stringtranslate.com

Холинергический нейрон

Холинергический нейрон — это нервная клетка , которая в основном использует нейротрансмиттер ацетилхолин (ACh) для отправки своих сообщений. Многие неврологические системы являются холинергическими . Холинергические нейроны являются основным источником ацетилхолина для коры головного мозга и способствуют активации коры как во время бодрствования, так и во время быстрого сна с движением глаз . [1] Холинергическая система нейронов была основным объектом исследований старения и нейронной деградации, особенно в том, что касается болезни Альцгеймера . [2] Дисфункция и потеря базальных холинергических нейронов переднего мозга и их корковых проекций являются одними из самых ранних патологических событий при болезни Альцгеймера. [3]

Нервно-мышечное соединение, использующее ацетилхолин в качестве нейромедиатора

Анатомия

Большинство исследований, включающих холинергические нейроны, охватывают базальные холинергические нейроны переднего мозга . Однако холинергические нейроны составляют лишь около 5% от общей популяции клеток базального переднего мозга. [1] Большинство этих нейронов берут начало в различных областях базального переднего мозга и имеют обширные проекции почти во все слои коры. [1] [3] Базальные холинергические нейроны переднего мозга гомологичны в пределах определенной базальной области переднего мозга, но различаются в разных областях. [1] В стволе мозга ацетилхолин происходит из педункулопонтийного ядра и латеродорсального тегментального ядра, которые вместе известны как мезопонтийная тегментальная область или понтомезэнцефалотегментальный комплекс. [4] [5]

Нормальное старение

Нормальное старение описывается как старение, не сопровождающееся поведенческими или когнитивными дисфункциями, связанными с холинергической базальной системой переднего мозга. [3] При нормальном старении наблюдаются бусинкообразные отеки внутри холинергических волокон с увеличенными или утолщенными аксонами , часто в гроздьях, похожих на виноград. [3] Этот отек волокон может быть вызван в лабораторных условиях путем повреждения тела клетки холинергического нейрона, что подразумевает медленную дегенерацию клеток и волокон пораженных нейронов и их выступающих аксонов. [3]

Нейропротекторные эффекты

Фактор роста нервов защищает холинергические нейроны. [6] [7] Небольшая нетоксичная молекула мочевины сама по себе не оказывает нейропротекторного эффекта на холинергические нейроны, но когда экспериментальные срезы мозга обрабатывались фактором роста нервов и мочевиной, количество холинергических нейронов в срезах мозга значительно увеличивалось по сравнению со срезами, обработанными только фактором роста нервов. [6] Усиливающий эффект мочевины может быть обусловлен ингибированием системы оксида азота в холинергическом нейроне. [6]

Связь с циркадной системой млекопитающих

Холинергические нейроны, наряду с нехолинергическими нейронами, имеют регуляторные функции сна/бодрствования в базальном переднем мозге , которые можно классифицировать на основе их паттернов активации в различных регионах. [1] Холинергическая система позволяет циркадной системе иметь цикл в один день. Холинергический нейрон также может играть роль во временной памяти и способности человека формировать память вокруг определенного времени суток, что известно как «отметка времени». [8] Холинергическая система характеризуется высоким выбросом ацетилхолина во время активной фазы циркадного ритма человека. [8]

Модели активации и циркадная система

В медиальной перегородчато-диагональной полосе зоны Брока мозга холинергические нейроны имеют очень низкую частоту срабатывания как во время бодрствования, так и во время сна без быстрого сна и не показывают ритмических всплесков во время гиппокампальной ( тета ) электроэнцефалографической активности. Однако холинергические нейроны в магноцеллюлярном преоптическом ядре и Substantia innominata имеют повышенную частоту срабатывания с быстрой корковой ( гамма ) электроэнцефалографической активностью во время бодрствования и сна с быстрым движением глаз . Это указывает на то, что холинергические нейроны могут активироваться через α1 - рецепторы норадреналином , который высвобождается нейронами голубого пятна во время циклов бодрствования. [1] В общем, холинергические нейроны всегда активны во время циклов бодрствования или сна с быстрым движением глаз и с большей вероятностью активируют кору головного мозга , чтобы вызвать гамма-волновую и тета-ритмическую активность, одновременно поведенчески способствуя состояниям бодрствования и сна с быстрым движением глаз. [1]

Память времени и отметка времени

Супрахиазматическое ядро ​​функционирует как главные часы гипоталамуса , контролируя циркадный ритм организма . Супрахиазматическое ядро ​​мышей, хомяков и крыс имеет небольшое количество холинергической иннервации. [8] «Временная память» — это память в определенное время суток, которую человек ассоциирует с определенным событием или местом. «Отметка времени» — это процесс, посредством которого кодируется определенное время суток для поддержки формирования временной памяти. Ситуация должна быть важной и конкретной, без ненужного продления, чтобы произошла временная отметка. Ацетилхолин возбуждает клетки в супрахиазматическом ядре, поэтому холинергическая передача большего количества ацетилхолина в супрахиазматическое ядро ​​должна поддерживать формирование временной памяти. [8]

Число свободных и доступных мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (mAChR) является самым высоким, когда высвобождение ацетилхолина находится на самом низком уровне. Когда происходит памятное событие, происходит массивный выброс ацетилхолина, который прикрепляется к mAChR. Когда их слишком много, mAChR уменьшают или блокируют дальнейший холинергический вход, что защищает эти клетки и сети от дополнительного холинергического входа, который может нарушить сигнал. Это позволяет супрахиазматическому ядру выполнять временную маркировку и создавать временную память о том, что только что произошло с человеком. [8] Если это верно, это объясняет роль холинергического нейрона в памяти.

Циркадная система и болезнь Альцгеймера

Циркадная система является одной из первых систем, которая повреждается при болезни Альцгеймера . [8] Пациенты с болезнью Альцгеймера часто жалуются на нарушенный сон, укороченный сон с быстрым движением глаз и учащенное пробуждение в ночное время. Эти нарушения неуклонно ухудшаются по мере прогрессирования заболевания. Нормальным явлением при старении является ухудшение циркадных ритмов, поскольку колебания холинацетилтрансферазы (ChAT) меняются по характеру, а уровни ацетилхолина колеблются чаще. Поскольку болезнь Альцгеймера радикально изменяет холинергическую функцию, циркадная система естественным образом следует измененным уровням. Циркадная ритмичность высвобождения ацетилхолина имеет решающее значение для оптимальной обработки памяти, и потеря этой ритмичности способствует когнитивным проблемам при болезни Альцгеймера. [8]

Обонятельное поведение

Циркадная модуляция холинергических нейронов может быть важна для опосредования сексуального поведения у мышей. Изменения активности базальных холинергических нейронов переднего мозга нарушили различение простых запахов и исследование социальных запахов. [9]

Неврологические расстройства

Дегенерация холинергических нейронов в базальном переднем мозге связана с прогрессирующим дефицитом памяти, связанным со старением, что в конечном итоге приводит к снижению холинергической функции. [2] Дисфункция и потеря холинергических нейронов базального переднего мозга наблюдаются при многих деменциях, особенно при болезни Альцгеймера. [2] [3] Недавние открытия предполагают, что когнитивные дефициты, связанные со старением, обусловлены нарушениями холинергической функции, а не потерей холинергических клеток. [2] Это говорит о том, что можно будет обратить вспять снижение когнитивных функций, поскольку клетки не умирают, а просто деградируют.

болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой деменции и шестой по значимости причиной смерти в Соединенных Штатах. [10] [11] Доля смертей, связанных с болезнью Альцгеймера, продолжает быстро расти, увеличившись на 66% с 2000 по 2008 год. [10] Болезнь Альцгеймера обычно сопровождается снижением активности холинацетилтрансферазы и ацетилхолинэстеразы , а также снижением высвобождения ацетилхолина. [3] [11] Исследования холинергической системы могут дать ключ к лечению и обращению вспять этого разрушительного заболевания.

Гистологические признаки

Хотя дегенерация базальных холинергических клеток переднего мозга наблюдалась при многих других деменциях, болезнь Альцгеймера имеет два отличительных гистологических признака: бляшки бета-амилоида и нейрофибриллярные клубки . [2] Бляшки бета-амилоида представляют собой высокомолекулярные фибриллы и являются основными компонентами мозга при старческой болезни Альцгеймера. [3] [12] В этих случаях, по-видимому, наблюдается обширная внутренняя микрососудистая патология мозга, что предполагает связь между выработкой бета-амилоида, нарушениями цереброваскулярной функции и холинергическим дефицитом базальных клеток переднего мозга при болезни Альцгеймера. [2] По-видимому, бета-амилоид (1-42) опосредует свое цитотоксическое действие, влияя на ключевые белки, которые играют роль в индукции апоптоза . [2] Также есть данные, показывающие, что бета-амилоидные белки фактически связываются с холинергическими нейронами и физически подавляют активность ChAT в культурах, обработанных олигомерами бета-амилоида. [13] Другие гистологические признаки, нейрофибриллярные клубки , представляют собой внутриклеточные включения, образованные агрегатами гиперфосфорилированного тау-белка . Это обнаруживается только в отдельных популяциях пациентов с болезнью Альцгеймера. Этот тау-белок имеет специфическую патологию и обнаруживается как у пациентов с легкими когнитивными нарушениями (предшественник болезни Альцгеймера), так и у самого Альцгеймера. Нейрофибриллярные клубки, по-видимому, увеличиваются в базальном переднем мозговом холинергическом комплексе с возрастом и более ускоренными темпами у пациентов с болезнью Альцгеймера. [2]

Вероятная причина уязвимости холинергических нейронов

«Холинергическая гипотеза» — это хорошо известная патология участия холинергических нейронов в болезни Альцгеймера из-за их роли в памяти. [7] Исследования 2007 года определили, почему холинергические нейроны становятся более уязвимыми для образования бляшек бета-амилоида. Существует путь как для созревания, так и для деградации фактора роста нервов , который делает холинергические нейроны уязвимыми. [7] Базальные холинергические нейроны переднего мозга сильно зависят от постоянного внутреннего запаса фактора роста нервов на протяжении всей жизни. Если поставка фактора роста нервов прерывается, в этих нейронах может начаться холинергическая атрофия и измениться их фенотип . Эта поставка может быть прервана, если происходит сбой в каскаде протеазы, и предшественник proNGF не может быть преобразован в фактор роста нервов. Это вызвано повышением активности матриксной металлопротеиназы -9, что увеличивает деградацию фактора роста нервов и снижает его выработку. Этот двойной сбой стимуляции фактора роста нервов приводит к прогрессирующей атрофии базальных холинергических нейронов переднего мозга , что, в свою очередь, способствует ухудшению обучения и памяти, связанному с болезнью Альцгеймера. [7]

Модель заболевания

Большинство исследований болезни Альцгеймера использовали мозг мышей или крыс с накоплением бляшек бета-амилоида в качестве модели заболевания. В 2013 году доктор Су-Чун Чжан и его исследовательская группа получили холинергические нейроны из нейроэпителиальных стволовых клеток в лабораторных условиях, что облегчило тестирование потенциальных методов лечения без использования живых животных. [14]

Возможные методы лечения

Потенциальные методы лечения болезни Альцгеймера включают использование мемантина , умеренного сродства неконкурентного антагониста рецептора NMDA , который преимущественно блокирует чрезмерную активность рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), не нарушая нормальной активности. Это лечение основано на теории о том, что дегенеративные нервные расстройства имеют эксайтотоксические процессы из-за ненадлежащей чрезмерной стимуляции рецептора NMDA . [3] В модели крыс лечение мемантином, назначенное профилактически определенным крысам с пре-β-амилоидным (1-42) поражением, значительно снизило потерю холинергических волокон. Лечение мемантином обратило дефицит внимания и обучения у крыс, пораженных бета-амилоидом (1-42). Эти данные указывают на способность мемантина спасать неокортикальные холинергические волокна (происходящие от базальных холинергических нейронов переднего мозга) от нейротоксического воздействия олигомеров бета-амилоида (1-42) . Следует также отметить, что мемантин способен ингибировать усечение гликогенсинтазы киназы-3 (запускаемое активированным кальпаином), которая, как полагают, играет ключевую роль в патогенезе болезни Альцгеймера, влияя на фосфорилирование тау (второй гистологический признак). [3]

Другое лечение включает использование экзогенной холинацетилтрансферазы в качестве добавки в холинергические нейроны. Холинергические нейроны значительно снизили активность холинацетилтрансферазы и ацетилхолина, что коррелирует с тяжестью деменции или когнитивных нарушений. [12] Проблема с этой терапией заключается в том, что холинацетилтрансфераза в значительной степени блокируется гематоэнцефалическим барьером. PTD-ChAT — это слитый белок, состоящий как из домена белковой трансдукции, так и холинацетилтрансферазы; он может проходить через гематоэнцефалический барьер и клеточные мембраны. Он регулирует уровень ацетилхолина в мозге, излечивая мышей, леченных PTD-ChAT, от дефицита памяти и когнитивных нарушений. [12]

Другие потенциальные заболевания

Холинергические нейроны оказывают влияние на другие нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона , болезнь Хантингтона и синдром Дауна . [2] [3] [15] Как и при болезни Альцгеймера, дегенерация базальных холинергических нейронов переднего мозга и снижение уровня нейротрансмиттера ацетилхолина оказывают сильное влияние на поведенческие и когнитивные функции. [2]

Ссылки

  1. ^ abcdefg Deurveilher S, Semba K (февраль 2011 г.). «Базальная регуляция корковой активности и состояний сна и бодрствования передним мозгом: роль холинергических и нехолинергических нейронов». Сон и биологические ритмы . 9 : 65–70. doi : 10.1111/j.1479-8425.2010.00465.x . S2CID  141709601.
  2. ^ abcdefghij Шлибс Р., Арендт Т. (август 2011 г.). «Холинэргическая система при старении и дегенерации нейронов». Behavioural Brain Research . 221 (2): 555–63. doi :10.1016/j.bbr.2010.11.058. PMID  21145918. S2CID  38583520.
  3. ^ abcdefghijk Nyakas C, Granic I, Halmy LG, Banerjee P, Luiten PG (август 2011 г.). "Базальная холинергическая система переднего мозга при старении и деменции. Спасение холинергических нейронов от нейротоксичного амилоида-β42 с помощью мемантина" (PDF) . Behavioural Brain Research . 221 (2): 594–603. doi :10.1016/j.bbr.2010.05.033. PMID  20553766. S2CID  2622145.
  4. ^ Woolf NJ, Butcher LL (май 1986). «Холинергические системы в мозге крысы: III. Проекции от понтомезэнцефального тегментума к таламусу, тектуму, базальным ганглиям и базальному переднему мозгу». Brain Research Bulletin . 16 (5): 603–37. doi :10.1016/0361-9230(86)90134-6. PMID  3742247. S2CID  39665815.
  5. ^ Woolf NJ, Butcher LL (декабрь 1989). «Холинергические системы в мозге крысы: IV. Нисходящие проекции понтомезэнцефального покрышки». Brain Research Bulletin . 23 (6): 519–40. doi :10.1016/0361-9230(89)90197-4. PMID  2611694. S2CID  4721282.
  6. ^ abc Zassler B, Dechant G, Humpel C (2005). «Мочевина усиливает нейропротекторный эффект, вызванный фактором роста нервов, на холинергические нейроны в органотипических срезах мозга крысы». Neuroscience . 130 (2): 317–23. doi :10.1016/j.neuroscience.2004.09.010. PMID  15664688. S2CID  39832814.
  7. ^ abcd Cuello AC, Bruno MA (июнь 2007 г.). «Нарушение созревания NGF и его повышенная деградация как вероятная причина уязвимости холинергических нейронов при болезни Альцгеймера». Neurochemical Research . 32 (6): 1041–5. doi :10.1007/s11064-006-9270-0. PMID  17404842. S2CID  130366.
  8. ^ abcdefg Hut RA, Van der Zee EA (август 2011). «Холинэргическая система, циркадная ритмичность и память о времени». Behavioural Brain Research . 221 (2): 466–80. doi :10.1016/j.bbr.2010.11.039. PMID  21115064. S2CID  20338635.
  9. ^ Смит RS, Ху R, ДеСоуза A, Эберли CL, Крахе K, Чан W, Аранеда RC (июль 2015 г.). «Дифференциальная мускариновая модуляция в обонятельной луковице». Журнал нейронауки . 35 (30): 10773–85. doi :10.1523/JNEUROSCI.0099-15.2015. PMC 4518052. PMID  26224860 . 
  10. ^ ab Alzheimer's Association (2012). "Факты и цифры о болезни Альцгеймера 2012 года". Alzheimer's & Dementia . 8 (2): 131–68. doi :10.1016/j.jalz.2012.02.001. PMID  22404854. S2CID  202255258.
  11. ^ ab Auld DS, Kornecook TJ, Bastianetto S, Quirion R (октябрь 2002 г.). «Болезнь Альцгеймера и базальная холинергическая система переднего мозга: связь с бета-амилоидными пептидами, познанием и стратегиями лечения». Progress in Neurobiology . 68 (3): 209–45. doi :10.1016/S0301-0082(02)00079-5. PMID  12450488. S2CID  53151403.
  12. ^ abc Fu AL, Li Q, Dong ZH, Huang SJ, Wang YX, Sun MJ (сентябрь 2004 г.). «Альтернативная терапия болезни Альцгеймера с помощью добавок с холинацетилтрансферазой». Neuroscience Letters . 368 (3): 258–62. doi :10.1016/j.neulet.2004.05.116. PMID  15364407. S2CID  23038763.
  13. ^ Nunes-Tavares N, Santos LE, Stutz B, Brito-Moreira J, Klein WL, Ferreira ST, de Mello FG (июнь 2012 г.). «Ингибирование холинацетилтрансферазы как механизм холинергической дисфункции, вызванной олигомерами амилоидного β-пептида». Журнал биологической химии . 287 (23): 19377–85. doi : 10.1074/jbc.m111.321448 . PMC 3365976. PMID  22505713 . 
  14. ^ Liu Y, Weick JP, Liu H, Krencik R, Zhang X, Ma L, Zhou GM, Ayala M, Zhang SC (май 2013 г.). «Клетки, подобные медиальным ганглиозным возвышениям, полученные из человеческих эмбриональных стволовых клеток, корректируют дефицит обучения и памяти». Nature Biotechnology . 31 (5): 440–7. doi :10.1038/nbt.2565. PMC 3711863 . PMID  23604284. 
  15. ^ Szutowicz A, Bielarczyk H, Jankowska-Kulawy A, Pawełczyk T, Ronowska A (август 2013 г.). «Ацетил-КоА — ключевой фактор выживания или смерти холинергических нейронов при нейродегенеративных заболеваниях». Neurochemical Research . 38 (8): 1523–42. doi :10.1007/s11064-013-1060-x. PMC 3691476 . PMID  23677775.