stringtranslate.com

Фосфолипаза А2

Фермент фосфолипаза А 2 (EC 3.1.1.4, PLA 2 , систематическое название фосфатидилхолин-2-ацилгидролаза ) катализирует расщепление жирных кислот в положении 2 фосфолипидов , гидролизуя связь между вторым «хвостом» жирной кислоты и молекулой глицерина :

фосфатидилхолин + H 2 O = 1-ацилглицерофосфохолин + карбоксилат

Эта конкретная фосфолипаза специфически распознает sn 2 ацильную связь фосфолипидов и каталитически гидролизует связь, высвобождая арахидоновую кислоту и лизофосфатидилхолин , предшественник лизофосфатидной кислоты . При последующей модификации циклооксигеназами или липоксигеназами арахидоновая кислота преобразуется в активные соединения, называемые эйкозаноидами . Эйкозаноиды включают простагландины и лейкотриены , которые классифицируются как противовоспалительные и воспалительные медиаторы. [1]

Ферменты PLA 2 обычно встречаются в тканях млекопитающих, а также в яде паукообразных, насекомых и змей. [2] Яд пчел в основном состоит из мелиттина , который является стимулятором PLA 2. Из-за повышенного присутствия и активности PLA 2 в результате укуса змеи или насекомого, арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидной мембраны непропорционально. В результате в месте укуса возникают воспаление и боль. [3] Существуют также прокариотические фосфолипазы A 2 .

Дополнительные типы фосфолипаз включают фосфолипазу A 1 , фосфолипазу B , фосфолипазу C и фосфолипазу D . [4]

Семьи

Фосфолипазы A 2 включают несколько неродственных семейств белков с общей ферментативной активностью. Два наиболее примечательных семейства — секретируемые и цитозольные фосфолипазы A 2 . Другие семейства включают Ca 2+ независимую PLA 2 (iPLA 2 ) и липопротеин-ассоциированную PLA 2 (Lp-PLA 2 ), также известную как ацетилгидролаза фактора активации тромбоцитов (PAF-AH).

Секретируемые фосфолипазы А2(сПЛА2)

Внеклеточные формы фосфолипаз A 2 были выделены из различных ядов ( змеи , [5] пчелы и осы ), и практически из каждой изученной ткани млекопитающих (включая поджелудочную железу и почки ), а также из бактерий . Для активности им требуется Ca 2+ .

Панкреатические sPLA 2 служат для начального переваривания фосфолипидных соединений в жире пищи . Фосфолипазы яда помогают обездвижить добычу, способствуя лизису клеток . [ требуется цитата ]

У мышей группа III sPLA 2 участвует в созревании сперматозоидов [6], а группа X, как полагают, участвует в капацитации сперматозоидов [7] .

Было показано, что sPLA 2 способствует воспалению у млекопитающих, катализируя первый этап пути арахидоновой кислоты путем расщепления фосфолипидов , что приводит к образованию жирных кислот, включая арахидоновую кислоту . Эта арахидоновая кислота затем метаболизируется с образованием нескольких воспалительных и тромбогенных молекул. Считается, что избыточные уровни sPLA 2 способствуют возникновению нескольких воспалительных заболеваний , и было показано, что он способствует воспалению сосудов, коррелирующему с коронарными событиями при ишемической болезни сердца и остром коронарном синдроме , [8] и, возможно, приводящему к острому респираторному дистресс-синдрому [9] и прогрессированию тонзиллита . [10]

У детей избыточный уровень sPLA 2 связан с воспалением, которое, как полагают, усугубляет астму [11] и воспалением поверхности глаза ( сухость глаз ). [12]

Повышенная активность sPLA 2 наблюдается в спинномозговой жидкости людей с болезнью Альцгеймера и рассеянным склерозом и может служить маркером повышения проницаемости гемато -цереброспинального барьера . [13]

Существуют нетипичные члены семейства фосфолипазы A 2 , такие как PLA2G12B , которые не обладают фосфолипазной активностью с типичным субстратом фосфолипазы. [14] Отсутствие ферментативной активности PLA2G12B указывает на то, что он может иметь уникальную функцию, отличную от других sPLA 2 . Было показано, что у мышей с нулевым PLA2G12B уровни ЛПОНП были значительно снижены, что позволяет предположить, что он может оказывать влияние на секрецию липопротеинов. [15] [16]

Цитозольные фосфолипазы А2(cPLA2)

Внутриклеточные PLA 2 группы IV также зависят от Ca, но имеют другую трехмерную структуру и значительно больше, чем секретируемые PLA 2 ( более 700 остатков). Они включают домен C2 и большой каталитический домен.

Эти фосфолипазы участвуют в процессах передачи сигналов в клетках , таких как воспалительная реакция . Они высвобождают арахидоновую кислоту из мембранных фосфолипидов. Арахидоновая кислота является как сигнальной молекулой , так и предшественником синтеза других сигнальных молекул, называемых эйкозаноидами . К ним относятся лейкотриены и простагландины . Некоторые эйкозаноиды синтезируются из диацилглицерина , высвобождаемого из липидного бислоя фосфолипазой С (см. ниже).

Фосфолипазы А 2 можно классифицировать на основе гомологии последовательностей. [17]

Липопротеин-ассоциированный PLA2(Лп-ПЛА)2)

Повышенные уровни Lp-PLA 2 связаны с сердечными заболеваниями и могут способствовать развитию атеросклероза . [18] Однако роль Lp-PLA 2 в атеросклерозе может зависеть от его носителя в плазме, и несколько линий доказательств предполагают, что связанный с ЛПВП Lp-PLA 2 может существенно способствовать антиатерогенной активности ЛПВП. [19]

Механизм

Предполагаемый каталитический механизм панкреатического sPLA 2 инициируется комплексом His-48/Asp-99/кальций в активном центре. Ион кальция поляризует кислород карбонила sn-2, одновременно координируясь с каталитической молекулой воды, w5. His-48 улучшает нуклеофильность каталитической воды посредством мостиковой второй молекулы воды, w6. Было высказано предположение, что для преодоления расстояния между каталитическим гистидином и эфиром необходимы две молекулы воды . Считается , что основность His-48 усиливается за счет водородных связей с Asp-99. Замена His-48 аспарагином сохраняет активность дикого типа, поскольку амидная функциональная группа на аспарагине также может функционировать для снижения p K a , или константы диссоциации кислоты , мостиковой молекулы воды. Состояние ограничения скорости характеризуется как деградация тетраэдрического промежуточного продукта, состоящего из координированного кальцием оксианиона . Роль кальция может также дублироваться другими относительно небольшими катионами, такими как кобальт и никель. [20] Перед тем, как стать активным в пищеварении, проформа PLA 2 активируется трипсином.

PLA 2 также можно охарактеризовать как имеющий канал с гидрофобной стенкой, в которой гидрофобные аминокислотные остатки, такие как Phe , Leu и Tyr, служат для связывания субстрата. Другим компонентом PLA 2 являются семь дисульфидных мостиков , которые влияют на регуляцию и стабильную укладку белка. [20]

Биологические эффекты

Действие PLA 2 может высвобождать гистамин из перитонеальных тучных клеток крысы. [22] Он также вызывает высвобождение гистамина в базофилах человека. [23]

Регулирование

Из-за важности PLA 2 в воспалительных реакциях , регуляция фермента имеет важное значение. cPLA 2 регулируется фосфорилированием и концентрацией кальция. cPLA 2 фосфорилируется MAPK на серине -505. Когда фосфорилирование сопряжено с притоком ионов кальция, cPLA 2 стимулируется и может перемещаться к мембране, чтобы начать катализ . [24]

Фосфорилирование cPLA 2 может быть результатом связывания лиганда с рецепторами, включая:

В случае воспаления применение глюкокортикоидов усиливает (на генном уровне) выработку белка липокортина , который может ингибировать cPLA 2 и снижать воспалительную реакцию.

Актуальность при неврологических расстройствах

В нормальных клетках мозга регуляция PLA 2 отвечает за баланс между преобразованием арахидоновой кислоты в провоспалительные медиаторы и ее повторным включением в мембрану. При отсутствии строгой регуляции активности PLA 2 вырабатывается непропорциональное количество провоспалительных медиаторов. Результирующий индуцированный окислительный стресс и нейровоспаление аналогичны неврологическим заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера , эпилепсия , рассеянный склероз , ишемия . Лизофосфолипиды — это еще один класс молекул, высвобождаемых из мембраны, которые являются предшественниками факторов активации тромбоцитов (PAF). Аномальные уровни сильного PAF также связаны с неврологическими повреждениями. Оптимальный ингибитор фермента будет специально нацеливать активность PLA 2 на мембраны нервных клеток, уже находящиеся под окислительным стрессом и сильным воспалением . Таким образом, специфические ингибиторы PLA 2 мозга могут быть фармацевтическим подходом к лечению нескольких расстройств, связанных с нервной травмой. [26]

Повышение активности фосфолипазы А2 является реакцией острой фазы , которая усиливается во время воспаления, которое также экспоненциально выше при грыжах межпозвоночных дисков в пояснице по сравнению с ревматоидным артритом . [ необходима цитата ] Это смесь воспаления и вещества Р , которые отвечают за боль. [ необходима цитата ]

Повышенный уровень фосфолипазы А2 также связан с нейропсихиатрическими расстройствами, такими как шизофрения и распространенные нарушения развития (такие как аутизм ), хотя механизмы, задействованные в этом, неизвестны. [27] [28]

Изоферменты

Изоферменты человеческой фосфолипазы А 2 включают:

Кроме того, следующие человеческие белки содержат домен фосфолипазы А2 :

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Dennis EA (май 1994). «Разнообразие типов групп, регуляция и функция фосфолипазы A2». Журнал биологической химии . 269 (18): 13057–13060. doi : 10.1016/S0021-9258(17)36794-7 . PMID  8175726.
  2. ^ Nicolas JP, Lin Y, Lambeau G, Ghomashchi F, Lazdunski M, Gelb MH (март 1997). «Локализация структурных элементов фосфолипазы пчелиного яда A2, участвующих в связывании рецепторов N-типа и нейротоксичности». Журнал биологической химии . 272 ​​(11): 7173–7181. doi : 10.1074/jbc.272.11.7173 . PMID  9054413.
  3. ^ Argiolas A, Pisano JJ (ноябрь 1983 г.). «Облегчение активности фосфолипазы A2 мастопаранами, новым классом пептидов дегрануляции тучных клеток из яда осы». Журнал биологической химии . 258 (22): 13697–13702. doi : 10.1016/S0021-9258(17)43973-1 . PMID  6643447.
  4. ^ Кокс М., Нельсон Д. Р., Ленингер А. Л. (2005). Принципы биохимии Ленингера (4-е изд.). Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 0-7167-4339-6.
  5. ^ Оливейра АЛ, Виегас МФ, да Силва СЛ, Соарес АМ, Рамос МХ, Фернандес ПА (2022-06-10). «Химия змеиного яда и его медицинский потенциал». Nature Reviews. Химия . 6 (7): 451–469. doi :10.1038/s41570-022-00393-7. PMC 9185726. PMID  35702592 . 
  6. ^ Sato H, Taketomi Y, Isogai Y, Miki Y, Yamamoto K, Masuda S и др. (май 2010 г.). «Секретируемая фосфолипаза A2 группы III регулирует созревание и фертильность сперматозоидов в эпидидимальном отделе яичка у мышей». Журнал клинических исследований . 120 (5): 1400–1414. doi :10.1172/JCI40493. PMC 2860917. PMID  20424323. 
  7. ^ Escoffier J, Jemel I, Tanemoto A, Taketomi Y, Payre C, Coatrieux C и др. (май 2010 г.). «Фосфолипаза группы X A2 высвобождается во время реакции акросомы сперматозоидов и контролирует исход фертильности у мышей». Журнал клинических исследований . 120 (5): 1415–1428. doi :10.1172/JCI40494. PMC 2860919. PMID 20424324  . 
  8. ^ Mallat Z, Lambeau G, Tedgui A (ноябрь 2010 г.). «Липопротеин-ассоциированные и секретируемые фосфолипазы A2₂ при сердечно-сосудистых заболеваниях: роли в качестве биологических эффекторов и биомаркеров». Circulation . 122 (21): 2183–2200. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.936393 . PMID  21098459.
  9. ^ De Luca D, Minucci A, Cogo P, Capoluongo ED, Conti G, Pietrini D и др. (январь 2011 г.). «Путь секреторной фосфолипазы AA 2 во время острого респираторного дистресс-синдрома у детей: предварительное исследование». Pediatric Critical Care Medicine . 12 (1): e20–e24. doi :10.1097/PCC.0b013e3181dbe95e. PMID  20351613. S2CID  36962872.
  10. ^ Эззеддини Р., Дараби М., Гасеми Б., Джаббари Могаддам Ю., Джаббари Ю., Абдоллахи С. и др. (апрель 2012 г.). «Активность циркулирующей фосфолипазы-А2 при обструктивном апноэ во сне и рецидивирующем тонзиллите». Международный журнал детской оториноларингологии . 76 (4): 471–474. дои : 10.1016/j.ijporl.2011.12.026. ПМИД  22297210.
  11. ^ Henderson WR, Oslund RC, Bollinger JG, Ye X, Tien YT, Xue J, Gelb MH (август 2011 г.). «Блокада фосфолипазы A2 (GX-sPLA2) человека, секретируемой группой X, вызванного воспалением дыхательных путей и гиперреактивностью в модели астмы у мышей селективным ингибитором GX-sPLA2». Журнал биологической химии . 286 (32): 28049–28055. doi : 10.1074/jbc.M111.235812 . PMC 3151050. PMID  21652694 . 
  12. ^ Wei Y, Epstein SP, Fukuoka S, Birmingham NP, Li XM, Asbell PA (июль 2011 г.). «sPLA2-IIa усиливает воспаление глазной поверхности в экспериментальной модели сухого глаза (DE) у мышей BALB/c». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 52 (7): 4780–4788. doi :10.1167/iovs.10-6350. PMC 3175946 . PMID  21519031. 
  13. ^ Chalbot S, Zetterberg H, Blennow K, Fladby T, Andreasen N, Grundke-Iqbal I, Iqbal K (январь 2011 г.). «Проницаемость гемато-цереброспинального барьера при болезни Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера . 25 (3): 505–515. doi :10.3233/JAD-2011-101959. PMC 3139450. PMID  21471645 . 
  14. ^ Aljakna A, Choi S, Savage H, Hageman Blair R, Gu T, Svenson KL и др. (август 2012 г.). «Pla2g12b и Hpn — это гены, идентифицированные с помощью мышиного мутагенеза ENU, которые влияют на холестерин ЛПВП». PLOS ONE . ​​7 (8): e43139. Bibcode :2012PLoSO...743139A. doi : 10.1371/journal.pone.0043139 . PMC 3422231 . PMID  22912808. 
  15. ^ Guan M, Qu L, Tan W, Chen L, Wong CW (февраль 2011 г.). «Гепатоцитарный ядерный фактор-4 α регулирует метаболизм триглицеридов в печени частично через секретируемую фосфолипазу AA 2 GXIIB». Гепатология . 53 (2): 458–466. doi :10.1002/hep.24066. PMID  21274867.
  16. ^ Li X, Jiang H, Qu L, Yao W, Cai H, Chen L, Peng T (январь 2014 г.). «Гепатоцитарный ядерный фактор 4α и нижестоящая секретируемая фосфолипаза A2 GXIIB регулируют выработку инфекционного вируса гепатита C». Журнал вирусологии . 88 (1): 612–627. doi : 10.1128 /JVI.02068-13. PMC 3911757. PMID  24173221. 
  17. ^ Six DA, Dennis EA (октябрь 2000 г.). «Расширяющееся суперсемейство ферментов фосфолипазы A(2): классификация и характеристика». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Молекулярная и клеточная биология липидов . 1488 (1–2): 1–19. doi :10.1016/S1388-1981(00)00105-0. PMID  11080672. S2CID  23717374.
  18. ^ Wilensky RL, Shi Y, Mohler ER, Hamamdzic D, Burgert ME, Li J и др. (октябрь 2008 г.). «Ингибирование липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 снижает развитие сложных коронарных атеросклеротических бляшек». Nature Medicine . 14 (10): 1059–1066. doi :10.1038/nm.1870. PMC 2885134 . PMID  18806801. 
  19. ^ Tellis CC, Tselepis AD (май 2009). «Роль липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A 2 при атеросклерозе может зависеть от ее липопротеинового носителя в плазме». Biochimica et Biophysica Acta . 1791 (5): 327–338. doi :10.1016/j.bbalip.2009.02.015. PMID  19272461.
  20. ^ ab Berg OG, Gelb MH, Tsai MD, Jain MK (сентябрь 2001 г.). "Interfacial enzymology: the secreted phospholipase A(2)-paradigm". Chemical Reviews . 101 (9): 2613–2654. doi :10.1021/cr990139w. PMID  11749391. См. стр. 2640
  21. ^ PDB : 1FXF ​; Pan YH, Epstein TM, Jain MK, Bahnson BJ (январь 2001 г.). «Пять копланарных сайтов связывания анионов на одной стороне фосфолипазы A 2 : связь с интерфейсным связыванием». Биохимия . 40 (3): 609–617. doi :10.1021/bi002514g. PMID  11170377.
  22. ^ Choi SH, Sakamoto T, Fukutomi O, Inagaki N, Matsuura N, Nagai H, Koda A (сентябрь 1989 г.). «Фармакологическое исследование высвобождения гистамина из перитонеальных тучных клеток крысы, вызванного фосфолипазой A2». Journal of Pharmacobio-Dynamics . 12 (9): 517–522. doi : 10.1248/bpb1978.12.517 . PMID  2482349.
  23. ^ Morita Y, Aida N, Miyamoto T (август 1983 г.). «Роль активации фосфолипазы A 2 в высвобождении гистамина из базофилов человека». Allergy . 38 (6): 413–418. doi :10.1111/j.1398-9995.1983.tb05084.x. PMID  6194706. S2CID  42671016.
  24. ^ Leslie CC (июль 1997). «Свойства и регуляция цитозольной фосфолипазы A2». Журнал биологической химии . 272 ​​(27): 16709–16712. doi : 10.1074/jbc.272.27.16709 . PMID  9201969.
  25. ^ abcde Boron WF (2003). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Elsevier/Saunders. стр. 103. ISBN 1-4160-2328-3.
  26. ^ Farooqui AA, Ong WY, Horrocks LA (сентябрь 2006 г.). «Ингибиторы активности мозговой фосфолипазы A 2 : их нейрофармакологические эффекты и терапевтическое значение для лечения неврологических расстройств». Pharmacological Reviews . 58 (3): 591–620. doi :10.1124/pr.58.3.7. PMID  16968951. S2CID  6137443.
  27. ^ Bell JG, MacKinlay EE, Dick JR, MacDonald DJ, Boyle RM, Glen AC (октябрь 2004 г.). «Незаменимые жирные кислоты и фосфолипаза A 2 при расстройствах аутистического спектра». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 71 (4): 201–204. doi :10.1016/j.plefa.2004.03.008. PMID  15301788.
  28. ^ Law MH, Cotton RG, Berger GE (июнь 2006 г.). «Роль фосфолипаз A 2 при шизофрении». Молекулярная психиатрия . 11 (6): 547–556. doi :10.1038/sj.mp.4001819. PMID  16585943.

Внешние ссылки