stringtranslate.com

Флибансерин

Флибансерин , продаваемый под торговой маркой Addyi , является лекарственным средством, одобренным для лечения женщин в пременопаузе с гипоактивным расстройством полового влечения (HSDD). [4] [5] Лекарство усиливает половое влечение, увеличивает количество удовлетворяющих сексуальных событий и уменьшает дистресс, связанный с низким половым влечением. [6] Наиболее распространенными побочными эффектами являются головокружение , сонливость, тошнота , трудности с засыпанием или поддержанием сна и сухость во рту. [6]

Разработка компанией Boehringer Ingelheim была остановлена ​​в октябре 2010 года после отрицательной оценки со стороны Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [7] Права на препарат затем были переданы компании Sprout Pharmaceuticals, которая добилась одобрения препарата Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в августе 2015 года. [8]

Препарат Addyi одобрен для медицинского применения в США для женщин в пременопаузе с синдромом Гросса-Синдрома, а также в Канаде для женщин в пременопаузе и постменопаузе с синдромом Гросса-Синдрома. [6] [9]

HSDD считалось отдельным расстройством сексуальной функции более 30 лет, но в 2013 году было исключено из Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам и заменено новым диагнозом под названием расстройство женского сексуального интереса/возбуждения (FSIAD). [10] [11]

Медицинское применение

Флибансерин используется при гипоактивном расстройстве полового влечения у женщин. Начало эффекта флибансерина наблюдалось с первой временной точки, измеренной после 4 недель лечения, и сохранялось в течение всего периода лечения. [12] [3]

Эффективность флибансерина оценивалась в трех клинических испытаниях фазы 3. Каждое из трех испытаний имело две со-первичные конечные точки, одну для удовлетворения сексуальных событий (SSE), а другую для сексуального желания. Каждое из трех испытаний также имело вторичную конечную точку, которая измеряла дистресс, связанный с сексуальным желанием. Все три испытания показали, что флибансерин вызывал увеличение количества SSE и уменьшал дистресс, связанный с сексуальным желанием. Первые два испытания использовали электронный дневник для измерения сексуального желания и не обнаружили увеличения. Эти два испытания также измеряли сексуальное желание с использованием индекса женской сексуальной функции (FSFI) в качестве вторичной конечной точки, и увеличение наблюдалось с использованием этого последнего показателя. FSFI использовался в качестве со-первичной конечной точки для сексуального желания в третьем испытании и снова показал статистически значимое увеличение. [3]

Подтверждающий анализ, основанный на оценке пациенткой своих симптомов в конце исследования, показал, что улучшение симптомов HSDD было не только статистически значимым, но и клинически значимым для женщин. [13]

Побочные эффекты

Большинство побочных эффектов были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты включали головокружение , тошноту , чувство усталости , сонливость и проблемы со сном . [6]

Употребление алкоголя во время приема флибансерина может увеличить риск серьезного понижения артериального давления . Информация о назначении препарата Addyi была обновлена ​​в 2019 году после обзора FDA трех пострегистрационных исследований взаимодействия с алкоголем, что привело к более глубокому пониманию этого лекарственного взаимодействия. Эти новые данные привели к отмене противопоказания к употреблению алкоголя и появлению новых рекомендаций о том, как безопасно употреблять алкоголь во время терапии Addyi.

Текущие рекомендации таковы: подождать не менее двух часов после употребления одной или двух стандартных порций алкоголя, прежде чем принимать ADDYI перед сном, или пропустить дозу ADDYI, если вечером было употреблено три или более стандартных порций алкоголя. [6]

Механизм действия

Профиль деятельности

Флибансерин действует как полный агонист во фронтальной коре и дорсальном ядре шва, но только как частичный агонист в области CA3 гиппокампа [14] рецептора 5-HT1A ( серотонинового рецептора ) (Ki = 1 нМ в клетках CHO , но только 15–50 нМ в коре , гиппокампе и дорсальном ядре шва) [4] и , с более низким сродством , как антагонист рецептора 5-HT2A (Ki = 49 нМ) и антагонист или очень слабый частичный агонист рецептора D4 ( Ki = 4–24 нМ , [ 15 ] Ki = 8–650 нМ [ 16] ). [17] [18] [19] Несмотря на гораздо большее сродство флибансерина к рецептору 5-HT 1A , и по неизвестным причинам (хотя это может быть вызвано конкуренцией с эндогенным серотонином), флибансерин занимает рецепторы 5-HT 1A и 5-HT 2A in vivo с аналогичным процентным соотношением. [4] [20] Флибансерин также имеет низкое сродство к рецептору 5-HT 2B (K i = 89,3 нМ) и рецептору 5-HT 2C (K i = 88,3 нМ), для обоих из которых он ведет себя как антагонист. [19] Флибансерин преимущественно активирует рецепторы 5-HT 1A в префронтальной коре , демонстрируя региональную селективность, и, как было обнаружено, повышает уровни дофамина и норадреналина и снижает уровни серотонина в префронтальной коре крыс, действия, которые, как было установлено, опосредованы активацией рецептора 5-HT 1A . [17] Таким образом, флибансерин был описан как расингибитор норадреналина-дофамина (NDDI). [19] [21]

Предложенный механизм действия относится к модели двойного контроля сексуальной реакции Кинси . [22] Различные нейротрансмиттеры , половые стероиды и другие гормоны оказывают важное возбуждающее или тормозящее действие на сексуальную реакцию. Среди нейротрансмиттеров возбуждающая активность управляется дофамином и норадреналином, в то время как тормозящая активность управляется серотонином. Баланс между этими системами имеет значение для нормальной сексуальной реакции. Модулируя активность серотонина и дофамина в определенных частях мозга, флибансерин может улучшить баланс между этими нейротрансмиттерными системами в регуляции сексуальной реакции. [23] [24]

Общество и культура

Флибансерин изначально был разработан как антидепрессант [ 25] [17], но было обнаружено, что он оказывает просексуальное действие, и позднее был перепрофилирован для лечения гиперактивного сексуального расстройства.

Имена

Торговая марка — Addyi.

Процесс утверждения и адвокация

В июне 2010 года федеральная консультативная группа Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) единогласно проголосовала против рекомендации одобрения флибансерина, сославшись на неадекватное соотношение риска и пользы. Комитет признал обоснованность гипоактивного полового влечения как диагноза, но выразил обеспокоенность побочными эффектами препарата и недостаточными доказательствами эффективности, особенно неспособностью препарата продемонстрировать статистически значимое влияние на сопутствующую первичную конечную точку полового влечения. [26] Ранее на этой неделе отчет сотрудников FDA также рекомендовал не одобрять препарат. В преддверии голосования компания Boehringer Ingelheim провела рекламную кампанию для продвижения спорного расстройства «гипоактивного полового влечения». [27] В 2010 году FDA выпустило полное ответное письмо , в котором говорилось, что заявка на новый препарат не может быть одобрена в ее нынешнем виде. В письме было указано несколько проблем, включая неспособность продемонстрировать статистический эффект на сопутствующую конечную точку сексуального желания и чрезмерно ограничительные критерии включения для двух испытаний фазы 3. Агентство рекомендовало провести новое испытание фазы 3 с менее ограничительными критериями включения. [28] 8 октября 2010 года компания Boehringer объявила, что прекратит разработку флибансерина в свете решения FDA. [29]

Sprout отреагировал на указанные FDA недостатки и повторно подал NDA в 2013 году. В заявку были включены данные из нового исследования фазы 3 и нескольких исследований взаимодействия лекарственных средств фазы 1. [28] [30] FDA снова отклонило заявку, сославшись на неопределенное соотношение риска и пользы. В декабре 2013 года было подано официальное разрешение спора, [31] в котором содержались требования FDA для дальнейших исследований. Они включают два исследования на здоровых субъектах, чтобы определить, ухудшает ли флибансерин их способность управлять автомобилем, и определить, влияет ли он на другие биохимические пути. Агентство согласилось созвать новое заседание Консультативного комитета для рассмотрения того, является ли соотношение риска и пользы флибансерина благоприятным после получения этих дополнительных данных. [31] [32] [33] Sprout рассчитывал повторно подать заявку на новый препарат (NDA) в 3-м квартале 2014 года. [31] [32]

В июне 2015 года Консультативный комитет FDA США, в который входят Консультативный комитет по препаратам для лечения заболеваний костей, репродуктивной системы и урологии (BRUDAC) и Консультативный комитет по безопасности и управлению рисками лекарственных средств (DSRM), рекомендовал одобрить препарат 18–6, при условии принятия мер по информированию женщин о побочных эффектах препарата. [34] [35] 18 августа 2015 года FDA одобрило препарат Addyi (флибансерин) для лечения женщин в пременопаузе с низким сексуальным желанием, которое вызывает личные страдания или трудности в отношениях. В одобрении указывалось, что флибансерин не следует использовать для лечения низкого сексуального желания, вызванного сопутствующими психиатрическими или медицинскими проблемами; низкого сексуального желания, вызванного проблемами в отношениях; или низкого сексуального желания из-за побочных эффектов лекарств. [3]

По состоянию на 21 августа 2015 года The Pharmaceutical Journal сообщил, что Sprout Pharmaceuticals еще не подала заявку в Европейское агентство по лекарственным средствам на получение разрешения на продажу. [36]

Группы поддержки

Even the Score , коалиция женских групп, объединенных консультантом Sprout, активно вела кампанию за одобрение флибансерина. Кампания подчеркивала, что существует несколько одобренных методов лечения мужской сексуальной дисфункции, в то время как для женщин такого метода лечения не было. [37] Группа успешно получила письма поддержки от президента Национальной организации женщин , редактора журнала Journal of Sexual Medicine и нескольких членов Конгресса. [38]

Другие организации, поддержавшие одобрение флибансерина, включали Национальный совет женских организаций , Black Women's Health Imperative , Ассоциацию специалистов по репродуктивному здоровью , Национальную лигу потребителей и Американскую ассоциацию сексуального здоровья . [39] [40] [41] [42]

Против одобрения выступили Национальная сеть женского здоровья , Национальный центр исследований в области здравоохранения и Our Bodies Ourself . [43] Представитель PharmedOut заявил: «Одобрение этого препарата создаст наихудший прецедент — компании, которые тратят достаточно денег, могут заставить FDA одобрить бесполезные или опасные препараты». [44] В редакционной статье JAMA отмечалось, что «хотя флибансерин — не первый продукт, поддержанный группой защиты прав потребителей, в свою очередь поддерживаемой фармацевтическими производителями, заявления о гендерной предвзятости в отношении регулирования FDA были особенно примечательны, как и масштаб пропагандистских усилий, начиная от кампаний в социальных сетях и заканчивая письмами членов Конгресса». [45]

Кампания «Сравнять счет» проводилась компанией Blue Engine Message & Media, занимающейся связями с общественностью, и финансировалась компанией Sprout. [46]

Приобретение компанией Valeant Pharmaceuticals

В августе 2015 года компании Valeant Pharmaceuticals и Sprout Pharmaceuticals объявили, что Valeant приобретет Sprout на бездолговой основе примерно за 1 миллиард долларов наличными, а также получит долю в будущей прибыли, рассчитанную по достижению определенных целей. [47]

Прием

Первоначальный ответ с момента появления флибансерина на рынке США в 2015 году был медленным: в течение первых трех недель было выписано 227 рецептов. [48] Медленный ответ может быть связан с рядом факторов: врачам требуется около 10 минут онлайн-обучения для получения сертификата; лекарство необходимо принимать ежедневно, и оно стоит около 400 долларов США в месяц; [49] и вопросы об эффективности и необходимости препарата. [48] Рецептов на препарат по-прежнему немного: по состоянию на февраль 2016 года их было выписано менее 4000. [50]

Ссылки

  1. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ «Краткое изложение нормативного решения для Addyi». 23 октября 2014 г.
  3. ^ abcde «Таблетка адди-флибансерина, покрытая пленочной оболочкой». ДейлиМед . 10 октября 2019 г. Проверено 20 октября 2020 г.
  4. ^ abc Borsini F, Evans K, Jason K, Rohde F, Alexander B, Pollentier S (2002). «Фармакология флибансерина». CNS Drug Reviews . 8 (2): 117–142. doi : 10.1111/j.1527-3458.2002.tb00219.x . PMC 6741686. PMID  12177684 . 
  5. ^ Jolly E, Clayton A, Thorp J, Lewis-D'Agostino D, Wunderlich G, Lesko L (апрель 2008 г.). «Дизайн основных испытаний фазы III флибансерина при гипоактивном расстройстве сексуального желания у женщин (HSDD)». Sexologies . 17 (Suppl 1): S133–4. doi :10.1016/S1158-1360(08)72886-X.
  6. ^ abcde "ADDYI- флибансерин таблетка, покрытая пленкой". DailyMed . 1 сентября 2021 г. Получено 14 ноября 2022 г.
  7. ↑ Spiegel онлайн: Pharmakonzern stoppt Lustpille für die Frau, 8 октября 2010 г. (на немецком языке)
  8. ^ Mullard A (октябрь 2015 г.). «FDA одобряет препарат для лечения женской сексуальной дисфункции». Nature Reviews. Drug Discovery . 14 (10): 669. doi :10.1038/nrd4757. PMID  26424353. S2CID  36380932.
  9. ^ "ADDYI Product Monograph" (PDF) . Health Canada . 26 января 2021 г. . Получено 14 ноября 2022 г. .
  10. ^ Американская психиатрическая ассоциация. Расстройства сексуальной и гендерной идентичности. В: Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам. 4-е изд. Вашингтон, округ Колумбия: Американская психиатрическая ассоциация; 2000:493–538.
  11. ^ Nagoski E (27 февраля 2015 г.). «С вашим сексуальным влечением все в порядке». The New York Times . Получено 31 июля 2017 г.
  12. ^ Simon JA, Thorp J, Katz M et al. Начало эффективности флибансерина у женщин в пременопаузе с гипоактивным расстройством полового влечения. Реферат, представленный на 58-м ежегодном клиническом собрании Американской коллегии акушеров и гинекологов, май 2010 г.
  13. ^ Simon JA, Clayton AH, Kim NN, Patel S (февраль 2022 г.). «Клинически значимая польза для женщин с гипоактивным расстройством полового влечения, леченным флибансерином». Сексуальная медицина . 10 (1): 100476. doi :10.1016/j.esxm.2021.100476. PMC 8847820. PMID 34999484  . 
  14. ^ Rueter LE, de Montigny C, Blier P (август 1998 г.). «Электрофизиологическая оценка in vivo агонистических свойств флибансерина на пре- и постсинаптических рецепторах 5-HT1A в мозге крысы». Synapse . 29 (4): 392–405. doi :10.1002/(SICI)1098-2396(199808)29:4<392::AID-SYN11>3.0.CO;2-T. PMID  9661257. S2CID  23093139.
  15. ^ Борсини Ф., Эванс К., Джейсон К., Роде Ф., Александр Б., Поллентье С. (2002). «Фармакология флибансерина». Обзоры лекарств для лечения ЦНС . 8 (2): 117–142. doi :10.1111/j.1527-3458.2002.tb00219.x. PMC 6741686. PMID  12177684 . 
  16. ^ Stahl SM (февраль 2015 г.). «Механизм действия флибансерина, многофункционального агониста и антагониста серотонина (MSAA), при гипоактивном расстройстве сексуального влечения». CNS Spectrums . 20 (1): 1–6. doi : 10.1017/S1092852914000832 . PMID  25659981.
  17. ^ abc Invernizzi RW, Sacchetti G, Parini S, Acconcia S, Samanin R (август 2003 г.). «Флибансерин, потенциальный антидепрессант, снижает уровень 5-HT и повышает уровень дофамина и норадреналина в диализате префронтальной коры крыс: роль рецепторов 5-HT(1A)». British Journal of Pharmacology . 139 (7): 1281–1288. doi :10.1038/sj.bjp.0705341. PMC 1573953 . PMID  12890707. 
  18. ^ Борсини Ф, Хиральдо Э, Монферини Э, Антонини Дж, Паренти М, Биетти Дж и др. (сентябрь 1995 г.). «BIMT 17, антагонист рецептора 5-HT2A и полный агонист рецептора 5-HT1A в коре головного мозга крыс». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 352 (3): 276–282. дои : 10.1007/bf00168557. PMID  8584042. S2CID  19340842.
  19. ^ abc Stahl SM, Sommer B, Allers KA (январь 2011). «Многофункциональная фармакология флибансерина: возможный механизм терапевтического действия при гипоактивном расстройстве сексуального желания». Журнал сексуальной медицины . 8 (1): 15–27. doi :10.1111/j.1743-6109.2010.02032.x. PMID  20840530.
  20. ^ Scandroglio A, Monferini E, Borsini F (февраль 2001 г.). «Связывание флибансерина с рецепторами серотонина 5-HT1A и 5-HT2A ex vivo». Pharmacological Research . 43 (2): 179–183. doi :10.1006/phrs.2000.0762. PMID  11243720.
  21. ^ Stahl SM (17 марта 2008 г.). Essential Psychopharmacology Шталя: Neuroscientific Basis and Practical Applications . Cambridge University Press. стр. 658. ISBN 978-0-521-67376-1. Получено 23 апреля 2012 г.
  22. ^ Янссен, Э., Бэнкрофт Дж. Модель двойного контроля: роль сексуального торможения и возбуждения в сексуальном возбуждении и поведении В Янссен, Э. (ред.). (2006). Психофизиология пола. Блумингтон, Индиана: Издательство Индианского университета.
  23. ^ Pfaus JG (июнь 2009). «Пути сексуального желания». Журнал сексуальной медицины . 6 (6): 1506–1533. doi :10.1111/j.1743-6109.2009.01309.x. PMID  19453889. S2CID  3427784.
  24. ^ Allers KA, Dremencov E, Ceci A, Flik G, Ferger B, Cremers TI и др. (Май 2010 г.). «Острое и повторное введение флибансерина самкам крыс модулирует моноамины по-разному в разных областях мозга: исследование с помощью микродиализа». Журнал сексуальной медицины . 7 (5): 1757–1767. doi :10.1111/j.1743-6109.2010.01763.x. PMID  20163532.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  25. ^ D'Aquila P, Monleon S, Borsini F, Brain P, Willner P (декабрь 1997 г.). «Антиангедоническое действие нового серотонинергического агента флибансерина, потенциального быстродействующего антидепрессанта». European Journal of Pharmacology . 340 (2–3): 121–132. doi :10.1016/S0014-2999(97)01412-X. PMID  9537806.
  26. ^ "18 июня 2010 года заседание Консультативного комитета FDA по препаратам для репродуктивного здоровья" (PDF) , протокол , получено 18 ноября 2015 года
  27. ^ «Препарат для лечения расстройства сексуального желания отклонен группой экспертов». The New York Times . 18 июня 2010 г.
  28. ^ ab "Совместное заседание Консультативного комитета по препаратам для лечения заболеваний костей, репродуктивной системы и урологии (BRUDAC) и Консультативного комитета по безопасности и управлению рисками лекарственных средств (DSaRM)" (PDF) . Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами .
  29. ^ Burger L (8 октября 2010 г.). «Boehringer прекращает выпуск «розовой Виагры»». Reuters .
  30. ^ "Sprout Pharmaceuticals повторно подает заявку на флибансерин NDA для лечения HSDD у женщин в пременопаузе". 27 июня 2013 г.
  31. ^ abc "ADDYI® (флибансерин) - Главная". sproutpharma.com . Архивировано из оригинала 10 августа 2015 г. Получено 31 июля 2017 г.
  32. ^ ab FDA требует дополнительных испытаний женской Виагры , Мэтью Перроне, The Detroit Free Press, страница 2A, среда, 12 февраля 2014 г.
  33. ^ Ландау Э. (11 февраля 2014 г.). "FDA: Препарат для повышения сексуального влечения у женщин нуждается в дополнительных исследованиях - CNN.com". CNN . Получено 31 июля 2017 г.
  34. ^ Stein R (4 июня 2015 г.). «Советники FDA рекомендуют агентству одобрить препарат для повышения женского либидо». NPR . Получено 4 июня 2015 г.
  35. ^ «Критики: голосование за одобрение женских секс-таблеток обусловлено пиаром, а не наукой». Forbes . 7 июня 2015 г.
  36. ^ Torjesen I (21 августа 2015 г.). «Первый препарат для улучшения сексуального желания у женщин одобрен в Соединенных Штатах». The Pharmaceutical Journal . 295 (7878). doi :10.1211/PJ.2015.20069201.{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка )
  37. ^ Поллак А. (4 июня 2015 г.). «Виагра для женщин одобрена комиссией FDA». The New York Times .
  38. ^ «Почему Флибансерин — не «женская Виагра». The Atlantic . 19 августа 2015 г.
  39. ^ Поллак А. (18 августа 2015 г.). «FDA одобряет Addyi — таблетку для повышения либидо у женщин». The New York Times .
  40. ^ "Ассоциация специалистов по репродуктивному здоровью" . Получено 17 ноября 2015 г.
  41. ^ "Национальная лига потребителей". 4 июня 2015 г. Получено 17 ноября 2015 г.
  42. ^ "Американская ассоциация сексуального здоровья". 19 августа 2015 г. Получено 17 ноября 2015 г.
  43. ^ «Компания Sprout Pharmaceuticals из города Роли ожидает решения FDA по препарату для повышения женского либидо | News & Observer».
  44. ^ Perry P (8 июня 2015 г.). «Критики заявляют, что «фальшивая пропаганда», а не наука, побудила комиссию FDA одобрить препарат для «понижения либидо» у женщин». minnpost.com . Получено 18 августа 2015 г.
  45. ^ Геллад В.Ф., Флинн К.Е., Александр Г.К. (сентябрь 2015 г.). «Оценка флибансерина: наука и пропаганда в FDA». ДЖАМА . 314 (9): 869–870. дои : 10.1001/jama.2015.8405. ПМИД  26148201.
  46. ^ Карлин С. (13 августа 2015 г.). «Женский секс-наркотик получает политическую навязчивую продажу». politico.com . Получено 18 августа 2015 г.
  47. ^ "Valeant - Valeant Pharmaceuticals приобретает Sprout Pharmaceuticals". Архивировано из оригинала 22 августа 2015 г. Получено 25 октября 2015 г.
  48. ^ ab Edney A, Colbey L (17 ноября 2015 г.). «Таблетки для женского либидо — это не Виагра». Bloomberg Business . Получено 18 ноября 2015 г.
  49. ^ "Адди Флибансерин". GoodRx .
  50. ^ Томас К (9 апреля 2016 г.). «Женская Виагра, уничтоженная дисфункцией производителя лекарств». The New York Times . Получено 9 апреля 2016 г.

Дальнейшее чтение

Внешние ссылки