0800071. PMID  18256390. S2CID  44499453.
  64. ^ Грант М (22 февраля 2005 г.). «Семья, терзаемая болезнью старения». Новости BBC . Архивировано из оригинала 19 июля 2018 года.
  65. ^ Коблан Л.В., Эрдос М.Р., Уилсон С., Кабрал В.А., Леви Дж.М., Сюн З.М. и др. (январь 2021 г.). «Редактирование базы in vivo спасает синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда у мышей». Природа . 589 (7843): 608–614. Бибкод : 2021Natur.589..608K. дои : 10.1038/s41586-020-03086-7. ПМЦ 7872200 . ПМИД  33408413. 
  66. ^ ЛаМотт S (31 мая 2022 г.). «Изменение нашей ДНК: наступила эпоха терапевтического редактирования генов человека». CNN . Проверено 1 июня 2022 г.
  67. ^ Чжан Н, Ху Ц, Суй Т, Фу Л, Чжан Х, Ван Ю и др. (2 февраля 2023 г.). «Уникальный С-концевой пептид прогерина улучшает фенотип синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда, спасая BUBR1». Природное старение . 3 (2): 185–201. doi : 10.1038/s43587-023-00361-w. ISSN  2662-8465. ПМЦ 10154249 . PMID  37118121. S2CID  256559744. 
  68. ^ Бейкер DJ, Джеганатан К.Б., Кэмерон Дж.Д., Томпсон М., Джунеджа С., Копецка А. и др. (июль 2004 г.). «Недостаточность BubR1 вызывает раннее появление фенотипов, связанных со старением, и бесплодие у мышей». Природная генетика . 36 (7): 744–749. дои : 10.1038/ng1382 . PMID  15208629. S2CID  7871496.
  69. ^ Редвуд AB, Перкинс С.М., Вандервал Р.П., Фенг З., Биль К.Дж., Гонсалес-Суарес I и др. (август 2011 г.). «Двойная роль ламинов А-типа в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК». Клеточный цикл . 10 (15): 2549–2560. дои : 10.4161/cc.10.15.16531. ПМК 3180193 . ПМИД  21701264. 
  70. ^ Бернштейн Х, Пейн СМ, Бернштейн С, Гаревал Х, Дворжак К (2008). «Рак и старение как последствия невосстановленного повреждения ДНК». Кимура Х, Сузуки А (ред.). Новое исследование повреждений ДНК . Нью-Йорк: Nova Science Publishers, Inc., стр. 1–47. ISBN 978-1-60456-581-2. Архивировано из оригинала 25 октября 2014 г.
  71. ^ Хорват С., Осима Дж., Мартин Г.М., Лу А.Т., Куах А., Коэн Х. и др. (июль 2018 г.). «Эпигенетические часы кожи и клеток крови применительно к синдрому Хатчинсона-Гилфорда-Прогерии и исследованиям ex vivo». Старение . 10 (7): 1758–1775. дои : 10.18632/aging.101508 . ПМК 6075434 . ПМИД  30048243. 
  72. ^ "Королевское медицинское и хирургическое общество". Ланцет . 127 (3272): 922–923. Май 1886 г. doi :10.1016/S0140-6736(02)06582-0. п. 923: Г-н ДЖОНАТАН ХАТЧИНСОН представил статью о случае врожденного отсутствия волос с атрофическим состоянием кожи и ее придатков у мальчика, мать которого почти полностью облысела из-за очаговой алопеции с шестилетнего возраста. В этой статье описывался случай с мальчиком трех с половиной лет, который выглядел очень иссохшим, «староватым».
  73. ^ Кинмонт Дж. Б., Шеперд RC (ноябрь 1959 г.). «Случайное введение тиопентона в артерии: исследования патологии и лечения». Британский медицинский журнал . 2 (5157): 914–918. дои : 10.1136/bmj.2.5157.914. ЧВК 1990667 . ПМИД  14409225. 
  74. ^ МакКлинток Д., Ратнер Д., Локуге М., Оуэнс Д.М., Гордон Л.Б., Коллинз Ф.С., Джабали К. (декабрь 2007 г.). «Мутантная форма ламина А, вызывающая прогерию Хатчинсона-Гилфорда, является биомаркером клеточного старения кожи человека». ПЛОС ОДИН . 2 (12): е1269. Бибкод : 2007PLoSO...2.1269M. дои : 10.1371/journal.pone.0001269 . ПМК 2092390 . ПМИД  18060063. 
  75. ^ Меридет М.А., Гордон Л.Б., Клаусс С., Сачдев В., Смит AC, Перри М.Б. и др. (февраль 2008 г.). «Фенотип и течение синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (6): 592–604. doi : 10.1056/NEJMoa0706898. ПМК 2940940 . ПМИД  18256394. 
  76. ^ "СЛОВАРЬ". Архивировано из оригинала 4 марта 2016 г. Проверено 22 июня 2015 г.
  77. ^ Конфуций и Легге 2009, с. 113
  78. ^ «Я не урод» (1987) на IMDb . Проверено 27 ноября 2009 г.
  79. ^ "Встреча с Авророй" (1986) на IMDb . Проверено 27 ноября 2009 г.
  80. ↑ Патрисия Монтемурри (3 августа 2008 г.). «'Единственная в своем роде': Маленькая девочка с прогерией оказывает большое влияние на близких». Детройт Фри Пресс . Архивировано из оригинала 26 апреля 2009 года.
  81. ^ «Женщина, считающаяся старейшим прогериаком в мире, умерла в возрасте 29 лет» . Ассошиэйтед Пресс . 26 мая 1985 года. Архивировано из оригинала 5 ноября 2019 года . Проверено 5 ноября 2019 г.
  82. ^ «Моя философия счастливой жизни - Сэм Бернс - TEDxMidAtlantic - YouTube» . YouTube . Архивировано из оригинала 14 июля 2019 г. Проверено 26 ноября 2016 г.
  83. ^ «Хейли Окинс, подросток, запертый в теле 104-летнего ребенка, умирает в 17 лет - The Washington Post» . Вашингтон Пост . Архивировано из оригинала 4 декабря 2019 г. Проверено 22 мая 2020 г.
  84. ^ «Сотрудник Die Antwoord Леон Бота умирает в возрасте 26 лет», Mail and Guardian , 6 июня 2011 г., заархивировано из оригинала 4 февраля 2021 г. , получено 4 февраля 2021 г.
  85. ↑ Диас А. (12 сентября 2022 г.). «Один из старейших людей, переживших болезнь быстрого старения, в 44 года: «Прямо сейчас — это все, что у нас есть»». Нью-Йорк Пост .
  86. ^ 324cat (28 февраля 2021 г.). ««Разве вы не видели больше 10 лет, которые являются com una iaia?», el conte que que explica la progèria». CCMA (на каталонском языке) . Проверено 06 марта 2021 г.{{cite web}}: CS1 maint: numeric names: authors list (link)
  87. ^ "Asociación Progeria АЛЕКСАНДРА ПЕРО" (на испанском языке) . Проверено 28 июля 2021 г.
  88. ↑ Король C (13 января 2022 г.). «Техасский ютубер Адалия Роуз умерла в 15 лет после борьбы с редким генетическим заболеванием, подтверждает семья». КСАТ . Проверено 13 января 2022 г.
  89. ^ «Исследовательский фонд Прогерии» (PDF) . Исследовательский фонд Прогерии .
  90. ^ "Страница Instagram для склада Эми" .
  91. ^ "Награды Эми". Исследовательский фонд Прогерии .

Источники

Викискладе есть медиафайлы, связанные с Янь Хуэй (учеником Конфуция) .
Викискладе есть медиафайлы по теме Прогерии .