stringtranslate.com

Функциональная селективность

Функциональная селективность (или «трафик агонистов», «предвзятый агонизм», «предвзятая сигнализация», «предвзятость лиганда» и «дифференциальное взаимодействие») — это зависимая от лиганда селективность для определенных путей передачи сигнала относительно референтного лиганда (часто эндогенного гормона или пептида) на том же рецепторе . [1] Функциональная селективность может присутствовать, когда рецептор имеет несколько возможных путей передачи сигнала. Таким образом, степень активации каждого пути зависит от того, какой лиганд связывается с рецептором. [2] Функциональная селективность, или предвзятая сигнализация, наиболее подробно охарактеризована на рецепторах, сопряженных с G-белком (GPCR). [3] Ряд предвзятых агонистов, таких как агонисты на мускариновых рецепторах M2, протестированных в качестве анальгетиков [4] или антипролиферативных препаратов [5] , или агонисты на опиоидных рецепторах, которые опосредуют боль, демонстрируют потенциал на различных семействах рецепторов для увеличения полезных свойств при одновременном снижении побочных эффектов. Например, доклинические исследования с агонистами, предвзятыми к G-белку , на μ-опиоидном рецепторе показывают эквивалентную эффективность для лечения боли с пониженным риском развития аддиктивного потенциала и угнетения дыхания . [1] [6] Исследования в системе хемокиновых рецепторов также предполагают, что агонист, предвзятый к GPCR, физиологически значим. Например, агонист, предвзятый к бета-аррестину, хемокинового рецептора CXCR3 индуцировал больший хемотаксис Т-клеток по сравнению с агонистом, предвзятым к G-белку. [7]

Функциональная и традиционная селективность

Функциональная селективность была предложена для расширения традиционных определений фармакологии .

Традиционная фармакология утверждает , что лиганд может быть классифицирован как агонист (полный или частичный), антагонист или, в последнее время, обратный агонист через определенный подтип рецептора, и что эта характеристика будет согласовываться со всеми эффекторными ( вторичными мессенджерными ) системами, связанными с этим рецептором. Хотя эта догма была основой лиганд-рецепторных взаимодействий в течение десятилетий, более поздние данные указывают на то, что это классическое определение лиганд-белковых ассоциаций не справедливо для ряда соединений; такие соединения можно назвать смешанными агонистами-антагонистами .

Функциональная селективность предполагает, что лиганд может по своей сути производить смесь классических характеристик через одну изоформу рецептора в зависимости от эффекторного пути, связанного с этим рецептором. Например, лиганд нельзя легко классифицировать как агонист или антагонист, потому что он может быть немного того и другого, в зависимости от его предпочтительных путей передачи сигнала. Таким образом, такие лиганды должны вместо этого классифицироваться на основе их индивидуальных эффектов в клетке, а не быть либо агонистом, либо антагонистом рецептора.

Эти наблюдения были сделаны в ряде различных систем экспрессии , и поэтому функциональная селективность — это не просто эпифеномен одной конкретной системы экспрессии.

Примеры

Один из примечательных примеров функциональной селективности происходит с рецептором 5-HT 2A , а также с рецептором 5-HT 2C . Серотонин , основной эндогенный лиганд рецепторов 5-HT , является функционально селективным агонистом этого рецептора, активируя фосфолипазу C (что приводит к накоплению инозитолтрифосфата ), но не активирует фосфолипазу A2 , что привело бы к сигналу арахидоновой кислоты . Однако другое эндогенное соединение диметилтриптамин активирует сигнал арахидоновой кислоты на рецепторе 5-HT 2A , как и многие экзогенные галлюциногены, такие как DOB и диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD). Примечательно, что LSD не активирует сигнал IP 3 через этот рецептор в какой-либо значительной степени. (Наоборот, ЛСД, в отличие от серотонина, имеет незначительное сродство к изоформе 5-HT 2C-VGV , не способен стимулировать высвобождение кальция и, таким образом, функционально селективен в отношении 5-HT 2C . [8] ) Олигомеры, в частности 5-HT 2A – mGluR2Подсказка метаботропный глутаматный рецептор 2 гетеромеры опосредуют этот эффект. Это может объяснить, почему некоторые прямые агонисты рецепторов 5-HT 2 оказывают психоделическое действие, тогда как соединения, которые косвенно усиливают передачу сигналов серотонина на рецепторах 5-HT 2 , обычно не оказывают, например: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) и лекарства, использующие агонисты рецепторов 5HT 2A , которые не оказывают конститутивной активности на димер mGluR2 , такие как лисурид . [9]

Тианептин , атипичный антидепрессант , как полагают, проявляет функциональную селективность в отношении μ-опиоидных рецепторов , что опосредует его антидепрессивное действие. [10] [11]

Олицеридин — агонист μ-опиоидных рецепторов, который, как было описано, функционально селективен по отношению к G-белку и не затрагивает пути β-аррестина2. [12] Однако недавние отчеты подчеркивают, что вместо функциональной селективности или «смещения в сторону G-белка» этот агонист имеет низкую внутреннюю эффективность. [13] In vivo , как сообщается, он опосредует облегчение боли без толерантности или желудочно-кишечных побочных эффектов.

Агонисты дельта - опиоидных рецепторов SNC80 и ARM390 демонстрируют функциональную селективность, которая, как полагают, обусловлена ​​их различной способностью вызывать интернализацию рецепторов . [14] В то время как SNC80 вызывает интернализацию дельта-опиоидных рецепторов, ARM390 вызывает очень незначительную интернализацию рецепторов. [14] Функционально это означает, что эффекты SNC80 (например, анальгезия ) не возникают, когда последующая доза следует за первой, тогда как эффекты ARM390 сохраняются. [14] Однако толерантность к анальгезии ARM390 все равно возникает в конечном итоге после многократных доз, хотя и через механизм, который не включает интернализацию рецепторов. [14] Интересно, что другие эффекты ARM390 (например, снижение тревожности) сохраняются после возникновения толерантности к его анальгетическому эффекту. [14]

Пример функциональной селективности к смещению метаболизма был продемонстрирован для белка переноса электронов цитохрома P450 редуктазы (POR) со связыванием низкомолекулярных лигандов, которые, как было показано, изменяют конформацию белка и взаимодействие с различными окислительно-восстановительными белками-партнерами POR. [15]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Смит, Джеффри С.; Лефковиц, Роберт Дж.; Раджагопал, Сударшан (2018-01-05). «Предвзятая сигнализация: от простых переключателей до аллостерических микропроцессоров». Nature Reviews. Drug Discovery . 17 (4): 243–260. doi :10.1038/nrd.2017.229. ISSN  1474-1784. PMC 5936084.  PMID 29302067  .
  2. ^ Simmons MA (июнь 2005 г.). «Функциональная селективность, лиганд-направленный трафик, конформационно-специфический агонизм: что в названии?». Mol. Interv . 5 (3): 154–7. doi :10.1124/mi.5.3.4. PMID  15994454.
  3. ^ Бок, Андреас; Мертен, Николь; Шраге, Рамона; Далланоче, Клелия; Бец, Юлия; Клёкнер, Джессика; Шмитц, Йенс; Матера, Карло; Саймон, Катарина; Кебиг, Анна; Питерс, Лукас; Мюллер, Анке; Шробанг-Лей, Жасмин; Транкле, Кристиан; Хоффманн, Карстен; Де Амичи, Марко; Хольцграбе, Ульрике; Костенис, Эви; Мор, Клаус (2012). «Аллостерический вестибюль семи трансмембранных спиральных рецепторов контролирует соединение G-белка». Природные коммуникации . 3 (1): 1044. Бибкод : 2012NatCo...3.1044B. дои : 10.1038/ncomms2028. ISSN  2041-1723. PMC 3658004. PMID 22948826  . 
  4. ^ Matera, Carlo; Flammini, Lisa; Quadri, Marta; Vivo, Valentina; Ballabeni, Vigilio; Holzgrabe, Ulrike; Mohr, Klaus; De Amici, Marco; Barocelli, Elisabetta; Bertoni, Simona; Dallanoce, Clelia (2014). «Агонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов бис(аммонио)алканового типа: синтез, функциональная характеристика in vitro и оценка их анальгетической активности in vivo». European Journal of Medicinal Chemistry . 75 : 222–232. doi :10.1016/j.ejmech.2014.01.032. ISSN  0223-5234. PMID  24534538.
  5. ^ Кристофаро, Илария; Спинелло, Заира; Матера, Карло; Фиоре, Марио; Конти, Лучано; Де Амичи, Марко; Далланоче, Клелия; Тата, Ада Мария (2018). «Активация мускариновых ацетилхолиновых рецепторов M2 гибридным агонистом усиливает цитотоксические эффекты в стволовых клетках рака глиобластомы GB7». Нейрохимия Интернэшнл . 118 : 52–60. doi :10.1016/j.neuint.2018.04.010. ISSN  0197-0186. PMID  29702145. S2CID  207125517.
  6. ^ Manglik, Aashish; Lin, Henry; Aryal, Dipendra K.; McCorvy, John D.; Dengler, Daniela; Corder, Gregory; Levit, Anat; Kling, Ralf C.; Bernat, Viachaslau (8 сентября 2016 г.). «Основанное на структуре открытие опиоидных анальгетиков с уменьшенными побочными эффектами». Nature . 537 (7619): 185–190. Bibcode :2016Natur.537..185M. doi :10.1038/nature19112. ISSN  1476-4687. PMC 5161585 . PMID  27533032. 
  7. ^ Смит, Джеффри С.; Николсон, Лоуэлл Т.; Суванпрадид, Джутамас; Гленн, Рэйчел А.; Кнапе, Николь М.; Алагесан, Прия; Гандри, Джейми Н.; Верман, Томас С.; Атуотер, Эмбер Рек (2018-11-06). «Предвзятые агонисты хемокинового рецептора CXCR3 дифференциально контролируют хемотаксис и воспаление». Science Signaling . 11 (555): eaaq1075. doi :10.1126/scisignal.aaq1075. ISSN  1937-9145. PMC 6329291. PMID  30401786 . 
  8. ^ Backstrom, Jon R; Chang, Mike S; Chu, Hsin; Niswender, Colleen M; Sanders-Bush, Elaine (1 августа 1999 г.). «Агонист-направленная передача сигналов рецепторов серотонина 5-HT2C: различия между серотонином и диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД)». Neuropsychopharmacology . 21 (2): 77–81. doi : 10.1016/S0893-133X(99)00005-6 . PMID  10432492. S2CID  25007217.
  9. ^ Urban JD, Clarke WP, von Zastrow M, Nichols DE, Kobilka B, Weinstein H, Javitch JA, Roth BL , Christopoulos A, Sexton PM, Miller KJ, Spedding M, Mailman RB (январь 2007 г.). «Функциональная селективность и классические концепции количественной фармакологии». J. Pharmacol. Exp. Ther . 320 (1): 1–13. doi :10.1124/jpet.106.104463. PMID  16803859. S2CID  447937.
  10. ^ Сэмюэлс Б.А., Наутиял К.М., Крюгель А.С., Левинштейн М.Р., Магалонг В.М., Гассауэй М.М., Гриннелл С.Г., Хан Дж., Ансонофф М.А., Пинтар Дж.Э., Джавич Дж.А., Самес Д., Хен Р. (2017). «Поведенческие эффекты антидепрессанта тианептина требуют мю-опиоидного рецептора». Нейропсихофармакология . 42 (10): 2052–2063. дои : 10.1038/нпп.2017.60. ПМЦ 5561344 . ПМИД  28303899. 
  11. ^ Кавалла, Д.; Чианелли, Ф. (август 2015 г.). «Тианептин предотвращает угнетение дыхания, не влияя на анальгетический эффект опиатов у сознательных крыс». Европейский журнал фармакологии . 761 : 268–272. doi : 10.1016/j.ejphar.2015.05.067. PMID  26068549.
  12. ^ DeWire SM, Yamashita DS, Rominger DH, Liu G, Cowan CL, Graczyk TM, Chen XT, Pitis PM, Gotchev D, Yuan C, Koblish M, Lark MW, Violin JD (март 2013 г.). «AG-белок-смещенный лиганд на μ-опиоидном рецепторе обладает мощным анальгезирующим действием, снижая желудочно-кишечную и респираторную дисфункцию по сравнению с морфином». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 344 (3): 708–17. doi :10.1124/jpet.112.201616. PMID  23300227. S2CID  8785003.
  13. ^ Gillis, A; Gondin, AB; Kliewer, A; Sanchez, J; Lim, HD; Alamein, C; Manandhar, P; Santiago, M; Fritzwanker, S; Schmiedel, F; Katte, TA; Reekie, T; Grimsey, NL; Kassiou, M; Kellam, B; Krasel, C; Halls, ML; Connor, M; Lane, JR; Schulz, S; Christie, MJ; Canals, M (31 марта 2020 г.). «Низкая внутренняя эффективность активации G-белка может объяснить улучшенные профили побочных эффектов новых агонистов опиоидов». Science Signaling . 13 (625): eaaz3140. doi :10.1126/scisignal.aaz3140. PMID  32234959. S2CID  214771721.
  14. ^ abcde Pradhan, Amynah A.; Befort, Katia; Nozaki, Chihiro; Gavériaux-Ruff, Claire; Kieffer, Brigitte L. (октябрь 2011 г.). «Дельта-опиоидный рецептор: развивающаяся цель для лечения расстройств головного мозга». Trends in Pharmacological Sciences . 32 (10): 581–590. doi :10.1016/j.tips.2011.06.008. PMC 3197801 . PMID  21925742. 
  15. ^ Дженсен, Саймон Бо; Тодберг, Сара; Парвин, Шахина; Моисей, Матиас Э.; Хансен, Сесилия К.; Томсен, Йоханнес; Слетфьердинг, Магнус Б.; Кнудсен, Камилла; Дель Джудиче, Рита; Лунд, Филип М.; Кастаньо, Патрисия Р. (декабрь 2021 г.). «Смещенный метаболизм, опосредованный цитохромом P450, посредством низкомолекулярных лигандов, связывающих оксидоредуктазу P450». Природные коммуникации . 12 (1): 2260. Бибкод : 2021NatCo..12.2260J. дои : 10.1038/s41467-021-22562-w . ISSN  2041-1723. ПМК 8050233 . PMID  33859207. 

Дальнейшее чтение