Хелидонин — это изолят Papaveraceae с ингибирующей активностью ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы . [2]
Хелидонин является основным алкалоидным компонентом Chelidonium majus . Chelidonium majus L. является единственным видом трибы Chelidonieae семейства Papaveraceae . Papaveraceae богат специфическими алкалоидами. C. majus содержит различные изохинолиновые алкалоиды с протопиновой , протобербериновой и бензофенантридиновой структурами. [3] Этот бензофенантридиновый алкалоид может вызывать апоптоз в некоторых трансформированных или злокачественных клеточных линиях. [4]
D-хелидонин, основной алкалоид Chelidonium majus , был впервые выделен в 1839 году. [5] Предполагаемые целебные свойства чистотела большого ( Chelidonium majus ) были широко распространены по всей Европе и Азии во времена Римской империи (Плиний, 1966), а аборигенные культуры Нового Света использовали растения, содержащие BIA, применяя экстракты сока или корней для лечения небольших порезов и инфекций. [6]
Амид (N-(бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)-2-этенилбензамид) нагревали в кипящем бромбензоле для образования перелитого соединения. Напротив, термолиз более гибкого уретана (метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил[(2-этенилфенил)метил]карбамата) давал желаемый цис-конденсированный продукт. Строительными блоками, необходимыми для синтеза хелидонина, являются уретан и бензилбромид. Уретан был получен сначала с использованием нитрила ( 5,6-дигидро-2H-циклобута[f][1,3]бензодиоксол-5-карбонитрил), дуо для гидролиза карбоновой кислоты, которая была получена при деградации по Курциусу, дала сырой изоцианат (N=C=O). Реакция сырого изоцианата с бензиловым спиртом привела к образованию уретана с боковой группой NHCOOC7H7. Бензилбромид был получен путем превращения 2,3-метилендиоксибензальдегида в 1,2,3,4 - тетрагидро-7,8-метилендиоксиизохинол путем последовательных деградаций Хофмана и фон Брауна. [5]
Конденсация уретана и бензилбромида привела к образованию маслянистого стирола. Из этой структуры образовался жидкий ацетилен. Затем образовался кристаллический тетрагидробенз[ c ]фенантридин. Гидроборирование и окисление дали спирт. Окисление Джонса дало кетон. А обработкой кетона был получен желаемый цис , цис -спирт. После гидрогенолиза бензилоксикарбонильной группы был синтезирован dl-норхелидонин. [5]
Хелидонин имеет несколько форм, которые синтезируются схожим образом и которые структурно похожи, включая: (+)-гомохелидонин, (+)-хеламин и (−)-норхелидонин являются третичными бензо[ c ]фенантридиновыми алкалоидами с частично гидрогенизированными кольцами B и C. Они встречаются в ряде видов растений семейства Papaveraceae. Первые два были выделены из корней Chelidonium majus L. как второстепенные алкалоиды. Энантиомерный (+)-норхелидонин был недавно обнаружен в C. majus . [7]
Хелидонин — это основной биоактивный изохинолиновый алкалоидный ингредиент Chelidonium majus. Бензилизохинолиновые алкалоиды (БИА) — это структурно разнообразная группа специализированных метаболитов растений с долгой историей исследований. Ограниченное число семейств ферментов вовлечено в метаболизм БИА. В то время как некоторые ферменты демонстрируют относительно широкий спектр субстратов, другие обладают высокой субстратной специфичностью.
Небольшое количество видов растений, включая опийный мак ( Papaver somniferum ) и другие представители семейства Ranunculales , появились в качестве модельных систем для изучения метаболизма BIA. В последнее время появление транскриптомики , протеомики и метаболомики ускорило открытие новых генов биосинтеза BIA.
В целом, метилтрансферазы метаболизма BIA принимают широкий спектр алкалоидных субстратов с различными структурами остова, причем некоторые из них демонстрируют большую гибкость, чем другие, в отношении диапазона субстратов. [6]
Хелидонин — это изолят Papaveraceae с ингибирующей активностью ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы (неспецифической холинэстеразы). [2] Ингибиторы AChE ( ацетилхолинэстеразы ) или антихолинэстеразы ингибируют фермент холинэстеразу от расщепления ACh, увеличивая как уровень, так и продолжительность действия нейротрансмиттера. По способу действия ингибиторы AChE можно разделить на две группы: необратимые и обратимые.
Обратимые ингибиторы, конкурентные или неконкурентные, в основном имеют терапевтическое применение, в то время как токсические эффекты связаны с необратимыми модуляторами активности АХЭ. Обратимые ингибиторы АХЭ играют важную роль в фармакологической манипуляции активностью фермента. Эти ингибиторы включают соединения с различными функциональными группами ( карбамат , четвертичная или третичная аммониевая группа) и применяются в диагностике и/или лечении различных заболеваний, таких как: миастения, болезнь Альцгеймера, послеоперационная непроходимость кишечника, вздутие мочевого пузыря, глаукома , а также в качестве антидота при передозировке антихолинергических средств. [8]
Хелидонин изучался на многих организмах, но в основном на крысах и мышах. У этих организмов сублетальные дозы хелидонина вызывали птозный тремор, седацию и снижение температуры тела. LD50 хелидонина, вводимого внутрибрюшинно , составляет у мышей 1,3 г/кг, а у крыс 2 г/кг. [9] Исследований токсичности хелидонина у людей не так много.