Фолиновая кислота , также известная как лейковорин , является лекарственным средством, используемым для снижения токсического действия метотрексата и пириметамина . [2] [3] Он также используется в сочетании с 5-фторурацилом для лечения колоректального рака и рака поджелудочной железы, может использоваться для лечения дефицита фолиевой кислоты , который приводит к анемии , и отравления метанолом . [3] [4] Его принимают внутрь, вводят инъекцией в мышцу или в вену . [3]
Побочные эффекты могут включать проблемы со сном, аллергические реакции или лихорадку . [2] [3] Использование во время беременности или кормления грудью , как правило, считается безопасным. [2] При использовании при анемии рекомендуется сначала исключить злокачественную анемию как причину. [3] Фолиновая кислота — это форма фолиевой кислоты , которая не требует активации дигидрофолатредуктазой, чтобы быть полезной для организма. [3]
Фолиновая кислота была впервые получена в 1945 году. [5] Она входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [6]
Фолиновая кислота назначается после метотрексата как часть общего химиотерапевтического плана, где она может защитить от подавления костного мозга или воспаления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Не наблюдается никакого видимого эффекта на уже существующую нефротоксичность , вызванную метотрексатом . [7] Фолиновую кислоту можно принимать в виде таблеток (перорально) или вводить в вену (внутривенно) или мышцу (внутримышечно). [8]
Хотя фолиновая кислота не является специфическим антидотом для метотрексата, она также может быть полезна при лечении острой передозировки метотрексата. Используются различные протоколы дозирования, но фолиновую кислоту следует вводить повторно до тех пор, пока уровень метотрексата не станет меньше 5 x 10−8 M. [ 9]
Кроме того, фолиновая кислота иногда используется для уменьшения побочных эффектов метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом . Это включает в себя уменьшение тошноты, боли в животе, аномальных показателей печеночных анализов крови и язв во рту. [10]
Фолиновая кислота также используется в сочетании с химиотерапевтическим агентом 5-фторурацилом при лечении рака толстой кишки . В этом случае фолиновая кислота не используется в целях «спасения», а скорее усиливает действие 5-фторурацила путем ингибирования тимидилатсинтазы .
Фолиновая кислота также иногда используется для предотвращения токсических эффектов высоких доз антимикробных ингибиторов дигидрофолатредуктазы, таких как триметоприм и пириметамин , хотя ее ценность для этого показания четко не установлена. [11] Ее можно назначать при лечении токсоплазмозного ретинита в сочетании с антагонистами фолиевой кислоты пириметамином и сульфадиазином .
Фолиновая кислота также используется при лечении дефицита фолиевой кислоты в головном мозге , синдрома, при котором использование фолиевой кислоты не может нормализовать уровень 5-МТГФ в спинномозговой жидкости . [12]
При пиридоксин-зависимой эпилепсии фолиновая кислота может использоваться в качестве дополнительной терапии, если пиридоксин или пиридоксальфосфат не в состоянии полностью контролировать приступы. [13]
Фолиновую кислоту не следует вводить интратекально . Это может привести к серьезным побочным эффектам или даже смерти. [14]
У онкологических больных были описаны редкие реакции гиперчувствительности к фолиновой кислоте. [15]
Фторурацил : Фолиновая кислота может усиливать токсичность, связанную с фторурацилом, если их вводить вместе. Некоторые побочные эффекты, которые наблюдались, особенно у пожилых пациентов, включают тяжелый энтероколит , диарею и обезвоживание.
Сульфаметоксазол-триметоприм : существует потенциальное лекарственное взаимодействие при одновременном использовании сульфаметоксазола-триметоприма и фолиновой кислоты. Было показано, что фолиновая кислота снижает эффективность сульфаметоксазола-триметоприма при лечении Pneumocystis jirovecii (ранее известной как Pneumocystis carinii ), распространенной причины пневмонии у больных СПИДом. [16]
Фолиновая кислота является 5-формильным производным тетрагидрофолиевой кислоты . Она легко преобразуется в другие восстановленные производные фолиевой кислоты (например, 5,10-метилентетрагидрофолат , 5-метилтетрагидрофолат ), таким образом, имеет витаминную активность, эквивалентную активности фолиевой кислоты. Поскольку для ее преобразования не требуется действие дигидрофолатредуктазы , ее функция как витамина не зависит от ингибирования этого фермента такими препаратами, как метотрексат. Это классический взгляд на терапию спасения фолиновой кислотой. Однако в 1980-х годах было обнаружено, что фолиновая кислота реактивирует саму дигидрофолатредуктазу, даже когда существует метотрексат.
Хотя механизм не совсем ясен, считается, что полиглутамилирование метотрексата и дигидрофолата в злокачественных клетках играет важную роль в селективной реактивации дигидрофолатредуктазы фолиновой кислотой в нормальных клетках. [17]
Таким образом, фолиновая кислота позволяет некоторому синтезу пуринов / пиримидинов происходить в присутствии ингибирования дигидрофолатредуктазы, что позволяет осуществлять некоторые нормальные процессы репликации ДНК .
Фолиновая кислота имеет правовращающие и левовращающие изомеры. Как леволейковорин (левовращающий изомер), так и рацемическая фолиновая кислота (смесь обоих изомеров) имеют схожую эффективность и переносимость. [18] Леволеуковорин был одобрен FDA в 2008 году. [19]
Фолиновая кислота была открыта как необходимый фактор роста для бактерии Leuconostoc citrovorum в 1948 году Зауберлихом и Бауманном. [20] Это привело к тому, что ее назвали «фактором цитроворума», что означает фактор роста цитроворума. Он имел неизвестную структуру, но было обнаружено, что это производное фолата, которое должно было метаболизироваться в печени, прежде чем оно могло поддерживать рост L. citrovorum. Синтез фактора цитроворума клетками печени в культуре в конечном итоге был осуществлен из птероилглутаминовой кислоты в присутствии подходящих концентраций аскорбиновой кислоты. Одновременное добавление формиата натрия к таким системам привело к повышению активности фактора цитроворума в бесклеточных супернатантах (производя, как теперь известно, 5-формильное производное), и из этого метода приготовления больших количеств фактора в конечном итоге была выведена его структура как левофолиновой кислоты (5-формилтетрагидрофолиевая кислота). [21]
Фолиновую кислоту следует отличать от фолиевой кислоты (витамина B 9 ). Однако фолиновая кислота является витамером фолиевой кислоты и обладает полной витаминной активностью этого витамина. Левофолиновая кислота и ее соли представляют собой 2S-форму молекулы. Это единственные формы молекулы, которые известны своей биологической активностью.
Обычно его вводят в виде кальциевой или натриевой соли (кальция фолинат ( МНН ), натрия фолинат, лейковорин кальция, лейковорин натрия).
