stringtranslate.com

Флуконазол

Флуконазол — противогрибковый препарат, используемый для лечения ряда грибковых инфекций . [5] К ним относятся кандидоз , бластомикоз , кокцидиоидомикоз , криптококкоз , гистоплазмоз , дерматофития и разноцветный лишай . [5] Он также используется для профилактики кандидоза у лиц с высоким риском, например, после трансплантации органов , у детей с низкой массой тела при рождении и у лиц с низким количеством нейтрофилов в крови . [5] Препарат принимается либо перорально, либо путем инъекции в вену . [5]

Распространенные побочные эффекты включают рвоту, диарею, сыпь и повышение уровня печеночных ферментов . [5] Серьезные побочные эффекты могут включать проблемы с печенью , удлинение интервала QT и судороги . [5] Во время беременности он может увеличить риск выкидыша , а большие дозы могут вызвать врожденные дефекты . [6] [5] Флуконазол относится к противогрибковым препаратам азольного ряда. [5] Считается, что он действует, воздействуя на клеточную мембрану грибка . [5]

Флуконазол был запатентован в 1981 году и поступил в коммерческое использование в 1988 году . [7] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] Флуконазол доступен в качестве дженерика . [5] В 2022 году он был 160-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, с более чем 3  миллионами рецептов. [9] [10]

Медицинское применение

Флуконазол — это триазольный противогрибковый препарат первого поколения . Он отличается от более ранних азольных противогрибковых препаратов (таких как кетоконазол ) тем, что его структура содержит триазольное кольцо вместо имидазольного . В то время как имидазольные противогрибковые препараты в основном используются местно, флуконазол и некоторые другие триазольные противогрибковые препараты предпочтительны, когда требуется системное лечение из-за их повышенной безопасности и предсказуемой абсорбции при пероральном приеме. [11]

Спектр действия флуконазола включает большинство видов Candida (но не Candida krusei или Candida glabrata ), Cryptococcus neoformans , некоторые диморфные грибы и дерматофиты , среди прочих. [ необходима медицинская ссылка ] Обычные области применения включают: [2] [11] [12] [13] [14]

Сопротивление

Устойчивость к противогрибковым препаратам класса азолов имеет тенденцию к постепенному развитию в ходе длительной лекарственной терапии, что приводит к клинической неудаче у пациентов с ослабленным иммунитетом (например, у пациентов с прогрессирующим ВИЧ, получающих лечение от молочницы или эзофагеальной кандидозной инфекции). [15]

У C. albicans резистентность возникает из-за мутаций в гене ERG11 , который кодирует 14α-деметилазу . Эти мутации предотвращают связывание азольного препарата, но при этом позволяют связываться с естественным субстратом фермента, ланостеролом . Развитие резистентности к одному азолу таким образом приведет к резистентности ко всем препаратам в классе. Другой механизм резистентности, используемый как C. albicans , так и C. glabrata, заключается в увеличении скорости оттока азольного препарата из клетки как посредством АТФ-связывающей кассеты , так и посредством основных транспортеров суперсемейства посредников. Известно, что другие мутации генов также способствуют развитию резистентности. [15] C. glabrata развивает резистентность путем повышения регуляции генов CDR, а резистентность у C. krusei опосредована снижением чувствительности целевого фермента к ингибированию агентом. [2]

Полный спектр восприимчивости и устойчивости грибков к флуконазолу можно найти в техническом описании продукта. [16] По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США , устойчивость к флуконазолу среди штаммов Candida в США составляет около 7%. [17]

Борьба с Сопротивлением

Растущая грибковая резистентность к флуконазолу и родственным азольным препаратам подстегивает необходимость быстрого поиска эффективных боевых решений. Растущая резистентность вызывает опасения, поскольку флуконазол широко используется из-за своей дешевизны и простоты применения, согласно Всемирной организации здравоохранения. [18]

Одним из возможных решений для борьбы с растущей распространенностью инфекций Candida — грибковых инфекций, вызываемых дрожжами Candida — является комбинированная противогрибковая терапия, объединяющая натуральные компоненты с коммерческими противогрибковыми препаратами для борьбы с резистентностью. [19] Исследования показывают, что натуральные вещества могут иметь определенные взаимодействия с клеточными компонентами, увеличивая внутриклеточную концентрацию связанных противогрибковых препаратов и их эффективность. Например, бразильский красный прополис , органическая пчелиная жидкость, действует синергетически с флуконазолом для борьбы с распространенными дрожжевыми инфекциями, такими как C. parapsilosis и C. glabrata . Эфирное масло из Nectandra lanceolata, вида деревьев, произрастающих во влажных тропических биомах, играет аналогичную роль в циклопироксе , другом распространенном противогрибковом средстве. [18]

Хотя комбинированная терапия предлагает преимущества более быстрого и обширного уничтожения грибков, включая снижение риска резистентности или толерантности, она также представляет проблемы. К ним относятся потенциальное увеличение токсичности, затраты и необходимость стандартизированных практик для проверки эффективности комбинации. Поэтому крайне важно критически оценить роль комбинированной терапии.

Эхинокандин

Альтернативой комбинированной терапии для тех, кто ранее подвергался воздействию азолов, являются противогрибковые препараты класса эхинокандинов , рекомендуемые в качестве первого метода лечения инвазивного кандидоза. Три эхинокандина, в настоящее время лицензированные для медицинского применения, а именно анидулафунгин , каспофунгин и микафунгин , эффективны против кандидоза, который стал устойчивым к флуконазолу из-за различий в механизме их действия. Однако устойчивость к эхинокандинам все еще может развиться через точечные мутации в высококонсервативных областях генов FKS1 и FKS2 при воздействии членов этого класса. Эти гены кодируют фермент, называемый β-1,3-глюкансинтазой, отвечающий за построение клеточной стенки дрожжей. Мутации в этом ферменте снижают устойчивость к противогрибковым препаратам, которые нацелены на этот фермент, и влияют на способность дрожжей строить свою клеточную стенку.

Другим многообещающим направлением является интеграция фаговой терапии, которая показала успешные результаты в функциональных терапиях. Фаги, вирусы, которые заражают микробы, включая грибы, проявляют мощное антимикробное действие против различных резистентных штаммов грибов, демонстрируя замечательную специфичность и эффективность. [20] Эти вирусы являются неотъемлемыми компонентами разнообразных экосистем, включая микробиом человека. Их уникальные свойства, такие как специфичность, активность, совместимость с биологическими системами и способность убивать грибы, делают их привлекательными кандидатами для терапевтических вмешательств. Однако остаются проблемы с точки зрения масштабируемости их производства, формулировки, стабильности и возникновения грибковой резистентности, что препятствует их широкому внедрению. Перед клиническим использованием фаги, предназначенные для терапии, требуют тщательной очистки, характеристики и подтверждения их вирулентности. Хотя необходимы дальнейшие исследования, фаговая терапия обещает бороться с противогрибковой резистентностью, с которой другие методы лечения с трудом справляются.

Противопоказания

Флуконазол противопоказан пациентам, которые: [14]

Побочные эффекты

Побочные реакции на лекарственные препараты , связанные с терапией флуконазолом, включают: [14]

Прием препарата во время беременности может нанести вред. [22] [23] Однако эти случаи вреда наблюдались только у женщин, которые принимали большие дозы в течение большей части первого триместра . [22]

Флуконазол выделяется в грудное молоко в концентрациях, аналогичных плазме. [2]

Терапия флуконазолом связана с удлинением интервала QT , что может привести к серьезным сердечным аритмиям . Таким образом, его следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, такими как электролитный дисбаланс или прием других препаратов, которые могут удлинять интервал QT (особенно цизаприда и пимозида ). [24]

У некоторых людей аллергия на азолы, поэтому у тех, у кого аллергия на другие азольные препараты, может быть аллергия на флуконазол. [25] То есть, некоторые азольные препараты имеют неблагоприятные побочные эффекты. Некоторые азольные препараты могут нарушать выработку эстрогена во время беременности, влияя на исход беременности. [26]

Пероральный флуконазол не связан со значительным повышением риска врожденных дефектов в целом, хотя он увеличивает отношение шансов тетрады Фалло , но абсолютный риск все еще низок. [27] Женщины, принимающие флуконазол во время беременности, имеют на 50% более высокий риск самопроизвольного аборта. [28]

Флуконазол не следует принимать вместе с цизапридом (Пропульсидом) из-за возможности возникновения серьезных, даже фатальных, проблем с сердцем. [24] В редких случаях могут возникнуть тяжелые аллергические реакции, включая анафилаксию . [29]

Порошок для приготовления оральной суспензии содержит сахарозу и не должен использоваться у пациентов с наследственной мальабсорбцией фруктозы, глюкозы/галактозы или дефицитом сахаразы-изомальтазы. Капсулы содержат лактозу и не должны использоваться у пациентов с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы [30]

Взаимодействия

Флуконазол является ингибитором системы цитохрома P450 человека , в частности изофермента CYP2C19 ( CYP3A4 и CYP2C9 в меньшей степени) [31]. Поэтому теоретически флуконазол снижает метаболизм и увеличивает концентрацию любого препарата, метаболизируемого этими ферментами. Кроме того, его потенциальное влияние на интервал QT увеличивает риск сердечной аритмии при одновременном применении с другими препаратами, удлиняющими интервал QT. Было показано, что берберин оказывает синергическое действие с флуконазолом даже при инфекциях, устойчивых к лекарственным препаратам Candida albicans . [32] Флуконазол может повышать концентрацию эритромицина в сыворотке (Риск X: избегать комбинации). [31]

Фармакология

Фармакодинамика

Как и другие противогрибковые препараты класса имидазола и триазола , флуконазол ингибирует фермент цитохрома P450 грибка 14α-деметилазу . Активность деметилазы млекопитающих гораздо менее чувствительна к флуконазолу, чем деметилаза грибка. Это ингибирование предотвращает превращение ланостерола в эргостерол , важный компонент цитоплазматической мембраны грибка , и последующее накопление 14α-метилстеролов. [33] Флуконазол в первую очередь является фунгистатическим средством; однако он может оказывать фунгицидное действие против некоторых организмов в зависимости от дозы, в частности, Cryptococcus . [34]

Фармакокинетика

После перорального приема флуконазол почти полностью всасывается в течение двух часов. [35] Биодоступность не зависит от отсутствия желудочной кислоты. Концентрации, измеренные в моче, слезах и коже, примерно в 10 раз превышают концентрацию в плазме, тогда как концентрации в слюне, мокроте и вагинальной жидкости примерно равны концентрации в плазме, следуя стандартному диапазону доз от 100 мг до 400 мг в день. [36] Период полувыведения флуконазола следует нулевому порядку , и только 10% выведения обусловлено метаболизмом , остальное выводится с мочой и потом. Пациенты с нарушенной функцией почек будут подвержены риску передозировки. [24]

В виде насыпного порошка он выглядит как белый кристаллический порошок, очень слабо растворимый в воде и растворимый в спирте. [37]

История

Флуконазол был запатентован компанией Pfizer в 1981 году в Великобритании и поступил в коммерческое использование в 1988 году. [7] Срок действия патента истек в 2004 и 2005 годах. [38]

Ссылки

  1. ^ "Обновления безопасности бренда монографии продукта". Health Canada . 7 июля 2016 г. Получено 3 апреля 2024 г.
  2. ^ abcdef "Дифлюкан-флуконазол таблетка; Дифлюкан-флуконазол порошок, для суспензии". DailyMed . 21 сентября 2023 г. Архивировано из оригинала 22 февраля 2024 г. Получено 22 февраля 2024 г.
  3. ^ "Активное вещество: Флуконазол" (PDF) . Список национальных лекарственных средств . Европейское агентство по лекарственным средствам. 12 ноября 2020 г. Архивировано (PDF) из оригинала 24 февраля 2024 г. . Получено 22 декабря 2020 г. .
  4. ^ Суров АО, Воронин АП, Васильев НА, Чураков АВ, Перлович ГЛ (20 декабря 2019 г.). «Сокристаллы флуконазола с ароматическими карбоновыми кислотами: конкуренция между безводными и гидратированными твердыми формами». Crystal Growth & Design . 20 (2): 1218–1228. doi :10.1021/acs.cgd.9b01490. S2CID  213008181.
  5. ^ abcdefghij "Флуконазол". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 г. Получено 8 декабря 2016 г.
  6. ^ "Флуконазол (Дифлюкан): Сообщение о безопасности препарата - FDA оценивает исследование использования перорального флуконазола (Дифлюкана) при беременности". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 26 апреля 2016 г. Архивировано из оригинала 29 апреля 2016 г. Получено 29 апреля 2016 г.
  7. ^ ab Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 503. ISBN 978-3-527-60749-5. Архивировано из оригинала 10 сентября 2017 года.
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ "Топ-300 2022 года". ClinCalc . Архивировано из оригинала 30 августа 2024 года . Получено 30 августа 2024 года .
  10. ^ "Статистика использования препарата флуконазол, США, 2013-2022". ClinCalc . Получено 30 августа 2024 .
  11. ^ ab "US Pharmacist". Архивировано из оригинала 10 февраля 2015 г. Получено 28 января 2015 г.
  12. ^ "Руководство IDSA: Инфекции Candida". Архивировано из оригинала 3 февраля 2015 г. Получено 28 января 2015 г.
  13. ^ "Руководство IDSA: Криптококковые инфекции". Архивировано из оригинала 3 февраля 2015 г. Получено 28 января 2015 г.
  14. ^ abc Rossi S, редактор. Australian Medicines Handbook 2006. Аделаида: Australian Medicines Handbook; 2006. ISBN 0-9757919-2-3 
  15. ^ ab Bennett JE (2011). "Глава 57: Противогрибковые средства". В Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (ред.). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (12-е изд.). Архивировано из оригинала 31 декабря 2013 г. Получено 22 мая 2012 г.
  16. ^ "Спектр грибковой восприимчивости и устойчивости к флуконазолу" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 14 марта 2016 г.
  17. ^ "Устойчивость к противогрибковым препаратам | Грибковые заболевания | CDC". 25 января 2019 г. Архивировано из оригинала 19 мая 2017 г.
  18. ^ ab Wiederhold NP (29 августа 2017 г.). «Устойчивость к противогрибковым препаратам: текущие тенденции и будущие стратегии борьбы». Инфекция и лекарственная устойчивость . 10 : 249–259. doi : 10.2147/IDR.S124918 . PMC 5587015. PMID  28919789. 
  19. ^ Fuentefria AM, Pippi B, Dalla Lana DF, Donato KK, de Andrade SF (январь 2018 г.). «Открытие противогрибковых препаратов: взгляд на новые стратегии борьбы с устойчивостью к противогрибковым препаратам». Letters in Applied Microbiology . 66 (1): 2–13. doi :10.1111/lam.12820. PMID  29112282.
  20. ^ Гарви М. (июль 2020 г.). «Бактериофаги и единый подход к борьбе с множественной лекарственной устойчивостью: это ли путь?». Антибиотики . 9 (7): 414. doi : 10.3390/antibiotics9070414 . PMC 7400126. PMID  32708627 . 
  21. ^ "Предупреждение FDA: Дифлюкан (флуконазол): Сообщение о безопасности препарата — длительное применение высоких доз во время беременности может быть связано с врожденными дефектами". Архивировано из оригинала 28 сентября 2011 г. Получено 4 августа 2011 г.
  22. ^ ab "Флуконазол". Монография . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 27 сентября 2014 г. Получено 27 сентября 2014 г.
  23. ^ "База данных по назначению лекарств во время беременности". Правительство Австралии . 3 марта 2014 г. Архивировано из оригинала 8 апреля 2014 г. Получено 22 апреля 2014 г.
  24. ^ abc Brunton LL, Knollmann BC, Hilal-Dandan R, ред. (2018). Goodman & Gilman's: фармакологическая основа терапии (13-е изд.). McGraw-Hill Education LLC. ISBN 978-1-259-58473-2. OCLC  1075550900.
  25. ^ Pinto A, Chan RC (апрель 2009 г.). «Отсутствие аллергической перекрестной реактивности между флуконазолом и вориконазолом» (PDF) . Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 53 (4): 1715–1716. doi :10.1128/AAC.01500-08. PMC 2663085 . PMID  19164151. Архивировано (PDF) из оригинала 11 июня 2011 г. . Получено 20 октября 2009 г. . 
  26. ^ Kragie L, Turner SD, Patten CJ, Crespi CL, Stresser DM (август 2002 г.). «Оценка рисков беременности при приеме азольных противогрибковых препаратов с использованием высокопроизводительного анализа ингибирования ароматазы». Endocrine Research . 28 (3): 129–140. doi :10.1081/ERC-120015045. PMID  12489563. S2CID  8282678.
  27. ^ Mølgaard-Nielsen D, Pasternak B, Hviid A (август 2013 г.). «Использование перорального флуконазола во время беременности и риск врожденных дефектов». The New England Journal of Medicine . 369 (9): 830–839. doi : 10.1056/NEJMoa1301066 . PMID  23984730.
  28. ^ Мёлгаард-Нильсен Д., Сванстрем Х., Мелби М., Хвиид А., Пастернак Б. (январь 2016 г.). «Связь между использованием перорального флуконазола во время беременности и риском самопроизвольного аборта и мертворождения». ДЖАМА . 315 (1): 58–67. дои : 10.1001/jama.2015.17844. ПМИД  26746458.
  29. ^ Rang HP (21 января 2015 г.). Фармакология Rang & Dale . Elsevier Health Sciences. ISBN 978-0-7020-5362-7. OCLC  942814866.
  30. ^ "Дозировка Дифлюкана (Флуконазола), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое". reference.medscape.com . Архивировано из оригинала 23 апреля 2014 г.
  31. ^ ab "Login". Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 года . Получено 21 декабря 2016 года .
  32. ^ Xu Y, Wang Y, Yan L, Liang RM, Dai BD, Tang RJ и др. (ноябрь 2009 г.). «Протеомный анализ выявляет синергический механизм действия флуконазола и берберина против устойчивых к флуконазолу Candida albicans: эндогенное увеличение ROS». Journal of Proteome Research . 8 (11): 5296–5304. doi :10.1021/pr9005074. PMID  19754040.
  33. ^ Pfizer Australia Pty Ltd. Дифлюкан (информация об одобренном в Австралии продукте). West Ryde (NSW): Pfizer Australia; 2004.
  34. ^ Longley N, Muzoora C, Taseera K, Mwesigye J, Rwebembera J, Chakera A и др. (декабрь 2008 г.). «Эффект дозы-ответа высокой дозы флуконазола при ВИЧ-ассоциированном криптококковом менингите на юго-западе Уганды». Clinical Infectious Diseases . 47 (12): 1556–1561. doi : 10.1086/593194 . PMID  18990067.
  35. ^ Katzung BG (30 ноября 2017 г.). Базовая и клиническая фармакология . McGraw-Hill Education. ISBN 978-1-259-64115-2. OCLC  1035129378.
  36. ^ Whalen K, Feild C, Radhakrishnan R (21 сентября 2018 г.). Whalen K, Feild C, Radhakrishnan R (ред.). Lippincott Illustrated Reviews Pharmacology . Wolters Kluwer. ISBN 978-1-4963-8413-3. OCLC  1114483879.
  37. ^ "Флуконазол". MP Biomedicals . Архивировано из оригинала 16 января 2009 г.
  38. ^ "Pfizer расширит программу пожертвований флуконазола для более чем 50 развивающихся стран". Kaiser Health News . 7 июня 2001 г. Архивировано из оригинала 30 октября 2020 г. Получено 18 июня 2019 г.

Дальнейшее чтение